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1、细胞黏附分子与肿瘤转移细胞黏附分子（细胞黏附分子（Celladhesionmolecules，CAM）是由细胞合成的介导细胞与细胞间或细是由细胞合成的介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，胞与基质间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，一般分布于细胞表面或细胞外基质中。细胞黏附一般分布于细胞表面或细胞外基质中。细胞黏附分子参与细胞的信号转导与活化、细胞的伸展和分子参与细胞的信号转导与活化、细胞的伸展和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。细胞黏附分子表达异常或功能丧失在病理过程。细胞黏附分子表达异常或功能丧失在肿瘤的转移
2、过程中起着非常重要的作用。肿瘤的转移过程中起着非常重要的作用。恶性肿瘤最主要的特点恶性肿瘤最主要的特点是具有很强的浸润和转移能是具有很强的浸润和转移能力，死亡的癌症患者中力，死亡的癌症患者中90%以上都是死于肿瘤转移。以上都是死于肿瘤转移。肿瘤转移（肿瘤转移（Tumormetastasis）是一个复杂的级联反）是一个复杂的级联反应：肿瘤细胞首先从原发部位脱落，穿透基膜侵入应：肿瘤细胞首先从原发部位脱落，穿透基膜侵入基质，并最终进入血管或淋巴管，经血液循环或淋基质，并最终进入血管或淋巴管，经血液循环或淋巴循环传播到其他部位，与内皮细胞发生粘附并穿巴循环传播到其他部位，与内皮细胞发生粘附并穿透血管
3、进入组织生长，形成继发肿瘤。肿瘤细胞在透血管进入组织生长，形成继发肿瘤。肿瘤细胞在转移过程中的存活率很低，一般超过转移过程中的存活率很低，一般超过10,000个细胞个细胞中才会有一个在远端组织形成新的继发灶中才会有一个在远端组织形成新的继发灶肿瘤的显著特点肿瘤的显著特点是生长不受控制，增殖分化异常，是生长不受控制，增殖分化异常，易侵袭到周围组织并向远处转移。肿瘤的转移是易侵袭到周围组织并向远处转移。肿瘤的转移是一个多步骤过程，在此过程中，肿瘤细胞与血管一个多步骤过程，在此过程中，肿瘤细胞与血管及淋巴管基底膜的黏附是非常重要的。及淋巴管基底膜的黏附是非常重要的。细胞黏附细胞黏附分子表达异常或功能
4、丧失在肿瘤的转移过程中起分子表达异常或功能丧失在肿瘤的转移过程中起着非常重要的作用着非常重要的作用正常细胞表面存在许多介导细胞正常细胞表面存在许多介导细胞-细胞以及细胞细胞以及细胞-胞外胞外基质间粘附的粘附分子基质间粘附的粘附分子（Celladhesionmolecule，CAM），而），而肿瘤细胞表面的粘附分子往往表达异常肿瘤细胞表面的粘附分子往往表达异常导致其粘附能力下降，细胞从原发肿瘤病灶上脱离形导致其粘附能力下降，细胞从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞成游离细胞。这些细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破这些细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成坏细胞外基质
5、，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障进入间质形成肿瘤浸润。如研究发现大多数上的屏障进入间质形成肿瘤浸润。如研究发现大多数上皮性癌，如皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和皮性癌，如皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和肺癌等肿瘤细胞表面肺癌等肿瘤细胞表面E-钙粘素的表达明显减少或缺失，钙粘素的表达明显减少或缺失，细胞间附着减弱，肿瘤细胞与其他细胞脱离，导致肿细胞间附着减弱，肿瘤细胞与其他细胞脱离，导致肿瘤细胞浸润及转移瘤细胞浸润及转移。恶性肿瘤的转移途径恶性肿瘤的转移途径主要有淋巴道转移、血道主要有淋巴道转移、血道转移和种植性转移几种方式。转移和种植性转移几种方式。1）淋巴道转移：）淋巴道转移
6、：肿瘤细胞进入淋巴管后，通常按淋巴流的方向肿瘤细胞进入淋巴管后，通常按淋巴流的方向被带到所属的淋巴结停留并增生，形成转移灶，被带到所属的淋巴结停留并增生，形成转移灶，并可依次传播至较远的淋巴结。有时由于引流并可依次传播至较远的淋巴结。有时由于引流的淋巴管阻塞，可形成逆行性转移。淋巴道转的淋巴管阻塞，可形成逆行性转移。淋巴道转移是肿瘤尤其是癌最常见的转移途径，而且也移是肿瘤尤其是癌最常见的转移途径，而且也出现得最早；出现得最早；2）血道转移：）血道转移：肿瘤细胞多侵入管壁较薄、压力较肿瘤细胞多侵入管壁较薄、压力较低的静脉，之后随血液循环途径运行。由于肝和肺低的静脉，之后随血液循环途径运行。由于肝
7、和肺分别是门静脉和腔静脉回流的终点，因此是血道转分别是门静脉和腔静脉回流的终点，因此是血道转移的常见部位。大多数肿瘤先有淋巴转移，进而引移的常见部位。大多数肿瘤先有淋巴转移，进而引起血道转移，而肉瘤多循血道转移。起血道转移，而肉瘤多循血道转移。3）种植性转移：）种植性转移：肿瘤细胞穿入胸、腹和脑脊髓膜肿瘤细胞穿入胸、腹和脑脊髓膜腔，在体腔内形成的转移灶称为种植性转移，为胸腔，在体腔内形成的转移灶称为种植性转移，为胸腔、腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤的一种常见散播方式腔、腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤的一种常见散播方式。肿瘤转移一般遵循由近及远的规律，如淋巴转肿瘤转移一般遵循由近及远的规律，如淋巴转移首先在肿瘤
8、附近的淋巴结内形成转移灶，许移首先在肿瘤附近的淋巴结内形成转移灶，许多肿瘤经血循环首先转移至肺，而胃肠道肿瘤多肿瘤经血循环首先转移至肺，而胃肠道肿瘤多经门静脉系统转移至肝脏。多数的肿瘤转移多经门静脉系统转移至肝脏。多数的肿瘤转移具有一定的器官特异性，比如乳腺癌通常转移具有一定的器官特异性，比如乳腺癌通常转移到骨、肝、脑和肺；肺癌、前列腺癌、肾癌和到骨、肝、脑和肺；肺癌、前列腺癌、肾癌和多发性骨髓等通常扩散到骨；而直肠癌则在初多发性骨髓等通常扩散到骨；而直肠癌则在初期就可能形成肝内转移灶。期就可能形成肝内转移灶。早在早在1889年，年，Paget通过分析肿瘤患者病死的资料，通过分析肿瘤患者病死的
9、资料，提出了肿瘤转移提出了肿瘤转移“种子和土壤（种子和土壤（Seedandsoil）”假假说，即肿瘤细胞只能转移到适合其生存的器官形成说，即肿瘤细胞只能转移到适合其生存的器官形成继发肿瘤。当前另一种流行的观点是，肿瘤的转移继发肿瘤。当前另一种流行的观点是，肿瘤的转移性播散是通过以血管系统的解剖结构为基础的纯力性播散是通过以血管系统的解剖结构为基础的纯力学因素实现的，或者说原发肿瘤和特定的继发器官学因素实现的，或者说原发肿瘤和特定的继发器官之间的循环方式决定了转移的器官特异性。肿瘤转之间的循环方式决定了转移的器官特异性。肿瘤转移的器官选择性的影响因素包括：肿瘤细胞的异质移的器官选择性的影响因素包
10、括：肿瘤细胞的异质性；器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响；器官微环性；器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响；器官微环境内转移介质分子（生长因子、境内转移介质分子（生长因子、粘附分子粘附分子和化学趋和化学趋化因子）的影响等。化因子）的影响等。肿瘤发生发展过程中由于细胞黏附分子的异肿瘤发生发展过程中由于细胞黏附分子的异常表达常表达,打破了原有正常的黏附和抗黏附功能打破了原有正常的黏附和抗黏附功能的平衡的平衡,致使肿瘤细胞从原发灶脱落致使肿瘤细胞从原发灶脱落,并增强并增强了肿瘤细胞的移动性了肿瘤细胞的移动性,进而发生侵袭转移。进而发生侵袭转移。黏附分子与肿瘤的关系主要包括对黏附分子与肿瘤的关系主要包括对肿瘤浸
11、润肿瘤浸润和转移的影响和转移的影响，对杀伤细胞杀伤肿瘤的调节对杀伤细胞杀伤肿瘤的调节，以及以及临床上提供肿瘤诊断的辅助手段临床上提供肿瘤诊断的辅助手段细胞黏附分子细胞黏附分子一、细胞黏附分子概述一、细胞黏附分子概述细胞黏附分子（细胞黏附分子（Celladhesionmolecules，CAM）是是指由细胞合成的介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互指由细胞合成的介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，分布于细胞表面或细胞接触和结合的一类糖蛋白分子，分布于细胞表面或细胞外基质中。细胞黏附分子参与细胞的信号传导与活化、外基质中。细胞黏附分子参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移
12、动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要细胞的伸展和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。生理和病理过程。按黏附分子的结构特点，可分为：按黏附分子的结构特点，可分为：整合素家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族、钙整合素家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族、钙黏蛋白家族及其它未归类的黏附分子。黏蛋白家族及其它未归类的黏附分子。1.整合素家族（整合素家族（Integrinfamily）整合素是一类介导细胞与细胞外基质黏附的细整合素是一类介导细胞与细胞外基质黏附的细胞表面受体家族胞表面受体家族,由由和和两个跨膜亚基组成，以两个跨膜亚基组成，以异源二聚体的形式表达于细胞表面。介导细胞与异源二聚体的
13、形式表达于细胞表面。介导细胞与细胞外基质之间的黏附，此外还可与免疫球蛋白细胞外基质之间的黏附，此外还可与免疫球蛋白超家族分子结合介导细胞与细胞间的黏附，广泛超家族分子结合介导细胞与细胞间的黏附，广泛影响细胞的生存、生长、增殖、分化、侵袭和转影响细胞的生存、生长、增殖、分化、侵袭和转移等生物学行为，包括移等生物学行为，包括CD29、LFA-1（CD11a/CD18）、）、Mac-1（CD11b/CD28）等。等。2免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（Immunoglobulinfamily，IgSF）与免疫球蛋白同源，具有与免疫球蛋白与免疫球蛋白同源，具有与免疫球蛋白V样、样、C1或或C2样区样
14、区相似的折叠结构，其氨基酸组成也有一定的同源性。相似的折叠结构，其氨基酸组成也有一定的同源性。主要包括以下几个亚家族：主要包括以下几个亚家族：细胞间黏附分子细胞间黏附分子（Intercellularadhesionmolecule，ICAM）、）、血管细胞黏附分子血管细胞黏附分子（Vascularcelladhesionmolecule，VACM，CD106）以及同型黏附）以及同型黏附IgSF分子。主要有分子。主要有ICAM-1（CD54）、）、ICAM-2（CD102）、）、ICAM-3（CD50）、）、VCAM-1（CD106）MAdCAM-1和和PECAM-1等。参与白等。参与白细胞与内
15、皮细胞的相互作用、淋巴再循环、细胞与内皮细胞的相互作用、淋巴再循环、T细胞的早期细胞的早期活化、黏附和增殖等重要功能。活化、黏附和增殖等重要功能。3、选择素（选择素（Selectins）选择素也称凝集素样细胞黏附分子（选择素也称凝集素样细胞黏附分子（Lec-CAMs），），包括一类表达于内皮细胞、白细胞和血小板表面的包括一类表达于内皮细胞、白细胞和血小板表面的CAM。这些黏附分子影响循环白细胞在炎性区的内。这些黏附分子影响循环白细胞在炎性区的内皮细胞上定位。选择素有皮细胞上定位。选择素有3个家族成员：个家族成员：E-选择素选择素（E-selectin，CD62E，原名内皮黏附分子，原名内皮黏附
16、分子-1）、）、L-选择素（选择素（L-selectin，CD62L，原名白细胞黏附分子，原名白细胞黏附分子-1）和）和P-选择素（选择素（P-selectin，CD62P，原名颗粒膜，原名颗粒膜蛋白蛋白-140）。）。4.钙黏着素（钙黏着素（Cadherins）包括上皮钙黏着素（包括上皮钙黏着素（E-cadherin）、神经钙黏着素）、神经钙黏着素（N-cadherin）和胎盘钙黏着素（）和胎盘钙黏着素（P-cadherin），不），不仅为维持实体组织所必需，也是胚胎时期细胞发生仅为维持实体组织所必需，也是胚胎时期细胞发生重排的重要分子条件。成年组织结构的维持在很大重排的重要分子条件。成年组
17、织结构的维持在很大程度上取决于钙依赖素结构和功能的完整性，通过程度上取决于钙依赖素结构和功能的完整性，通过同种亲和性介导同种细胞之间的黏附，维持各组织同种亲和性介导同种细胞之间的黏附，维持各组织器官的形态。器官的形态。5 5 其他细胞黏附分子其他细胞黏附分子除了整合素、除了整合素、IgSF、选择素和钙黏着素外，还有、选择素和钙黏着素外，还有许多尚未归类黏附分子，包括某些血小板糖蛋白、许多尚未归类黏附分子，包括某些血小板糖蛋白、CD36及及CD44。CD44是一种多功能的跨膜透明质是一种多功能的跨膜透明质酸受体，在内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、纤酸受体，在内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、纤维母细胞
18、、白细胞表面表达，介导这些细胞与透维母细胞、白细胞表面表达，介导这些细胞与透明质酸黏附并调节细胞移动和细胞形态。明质酸黏附并调节细胞移动和细胞形态。黏附分子与肿瘤黏附分子与肿瘤黏附分子与肿瘤的关系黏附分子与肿瘤的关系 黏附分子参与肿瘤的浸润转移过程，调节杀伤细黏附分子参与肿瘤的浸润转移过程，调节杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，为临床提供肿瘤的诊断胞对肿瘤细胞的杀伤作用，为临床提供肿瘤的诊断依据。对邻近正常组织的浸润及远处转移是恶性肿依据。对邻近正常组织的浸润及远处转移是恶性肿瘤一个重要生物学特征。目前已知肿瘤的浸润及转瘤一个重要生物学特征。目前已知肿瘤的浸润及转移与其黏附分子表达的改变有关。移与
19、其黏附分子表达的改变有关。一方面，肿瘤细一方面，肿瘤细胞某些黏附分子表达的减少可以使细胞间的附着减胞某些黏附分子表达的减少可以使细胞间的附着减弱，肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸弱，肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；润及转移的第一步；另一方面，另一方面，肿瘤细胞表达的某肿瘤细胞表达的某些黏附分子使已进入血液的肿瘤细胞得以黏附血管些黏附分子使已进入血液的肿瘤细胞得以黏附血管内皮细胞，造成血行转移。内皮细胞，造成血行转移。LFA-1/ICAM-1的相互作用可以介导杀伤细胞与肿的相互作用可以介导杀伤细胞与肿瘤细胞的接触。多种肿瘤细胞表达瘤细胞的接触。多种肿瘤细胞表达I
20、CAM-1分子，分子，某些细胞因子可以促进某些细胞因子可以促进ICAM-1的表达，从而增加的表达，从而增加肿瘤细胞对杀伤细胞的敏感性肿瘤细胞对杀伤细胞的敏感性9。一些黏附分子。一些黏附分子的表达在正常细胞和肿瘤细胞或者不同类型的肿瘤的表达在正常细胞和肿瘤细胞或者不同类型的肿瘤细胞之间是不同的，从而可以区分出肿瘤细胞以及细胞之间是不同的，从而可以区分出肿瘤细胞以及不同的类型。例如，在结肠癌发展时不同的类型。例如，在结肠癌发展时CD44表达增表达增加，胰腺癌时可表达加，胰腺癌时可表达CD44（V5V6）。）。细胞黏附分子在肿瘤转移过程中每一步都有重要细胞黏附分子在肿瘤转移过程中每一步都有重要的作用
21、。的作用。脱落过程脱落过程：原发肿瘤处的细胞黏附分子：原发肿瘤处的细胞黏附分子表达异常或功能丧失，肿瘤细胞间因黏附性下降表达异常或功能丧失，肿瘤细胞间因黏附性下降而脱落。而脱落。侵袭过程侵袭过程：肿瘤细胞通过表面的整合素：肿瘤细胞通过表面的整合素黏附到细胞外基质或基底膜，并通过胶原酶及其黏附到细胞外基质或基底膜，并通过胶原酶及其他蛋白水解酶将之降解后向深处侵袭并进入循环他蛋白水解酶将之降解后向深处侵袭并进入循环系统。系统。黏附分子在肿瘤转移中的作用黏附分子在肿瘤转移中的作用循环过程：瘤细胞以单个细胞或聚集的形式在循循环过程：瘤细胞以单个细胞或聚集的形式在循环系统中运动，它们中很少的一部分到达某
22、些靶环系统中运动，它们中很少的一部分到达某些靶器官的脉管系统，通过黏附分子黏附并破坏其基器官的脉管系统，通过黏附分子黏附并破坏其基底膜进入其周围组织。底膜进入其周围组织。克隆形成过程：肿瘤细胞通过细胞表面黏附分子克隆形成过程：肿瘤细胞通过细胞表面黏附分子黏附到结缔组织成分上，进入内皮下基质，并在黏附到结缔组织成分上，进入内皮下基质，并在新位点生长增殖。新位点生长增殖。整合素在肿瘤转移中的作用整合素在肿瘤转移中的作用整合素介导的细胞黏附作用与肿瘤的发生及转移整合素介导的细胞黏附作用与肿瘤的发生及转移密切相关，整合素表达的变化与人类原发肿瘤及密切相关，整合素表达的变化与人类原发肿瘤及其转移灶的预后
23、及生物学行为关系密切。肿瘤细其转移灶的预后及生物学行为关系密切。肿瘤细胞黏附能力的变化在肿瘤的转移中比较特殊。原胞黏附能力的变化在肿瘤的转移中比较特殊。原发灶的瘤细胞从瘤体脱落需要降低其与周围细胞发灶的瘤细胞从瘤体脱落需要降低其与周围细胞的黏附力，而在循环系统中附着在被选择器官的的黏附力，而在循环系统中附着在被选择器官的小静脉内皮上时却需要其提高黏附力。小静脉内皮上时却需要其提高黏附力。整合素在肿瘤转移中的作用整合素在肿瘤转移中的作用人黑色素瘤细胞注入裸鼠体内实验中，整合素人黑色素瘤细胞注入裸鼠体内实验中，整合素51参与了肿瘤转移。同种整合素在不同肿瘤中参与了肿瘤转移。同种整合素在不同肿瘤中的
24、表达与转移呈负相关或正相关。的表达与转移呈负相关或正相关。SkobeM等报道，等报道，用整合素用整合素51cDNA转染结肠癌转染结肠癌HT-29细胞，高表细胞，高表达的达的51可以抑制可以抑制HT-29细胞的肺转移，提示这种细胞的肺转移，提示这种细胞表面的细胞表面的51的表达可能不利于其增殖、转移。的表达可能不利于其增殖、转移。AdachiM等研究结果提示，等研究结果提示，51的表达可与细胞的表达可与细胞的较差恶性表型相关。的较差恶性表型相关。整合素在肿瘤转移中的作用整合素在肿瘤转移中的作用同一种整合素在同一肿瘤不同的转移阶段中与转同一种整合素在同一肿瘤不同的转移阶段中与转移呈负相关或正相关。
25、有实验证明黑色素瘤原发移呈负相关或正相关。有实验证明黑色素瘤原发灶处表达的灶处表达的4整合素可通过提高毗邻瘤细胞间的整合素可通过提高毗邻瘤细胞间的同型黏附或是下调瘤细胞穿透细胞外基质所需的同型黏附或是下调瘤细胞穿透细胞外基质所需的金属蛋白水解酶的表达，从而抑制瘤细胞破坏基金属蛋白水解酶的表达，从而抑制瘤细胞破坏基底膜的能力。而在进入血液循环后，黑色素瘤细底膜的能力。而在进入血液循环后，黑色素瘤细胞表面的胞表面的4整合素非但没有抑制反而促进了播散整合素非但没有抑制反而促进了播散的瘤细胞在远处器官的聚集。的瘤细胞在远处器官的聚集。2IgSF在肿瘤转移中的作用在肿瘤转移中的作用CD147是一个潜在的
26、黏附分子，与是一个潜在的黏附分子，与NCAM、ICAM及其他相关及其他相关IgSF亚群分子在功能上有相似的特性，参亚群分子在功能上有相似的特性，参与细胞与细胞、细胞与基质的黏附。已有实验证明与细胞与细胞、细胞与基质的黏附。已有实验证明CD147分子可与分子可与Integrin家族家族31、61形成蛋白复形成蛋白复合物，但关于复合物的功能目前还不清楚。可能与肿合物，但关于复合物的功能目前还不清楚。可能与肿瘤细胞与细胞外基质、肿瘤细胞与间质细胞之间的黏瘤细胞与细胞外基质、肿瘤细胞与间质细胞之间的黏附有关。另有实验表明，某些附有关。另有实验表明，某些CD147单抗可抑制雌激单抗可抑制雌激素依赖的乳腺
27、癌细胞系素依赖的乳腺癌细胞系MCF-7及及MDA-435的同型聚的同型聚集，可抑制集，可抑制MCF-7细胞对细胞对型胶原、型胶原、FN、LN的黏附。的黏附。3选择素在肿瘤转移中的作用选择素在肿瘤转移中的作用研究发现，乳腺癌中研究发现，乳腺癌中E-selectin的配体的配体sialyl-Lewisx在癌蛋白中的浓度高于非癌蛋白，对乳腺癌细胞在癌蛋白中的浓度高于非癌蛋白，对乳腺癌细胞株株MCF-7的研究也发现了的研究也发现了sialyl-Lewisx的表达，认的表达，认为为sialyl-Lewisx对乳腺癌细胞与内皮细胞的黏附发对乳腺癌细胞与内皮细胞的黏附发挥作用。在晚期乳腺癌和复发乳腺癌患者血
28、浆中，挥作用。在晚期乳腺癌和复发乳腺癌患者血浆中，配体配体sialyl-Lewisx的浓度增加，特别是在有远处转的浓度增加，特别是在有远处转移的患者中增加明显。移的患者中增加明显。3选择素在肿瘤转移中的作用选择素在肿瘤转移中的作用E-electin有体外促进内皮细胞迁移及体内诱导新生有体外促进内皮细胞迁移及体内诱导新生血管形成的能力，临床病理研究发现，在伴有癌血管形成的能力，临床病理研究发现，在伴有癌栓或卫星灶的病例中栓或卫星灶的病例中E-selectin在癌旁组织的阳性在癌旁组织的阳性率显著高于不伴有者（率显著高于不伴有者（P0.05），而癌栓及卫星灶），而癌栓及卫星灶的出现提示至少肝内已有
29、转移，说明的出现提示至少肝内已有转移，说明E-selectin确确实与肝癌转移密切相关。实与肝癌转移密切相关。4钙黏蛋白在肿瘤转移中的作用钙黏蛋白在肿瘤转移中的作用肿瘤细胞除黏附分子表达水平改变外，黏附分子肿瘤细胞除黏附分子表达水平改变外，黏附分子在其表面的分布往往也有改变。钙黏附蛋白（在其表面的分布往往也有改变。钙黏附蛋白（E-Cadherin）分子在正常的上皮组织中只分布于细胞）分子在正常的上皮组织中只分布于细胞相邻的侧面，而在某些上皮组织起源的肿瘤细胞，相邻的侧面，而在某些上皮组织起源的肿瘤细胞，E-Cadherin分子可以表达在细胞顶部。尽管某些分子可以表达在细胞顶部。尽管某些肿瘤细胞
30、可以表达一定水平的肿瘤细胞可以表达一定水平的E-Cadherin分子，但分子，但分布的异常使其难以发挥细胞间附着的作用，这也分布的异常使其难以发挥细胞间附着的作用，这也可能与肿瘤的浸润与转移有关。可能与肿瘤的浸润与转移有关。5.CD44在肿瘤转移中的作用在肿瘤转移中的作用CD44分子在肿瘤的转移中也起着重要的作用。与分子在肿瘤的转移中也起着重要的作用。与E-Cadherin分子对肿瘤浸润与转移的抑制作用相反，分子对肿瘤浸润与转移的抑制作用相反，肿瘤细胞表达的某些黏附分子作为血管内皮细胞表肿瘤细胞表达的某些黏附分子作为血管内皮细胞表面黏附分子、细胞外基质的相应受体，可使已进入面黏附分子、细胞外基
31、质的相应受体，可使已进入血流的肿瘤细胞黏附血管内皮细胞或基质，促进肿血流的肿瘤细胞黏附血管内皮细胞或基质，促进肿瘤细胞的转移。不同的瘤细胞的转移。不同的CD44分子在肿瘤浸润与转分子在肿瘤浸润与转移过程中的作用可能是不同的，正常组织细胞或非移过程中的作用可能是不同的，正常组织细胞或非转移的癌细胞主要表达标准型转移的癌细胞主要表达标准型CD44（CD44S），），而具有转移能力的癌细胞主要表达变异型而具有转移能力的癌细胞主要表达变异型CD44（CD44V）。）。黏附分子与肿瘤的浸润黏附分子与肿瘤的浸润1恶性肿瘤一个重要生物学特征是其对邻近恶性肿瘤一个重要生物学特征是其对邻近正常组织的浸润及远处转
32、移，目前已知肿瘤的浸正常组织的浸润及远处转移，目前已知肿瘤的浸润与转移与其黏附分子表达的改变有关。一方面润与转移与其黏附分子表达的改变有关。一方面肿瘤细胞某些黏附分子表达的减少可以使细胞间肿瘤细胞某些黏附分子表达的减少可以使细胞间的附着减弱，肿瘤细胞脱离与邻近细胞的附着，的附着减弱，肿瘤细胞脱离与邻近细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞表达的某些黏附分子使已人血的肿瘤细胞得细胞表达的某些黏附分子使已人血的肿瘤细胞得以和血管内皮细胞黏附，造成血行转移以和血管内皮细胞黏附，造成血行转移1E-cadherin与肿瘤浸润与肿瘤浸润包括大肠
33、癌、乳腺癌等在内的多种肿瘤细胞包括大肠癌、乳腺癌等在内的多种肿瘤细胞E-cadherin分子表达明显减少或缺失，该分子表分子表达明显减少或缺失，该分子表达水平降低与肿瘤细胞的恶性程度显著相关达水平降低与肿瘤细胞的恶性程度显著相关2整合素家族与肿瘤浸润和转移整合素家族与肿瘤浸润和转移该家族黏附分子在肿瘤细胞的表达水平也明显该家族黏附分子在肿瘤细胞的表达水平也明显改变，包括表达减少、缺失和表达升高，分布改变，包括表达减少、缺失和表达升高，分布的极性也可能不同于正常细胞。整合素分子在的极性也可能不同于正常细胞。整合素分子在肿瘤细胞表达变化的不一致性可能与这些分子肿瘤细胞表达变化的不一致性可能与这些分
34、子的不同作用有关。同一种黏附分子可以在转移的不同作用有关。同一种黏附分子可以在转移和附着两个不同的过程中发挥作用，因此整合和附着两个不同的过程中发挥作用，因此整合素分子表达的增加或减少都可能参与肿瘤细胞素分子表达的增加或减少都可能参与肿瘤细胞浸润及转移。浸润及转移。3.CD44和其他黏附分子对肿瘤转移的影响和其他黏附分子对肿瘤转移的影响肿瘤细胞表达的某些黏附分子可使已进入血流的肿瘤肿瘤细胞表达的某些黏附分子可使已进入血流的肿瘤细胞黏附于血管内皮细胞或基质，促进肿瘤细胞形成细胞黏附于血管内皮细胞或基质，促进肿瘤细胞形成转移灶。而体内慢性炎症部位往往是肿瘤转移灶的好转移灶。而体内慢性炎症部位往往是
35、肿瘤转移灶的好发部位，可能与炎症产物、细胞因子作用于局部血管发部位，可能与炎症产物、细胞因子作用于局部血管内皮细胞促进其黏附分子表达有关。某些内皮细胞促进其黏附分子表达有关。某些CD44V异异型与肿瘤转移有一定关系，如在大鼠动物实验中，型与肿瘤转移有一定关系，如在大鼠动物实验中，CD44(V6)表达与肿瘤细胞系获得转移能力有关。人表达与肿瘤细胞系获得转移能力有关。人CD44(V3)增加增加B淋巴瘤细胞的转移能力，淋巴瘤细胞的转移能力，CD44(V8V10)可能赋予消化道癌症转移的活性。可能赋予消化道癌症转移的活性。黏附分子对杀伤细胞杀伤肿瘤细胞的影响黏附分子对杀伤细胞杀伤肿瘤细胞的影响杀伤细胞
36、与肿瘤细胞的接触主要由杀伤细胞与肿瘤细胞的接触主要由LFA-1ICAMl的的相互作用来介导。多种肿瘤细胞表达相互作用来介导。多种肿瘤细胞表达ICAM-1分子，分子，肿瘤细胞肿瘤细胞ICAM-1分子的表达可能与肿瘤组织内淋巴分子的表达可能与肿瘤组织内淋巴细胞的浸润有关。细胞因子如细胞的浸润有关。细胞因子如IFN-7、IFN-a、IL4、TNF-a可促进某些肿瘤细胞可促进某些肿瘤细胞ICAM-1分子的表达，从分子的表达，从而增加其对杀伤细胞作用的敏感性。毛细胞白血病而增加其对杀伤细胞作用的敏感性。毛细胞白血病细胞不表达细胞不表达LFA-1分子，分子，ICAM-1分子表达水平也很分子表达水平也很低，
37、低，IFN-a和和IL4可诱导毛细胞白血病细胞表达可诱导毛细胞白血病细胞表达LFA-1和和ICAM-1分子，使其对分子，使其对CTL的杀伤作用更为敏感。的杀伤作用更为敏感。肿瘤患者血清中可溶型肿瘤患者血清中可溶型ICAM-1水平往往高于正常人，水平往往高于正常人，可能抑制了可能抑制了NK对肿瘤细胞的杀伤作用。对肿瘤细胞的杀伤作用。黏附分子与肿瘤的诊断黏附分子与肿瘤的诊断正常的肝细胞表达整合素正常的肝细胞表达整合素1，而胆管上皮细胞表达，而胆管上皮细胞表达整合素整合素2、3、6和和4。由于肝细胞癌不表达。由于肝细胞癌不表达4，而胆管癌细胞不表达而胆管癌细胞不表达1，因此上述两种整合素分子，因此上
38、述两种整合素分子可以作为区分两型肝癌的标志。结肠癌发展时可以作为区分两型肝癌的标志。结肠癌发展时CD44(V6)表达增加；胰腺癌也可表达表达增加；胰腺癌也可表达CD44(VSV6)。有些黏附分子可作为肿瘤标志物，如癌胚抗原有些黏附分子可作为肿瘤标志物，如癌胚抗原(CEACD66)、CDl47、T细胞急性淋巴母细胞白血病相细胞急性淋巴母细胞白血病相关抗原关抗原(TALLAlCD231)和上皮细胞黏附分子和上皮细胞黏附分子(EpCAMCD362)等。等。黏附分子与卵巢肿瘤侵袭及转移之间的相关性研究黏附分子与卵巢肿瘤侵袭及转移之间的相关性研究细胞黏附分子是一种参与细胞细胞黏附分子是一种参与细胞-细胞
39、、细胞细胞、细胞-细胞外细胞外基质问相互作用的跨膜蛋白基质问相互作用的跨膜蛋白,具有多种生物功能具有多种生物功能,它它们通常以配体和受体相结合的方式来发挥作用们通常以配体和受体相结合的方式来发挥作用.近几近几年研究发现年研究发现:细胞黏附分子在具有广泛种植性转移等细胞黏附分子在具有广泛种植性转移等特点的卵巢肿瘤的侵袭及转移等过程中具有重要的特点的卵巢肿瘤的侵袭及转移等过程中具有重要的作用作用,本文主要从各种黏附分子在卵巢癌侵袭转移过本文主要从各种黏附分子在卵巢癌侵袭转移过程中表达的差异以及其在卵巢癌恶变中的作用进行程中表达的差异以及其在卵巢癌恶变中的作用进行综述综述.肿瘤转移中的黏附分子与痰瘀
40、因素肿瘤转移中的黏附分子与痰瘀因素探讨肿瘤对邻近正常组织的浸润及远处转移的探讨肿瘤对邻近正常组织的浸润及远处转移的生物学特性生物学特性.肿瘤转移与其黏附分子的表达改变肿瘤转移与其黏附分子的表达改变有密切关系有密切关系,中医认为痰瘀阻滞、横行流窜特性中医认为痰瘀阻滞、横行流窜特性与上述特性相吻合与上述特性相吻合,故从痰瘀角度探讨肿瘤转移故从痰瘀角度探讨肿瘤转移,是一个重要课题是一个重要课题细胞粘附分子与血小板在肿瘤转移细胞粘附分子与血小板在肿瘤转移中的中的作用作用对其表达的调控。比较肿瘤细胞在对其表达的调控。比较肿瘤细胞在LSEC和和T3A两两种血管内皮细胞的黏附。分析抗不同粘附分子的种血管内皮
41、细胞的黏附。分析抗不同粘附分子的单克隆抗体对肿瘤细胞一内皮细胞黏附的阻断作单克隆抗体对肿瘤细胞一内皮细胞黏附的阻断作用。研究血小板对肿瘤细胞一内皮细胞粘附的影用。研究血小板对肿瘤细胞一内皮细胞粘附的影响响,分析不同粘附分子在肿瘤细胞分析不同粘附分子在肿瘤细胞-内皮细胞粘附内皮细胞粘附中的作用。中的作用。结果结果:流式细胞分析结果显示流式细胞分析结果显示:肿瘤血肿瘤血管内皮细胞管内皮细胞v3和和v5的基础表达明显高于肝窦的基础表达明显高于肝窦内皮细胞。内皮细胞。肿瘤的转移是一个复杂的病理生理过程肿瘤的转移是一个复杂的病理生理过程,涉及肿瘤涉及肿瘤细胞从原发部位的迁出和肿瘤细胞在转移部位的细胞从原
42、发部位的迁出和肿瘤细胞在转移部位的植入植入,在此过程中涉及到多种粘附分子介导的肿瘤在此过程中涉及到多种粘附分子介导的肿瘤细胞、血管内皮细胞和血小板之间的相互作用。细胞、血管内皮细胞和血小板之间的相互作用。目的目的:分析细胞黏附分子及其配体在血管内皮细胞分析细胞黏附分子及其配体在血管内皮细胞和肿瘤细胞的表达及其调控和肿瘤细胞的表达及其调控:比较肿瘤细胞在肿瘤比较肿瘤细胞在肿瘤血管内皮细胞和正常血管内皮细胞的黏附血管内皮细胞和正常血管内皮细胞的黏附,分析这分析这些黏附分子在肿瘤黏附中的作用些黏附分子在肿瘤黏附中的作用;探讨血小板对肿探讨血小板对肿瘤细胞瘤细胞血管内皮细胞黏附的影响。血管内皮细胞黏附
43、的影响。恶性肿瘤患者血浆可溶性细胞间黏附分恶性肿瘤患者血浆可溶性细胞间黏附分子子-1和和apo-1/fas水平变化及临床意义水平变化及临床意义肿瘤细胞与其他细胞间的互相作用是肿瘤发展与转肿瘤细胞与其他细胞间的互相作用是肿瘤发展与转移的重要因素之一。研究表明，由血小板和内皮细移的重要因素之一。研究表明，由血小板和内皮细胞产生并释放的可溶性胞产生并释放的可溶性p选择素介导了肿瘤细胞与内选择素介导了肿瘤细胞与内皮细胞的黏附皮细胞的黏附，但血浆可溶性细胞间黏附分子，但血浆可溶性细胞间黏附分子-1（sicam-1）与肿瘤的发展和转移的关系尚少见报）与肿瘤的发展和转移的关系尚少见报道。道。apo-1/fa
44、s是细胞膜上调节细胞凋亡的受体分子，是细胞膜上调节细胞凋亡的受体分子，与肿瘤的发生有密切关系。我们检测了与肿瘤的发生有密切关系。我们检测了76例恶性肿例恶性肿瘤病人血浆瘤病人血浆sicam-1和和apo-1/fas水平的变化，以探讨水平的变化，以探讨其在肿瘤发展及转移中的意义，现将结果报告如下。其在肿瘤发展及转移中的意义，现将结果报告如下。细胞黏附分子是在细胞表面表达具有介导细胞间或细胞细胞黏附分子是在细胞表面表达具有介导细胞间或细胞与细胞外基质相互作用的糖蛋白，与其匹配的受体结合与细胞外基质相互作用的糖蛋白，与其匹配的受体结合形成网络，互相传递信号，参与调控细胞功能形成网络，互相传递信号，参
45、与调控细胞功能。研究表。研究表明，血小板黏附分子通过肿瘤细胞明，血小板黏附分子通过肿瘤细胞-血小板血小板-白细胞组成白细胞组成的癌栓以及与远处器官内皮细胞的相互作用，参与了肿的癌栓以及与远处器官内皮细胞的相互作用，参与了肿瘤细胞的转移过程瘤细胞的转移过程。但恶性肿瘤病人血浆。但恶性肿瘤病人血浆sicam-1与肿瘤与肿瘤发展、转移的关系尚少见报道。发展、转移的关系尚少见报道。apo-1/fas是肿瘤坏死因子是肿瘤坏死因子/神经生长因子（神经生长因子（tnf/ngf）受体超家族成员，广泛表达于）受体超家族成员，广泛表达于人体多种正常细胞及肿瘤细胞。可溶性人体多种正常细胞及肿瘤细胞。可溶性apo-1
46、/fas（sapo-1/fas）可通过细胞膜）可通过细胞膜apo-1/fas竞争结合其配基（竞争结合其配基（apo-1/fasl），阻断），阻断apo-1/fas介导的细胞凋亡，诱导易感细胞介导的细胞凋亡，诱导易感细胞凋亡失常，导致肿瘤性疾病的发生凋亡失常，导致肿瘤性疾病的发生。本文结果提示，。本文结果提示，sicam-1和和apo-1/fas浓度变化与恶性肿瘤细胞转移、病情浓度变化与恶性肿瘤细胞转移、病情变化及治疗效果有一定关系。变化及治疗效果有一定关系。活化白细胞黏附分子活化白细胞黏附分子（activatedleukocytecelladhesionmolecular,ALCAM）表达于活
47、化的白细胞如表达于活化的白细胞如:T细胞、细胞、B细胞、单核细胞中，细胞、单核细胞中，将其命名为活化白细胞黏附分子。将其命名为活化白细胞黏附分子。属于免疫球蛋白超家属于免疫球蛋白超家族。于胸腺上皮细胞、活、内皮细胞、交感神经纤维、族。于胸腺上皮细胞、活、内皮细胞、交感神经纤维、副交感神经纤维、黑素细胞、成骨细胞系、多分化潜副交感神经纤维、黑素细胞、成骨细胞系、多分化潜能的间叶祖细胞、肝细胞、胰腺腺泡和胰岛、骨髓等能的间叶祖细胞、肝细胞、胰腺腺泡和胰岛、骨髓等组织细胞。属于免疫球蛋白超家族。结构：组织细胞。属于免疫球蛋白超家族。结构：NC500aa.24aa.37aa.ALCAM能与受体能与受体
48、CD6发生异嗜性相互作用外发生异嗜性相互作用外,还能与神经胶质细胞黏附分子还能与神经胶质细胞黏附分子NgCAM以及以及高密度脂蛋白高密度脂蛋白HDL发生异嗜性相互作用发生异嗜性相互作用,同时同时也能发生也能发生ALCAM-ALCAM的同嗜性相互作用的同嗜性相互作用在肿瘤中的表达在肿瘤中的表达Kempen等等研究发现在高转移黑色素瘤细胞系和垂直研究发现在高转移黑色素瘤细胞系和垂直增殖期增殖期(verticalgrowthphase)黑色素瘤中黑色素瘤中ALCAM表达水平上调。免疫组织化学实验表明表达水平上调。免疫组织化学实验表明ALCAM在肿在肿瘤演进中起重要角色并被作为黑色素瘤演进的分子瘤演进
49、中起重要角色并被作为黑色素瘤演进的分子标志物，介导黑色素瘤细胞间的黏附并参与肿瘤细标志物，介导黑色素瘤细胞间的黏附并参与肿瘤细胞在组织之间的迁移。胞在组织之间的迁移。Kristiansen等通过基因芯片技术发现的前列腺癌等通过基因芯片技术发现的前列腺癌中中ALCAM表达增加。通过冰冻切片免疫组织化学发现，表达增加。通过冰冻切片免疫组织化学发现，约的前列腺癌约的前列腺癌ALCAM表达增加，的前列表达增加，的前列腺癌出现表达降低。在低分化的前列腺癌中腺癌出现表达降低。在低分化的前列腺癌中ALCAM表表达增加，而部分高分化的癌表达降低。应用福尔马林固达增加，而部分高分化的癌表达降低。应用福尔马林固定
50、的组织行免疫组织化学证实前列腺癌存在定的组织行免疫组织化学证实前列腺癌存在ALCAM表表达增加，达增加，ALCAM高表达与膀胱癌的病理分级和临床分高表达与膀胱癌的病理分级和临床分期呈正相关，高表达期呈正相关，高表达ALCAM蛋白的蛋白的膀胱癌患者膀胱癌患者预后比预后比低表达患者差，低表达患者差，ALCAM是是前列腺癌前列腺癌的独立预后指标，的独立预后指标，可衡量复发危险度。可衡量复发危险度。量复发危险度。等应用免疫组织化学和半定量复发危险度。等应用免疫组织化学和半定量在蛋白质和水平分析食管癌中量在蛋白质和水平分析食管癌中的表达水平，发现的表达水平，发现食管癌食管癌和不典型和不典型增生表达水平增