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1、三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展n nTNBCTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学的定义及流行病学的定义及流行病学n nTNBCTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物n nTNBCTNBC的预后的预后的预后的预后n nTNBCTNBC的治疗进展的治疗进展的治疗进展的治疗进展定义定义n n三阴乳腺癌三阴乳腺癌三阴乳腺癌三阴乳腺癌(TNBC)(TNBC)定义为定义为定义为定义为缺乏雌激素受体缺乏雌激素受体缺乏雌激素受体缺乏雌激素受体(ER)(ER)、孕、孕、孕、孕激素受体激素受体激素受
2、体激素受体(PR)(PR)及及及及HER2HER2过度过度过度过度表达或基因扩增的乳腺癌表达或基因扩增的乳腺癌表达或基因扩增的乳腺癌表达或基因扩增的乳腺癌亚型亚型亚型亚型n nTNBCTNBC与基底细胞样乳腺癌与基底细胞样乳腺癌与基底细胞样乳腺癌与基底细胞样乳腺癌(BLBC)(BLBC)不是等同概念，有不是等同概念，有不是等同概念，有不是等同概念，有70-80%70-80%左右的交集左右的交集左右的交集左右的交集1,2,3,41,2,3,41.Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374.2.Livasy CA,et al.Mod Pat
3、hol 2006;2:264-271.3.Bertucci F,et al.Int J Cancer 2008;123:236-240.4.Kreike B,et al.Breast Cancer Res 2007;9(5):R65.TNBCBRCAdeficientBLBC流行病学流行病学n n每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过1717万万万万为三阴乳腺癌为三阴乳腺癌为三阴乳腺癌为三阴乳腺癌(TNBC)(TNBC)1 1 30%30%的的的的TNBCTNBC可
4、发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌2 2n n年轻妇女罹患年轻妇女罹患年轻妇女罹患年轻妇女罹患TNBCTNBC的风险更高，的风险更高，的风险更高，的风险更高，TNBCTNBC的平均的平均的平均的平均诊断年龄为诊断年龄为诊断年龄为诊断年龄为5353岁，而其他类型的乳腺癌为岁，而其他类型的乳腺癌为岁，而其他类型的乳腺癌为岁，而其他类型的乳腺癌为5858岁岁岁岁3 3n nTNBCTNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达在绝经前非洲裔女性中最为多见，达在绝经前非洲裔女性中最为多见，达在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅同
5、一年龄群的非非洲裔女性仅同一年龄群的非非洲裔女性仅同一年龄群的非非洲裔女性仅15%15%左右左右左右左右4 41.Anders CK,Carey LA.Clin Breast Cancer.2009;9(s2):S73-S81.2.Rody A,et al.Breast 2007;16:235-240.3.Dent R,et al.Clin Cancer Res,2007;13:44294434.4.Carey LA,et al.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.TNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物n nTNBCTNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞
6、样型，其可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其中前者占中前者占中前者占中前者占75%80%75%80%n nTNBCTNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与而中心纤维化及小部分淋巴细胞受
7、侵与而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBCTNBC易发易发易发易发生远处转移有关生远处转移有关生远处转移有关生远处转移有关TNBC标志物表达情况标志物表达情况ERPRHER2CK 5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1+_注注:HR:激素受体激素受体;EGFR:表皮生长因子受体表皮生长因子受体:CK:细胞角蛋白细胞角蛋白;cadherin:钙黏蛋白钙黏蛋白;AR:雄激素受体雄激素受体TNBC的预后的预后n n预后极差，预后极差，预后极差，预后极差，5 5年生存率不足年生存率不足年生存率不足年生存率不足15%15
8、%n n复发迅速，诊断后复发迅速，诊断后复发迅速，诊断后复发迅速，诊断后5 5年内是死亡高峰。患者脑转移年内是死亡高峰。患者脑转移年内是死亡高峰。患者脑转移年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡n n与非与非与非与非TNBCTNBC相比，相比，相比，相比，TNBCTNBC患者的无病生存与肿瘤患者的无病生存与肿瘤患者的无病生存与肿瘤患者的无病生存与肿瘤大小大小大小大小(2 cm(2 cm或或或或2 cm,p=0.02)1 cm1 cm，应行辅助化疗，应行辅助
9、化疗，应行辅助化疗，应行辅助化疗(1(1类证据类证据类证据类证据)淋巴结阳性淋巴结阳性淋巴结阳性淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有指同侧腋窝淋巴结有指同侧腋窝淋巴结有指同侧腋窝淋巴结有1 1个或多个个或多个个或多个个或多个 2 mm 2 mm的转的转的转的转移灶移灶移灶移灶)的患者；应行辅助化疗的患者；应行辅助化疗的患者；应行辅助化疗的患者；应行辅助化疗(1(1类证据类证据类证据类证据)NCCN指南对指南对TNBC治疗建议治疗建议(2)n nERER和和和和PRPR阴性、或阴性、或阴性、或阴性、或ERER阳性和阳性和阳性和阳性和(或或或或)PR)PR阳性但内分泌治阳性但内分泌治阳性但内分泌治阳性但
10、内分泌治疗抗拒、且疗抗拒、且疗抗拒、且疗抗拒、且HER2HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐 仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验分泌治疗试验分泌治疗试验分泌治疗试验 有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3 3个方案无效或个方案无效或个方案无效或个
11、方案无效或ECOG ECOG 评分评分评分评分33，终止化疗，给予姑息治疗，终止化疗，给予姑息治疗，终止化疗，给予姑息治疗，终止化疗，给予姑息治疗TNBC的治疗进展的治疗进展n n化疗化疗化疗化疗 蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆n n化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西
12、他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合EGFREGFR抗体抗体抗体抗体 伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合PARP1PARP1制剂制剂制剂制剂蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类n n因对因对因对因对ER-ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC
13、TNBC的一线治疗，但发现对的一线治疗，但发现对的一线治疗，但发现对的一线治疗，但发现对TNBCTNBC的疗效欠佳的疗效欠佳的疗效欠佳的疗效欠佳蒽环类及紫杉类对晚期蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期的平均化疗有效期(n=111)Kassam F,et al.Clin Breast Cancer 2009;9:29-33.平均化疗有效的时间平均化疗有效的时间平均化疗有效的时间平均化疗有效的时间 (周周周周)一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗1212二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗9 9三线治疗三线治疗三线治疗三线治疗4 4蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类n n疗效欠佳的原因疗效欠佳的原因疗效
14、欠佳的原因疗效欠佳的原因 这两类药物通常用于辅助化疗这两类药物通常用于辅助化疗这两类药物通常用于辅助化疗这两类药物通常用于辅助化疗 大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应 无疾病时间短无疾病时间短无疾病时间短无疾病时间短是否有更有效是否有更有效是否有更有效是否有更有效的细胞毒药物的细胞毒药物的细胞毒药物的细胞毒药物可供选择？可供选择？可供选择？可供选择？Chacon RD,et al.Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇一线治疗：多中心、
15、非随机、开放的一线治疗：多中心、非随机、开放的一线治疗：多中心、非随机、开放的一线治疗：多中心、非随机、开放的I/III/II期研究期研究期研究期研究 n n入组标准入组标准入组标准入组标准 日本日本日本日本MBCMBC或无法手术的局部晚期或无法手术的局部晚期或无法手术的局部晚期或无法手术的局部晚期BCBC患者患者患者患者 接受含蒽环类化疗作为新辅助接受含蒽环类化疗作为新辅助接受含蒽环类化疗作为新辅助接受含蒽环类化疗作为新辅助/辅助化疗后疾病进展辅助化疗后疾病进展辅助化疗后疾病进展辅助化疗后疾病进展 未接受过针对转移病灶的化疗未接受过针对转移病灶的化疗未接受过针对转移病灶的化疗未接受过针对转移
16、病灶的化疗 入组前新辅助入组前新辅助入组前新辅助入组前新辅助/辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗(包括紫杉类包括紫杉类包括紫杉类包括紫杉类)必须超过必须超过必须超过必须超过1212个月个月个月个月Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.健择联合紫杉醇：一线治疗健择联合紫杉醇：一线治疗n nn=62n=62n n第一阶段：第一阶段：第一阶段：第一阶段：1212例患者分两组例患者分两组例患者分两组例患者分两组(各各各各6 6例例例例)接受紫杉醇接受紫杉醇接受紫杉醇接受紫杉醇175mg/m175mg/m2 2联合健择联合健择联合健择联合健择1000mg
17、/m1000mg/m2 2或健择或健择或健择或健择1250mg/m1250mg/m2 2以决定推荐剂量以决定推荐剂量以决定推荐剂量以决定推荐剂量n n第二阶段：另第二阶段：另第二阶段：另第二阶段：另5050例患者接受推荐剂量的健择例患者接受推荐剂量的健择例患者接受推荐剂量的健择例患者接受推荐剂量的健择(1250mg/m(1250mg/m2 2)联合紫杉醇联合紫杉醇联合紫杉醇联合紫杉醇175mg/m175mg/m2 2Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.健择联合紫杉醇：一线治疗健择联合紫杉醇：一线治疗n n主要终点主要终点主要终点主要终点 缓
18、解率提高缓解率提高缓解率提高缓解率提高25%25%的的的的95%95%可信区间可信区间可信区间可信区间(CI)(CI)下限下限下限下限n n次要终点次要终点次要终点次要终点 中位缓解期中位缓解期中位缓解期中位缓解期 至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间 中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期 1 1年及年及年及年及2 2年生存率年生存率年生存率年生存率Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.健择联合紫杉醇：一线治疗健择联合紫杉醇：一线治疗n n给药方式给药方式给药方式给药方式药物药物药物药物剂量剂量剂量剂量(mg/m(mg
19、/m2 2)途径途径途径途径给药时间给药时间给药时间给药时间G1000G1000组组组组健择健择健择健择紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇10001000175175静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉d1,d8;q3w d1,d8;q3w d1;q3wd1;q3wG1250G1250组组组组健择健择健择健择紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇12501250175175静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉d1,d8;q3w d1,d8;q3w d1;q3wd1;q3wAogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.健择联合紫杉醇：一线治疗健择联合紫杉醇：一线治疗肿瘤缓解及至事件时
20、间肿瘤缓解及至事件时间肿瘤缓解及至事件时间肿瘤缓解及至事件时间 (RECIST(RECIST标准标准标准标准)NN肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况n(%)n(%)至事件时间至事件时间至事件时间至事件时间中位中位中位中位(月月月月)(95%CI)(95%CI)CRCRPRPRSDSDPDPDNENERRRR(95%CI)(95%CI)DORDORTTPTTPG1250G1250组组组组56560 0(0.0%(0.0%)2525(44.6%)(44.6%)1414(25.0%)(25.0%)1111(19.6%)(19.6%)3 3(5.4%)(5.4%)44.6%44.6%(3
21、1.3,58.5)(31.3,58.5)7.97.9(5.6,11.0)(5.6,11.0)8.68.6(6.5,10.3)(6.5,10.3)三阴三阴三阴三阴14140 05 54 45 50 035.7%35.7%4.54.5(2.8,9.3)(2.8,9.3)6.06.0(1.4,7.3)(1.4,7.3)非三阴非三阴非三阴非三阴42420 0202013136 63 347.6%47.6%8.28.2(7.3,13.2(7.3,13.2)9.69.6(7.4,13.6)(7.4,13.6)Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.卡培他滨
22、联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆n n 三线治疗：两个大型三线治疗：两个大型三线治疗：两个大型三线治疗：两个大型IIIIII期研究的汇总分析期研究的汇总分析期研究的汇总分析期研究的汇总分析 046(JCO 2007)046(JCO 2007)：对蒽环类及紫杉类耐药的：对蒽环类及紫杉类耐药的：对蒽环类及紫杉类耐药的：对蒽环类及紫杉类耐药的MBCMBC 048048：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的MBCMBCC=卡培他滨；卡培他滨；I=伊沙匹隆伊沙匹隆Rugo H,et al.2008 SABCS Ab
23、stract:3057.C(1250mg/m2 po bid 14d q3w)I(40mg/m2 IV 3hq3w)+C(1g/m2 po bid14d q3w)随机随机MBC(N=1973)(046+048)TNBC 443例例TNBC汇总分析汇总分析(IC vs.C)RR:31%vs.15%PFS:4.2个月个月 vs.1.7个月个月卡培他滨联合伊沙匹隆：卡培他滨联合伊沙匹隆：三线治疗三线治疗IC(n=191*)IC(n=191*)C(n=208*)C(n=208*)ORR(%)ORR(%)31311515PFSPFS，中位，中位，中位，中位(月月月月)(95%CI)(95%CI)4.24
24、.2(3.6-4.4)(3.6-4.4)1.71.7(1.5-2.4)(1.5-2.4)HR(95%CI)HR(95%CI)0.63(0.52-0.77)0.63(0.52-0.77)n=213*n=213*n=230*n=230*OSOS，中位，中位，中位，中位(月月月月)10.310.39.09.0(95%CI)(95%CI)(9.1-11.8)(9.1-11.8)(6.7-10.6)(6.7-10.6)HR(95%CI)HR(95%CI)0.87(0.71-1.07)0.87(0.71-1.07)*在在046所有随机分组患者及所有随机分组患者及048随机分组至病灶可测量患者中计算随机分组
25、至病灶可测量患者中计算ORR及及PFS.*所有随机分组患者。所有随机分组患者。TNBCTNBC亚组的治疗结果亚组的治疗结果亚组的治疗结果亚组的治疗结果Rugo H,et al.2008 SABCS Abstract:3057.C=卡培他滨；卡培他滨；I=伊沙匹隆伊沙匹隆虽对化疗敏感，但疾病进展虽对化疗敏感，但疾病进展虽对化疗敏感，但疾病进展虽对化疗敏感，但疾病进展仍十分迅速，化疗联合生物仍十分迅速，化疗联合生物仍十分迅速，化疗联合生物仍十分迅速，化疗联合生物制剂是否是更佳的选择？制剂是否是更佳的选择？制剂是否是更佳的选择？制剂是否是更佳的选择？TNBC的治疗进展的治疗进展n n化疗化疗化疗化疗
26、 蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆n n化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合EGFREGFR抗体抗体抗体抗体 伊立替康联合西妥昔单抗
27、伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合PARP1PARP1制剂制剂制剂制剂紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗OShaughnessy J,et al.2009 SABCS Abstract 207.一线治疗：一线治疗：一线治疗：一线治疗：E2100(E2100(多中心、开放、随机、对照、多中心、开放、随机、对照、多中心、开放、随机、对照、多中心、开放、随机、对照、IIIIII期研究期研究期研究期研究)紫杉醇紫杉醇+安慰剂安慰剂紫杉醇紫杉醇+贝伐单抗贝伐单
28、抗随机随机TNBC亚组分析亚组分析P vs.P+BPFS:4.7个月个月 vs.10.2个月个月HR=0.4595%CI=0.33-0.61患者患者(N=685)未接受过化疗未接受过化疗MBCP(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+B(10mg/kg q2w)q4wP(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+安慰剂安慰剂 q4w多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛多西他赛+安慰剂安慰剂多西他赛多西他赛+贝伐单抗贝伐单抗7.5随机随机患者患者(N=736)未接受过化疗未接受过化疗局部复发或局部复发或MBCHER2阴性阴性TNBC亚组分析亚组分析D vs.D/B(15mg/kg
29、)PFS:6.0个月个月 vs.8.1个月个月HR=0.695%CI=0.39-0.92多西他赛多西他赛+贝伐单抗贝伐单抗15 最多不超过最多不超过9个周期个周期随机随机一线治疗：一线治疗：一线治疗：一线治疗：AVADO(AVADO(多中心、双盲、随机、对照、多中心、双盲、随机、对照、多中心、双盲、随机、对照、多中心、双盲、随机、对照、IIIIII期研究期研究期研究期研究)OShaughnessy J,et al.2009 SABCS Abstract 207.DB7.5=D(100mg/m2 q3w)+B(7.5mg/kg q3w)DB15=D(100mg/m2 q3w)+B(15mg/kg
30、 q3w)D(100mg/m2 q3w)+安慰剂安慰剂化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8,q3w175 mg/m2 d1,8,q3w；多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w75-100 mg/m2 d1,8 q3w健择健择健择健择1250 1250 mg/m2 d1,8 q3wmg/m2 d1,8 q3w卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w1000 mg/m2 bid d1-14 q3w长
31、春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂贝伐单抗或安慰剂贝伐单抗或安慰剂贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w(15 mg/kg q3w或或或或10mg/kg q2w)10mg/kg q2w)R化疗化疗+安慰剂安慰剂化疗化疗+贝伐单抗贝伐单抗HER2阴性局部复发阴性局部复发/转移性乳腺癌转移性乳腺癌接受过一次化疗接受过一次化疗未接受过抗未接受过抗-VEGF治疗治疗N=684 疾病进展后疾病进展后允许交叉至允许交叉至GCI组组紫杉类或紫杉类或健择或健择或卡培他滨或卡培他滨或长春瑞滨长春瑞滨研究者决定化疗方案研究
32、者决定化疗方案2:1分层因素：分层因素：化疗方案化疗方案从诊断到从诊断到第第1次进展时间次进展时间ER/PR状态状态A.Brufsky,et al.2011 ASCO.Abstract#1010RIBBON-2研究亚组分析研究亚组分析二线化疗联合贝伐单抗治疗二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC可有可有PFS获益，获益，OS有延长趋势有延长趋势 A.Brufsky,et al.2011 ASCO.Abstract#1010治疗治疗n n化疗化疗化疗化疗 蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合
33、伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆n n化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合EGFREGFR抗体抗体抗体抗体 伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗n n化疗
34、联合化疗联合化疗联合化疗联合PARP1PARP1制剂制剂制剂制剂伊立替康联合西妥昔单抗：伊立替康联合西妥昔单抗：II期研究期研究n n入组标准入组标准入组标准入组标准 病灶可测量的病灶可测量的病灶可测量的病灶可测量的MBCMBC 既往接受过蒽环类和既往接受过蒽环类和既往接受过蒽环类和既往接受过蒽环类和/或紫杉类化疗或紫杉类化疗或紫杉类化疗或紫杉类化疗n nn=19n=19，其中，其中，其中，其中TNBC11TNBC11例例例例(58%)(58%)n n1111例例例例TNBCTNBC患者中，患者中，患者中，患者中，RRRR：18%18%，CBRCBR：27%27%Hobday TJ,et al
35、.ASCO 2008 Abstract 1081.药物药物药物药物剂量剂量剂量剂量(mg/m(mg/m2 2)途径途径途径途径给药时间给药时间给药时间给药时间伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康8080静脉静脉静脉静脉d1,d8;q3wd1,d8;q3w西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗首剂首剂首剂首剂400400之后之后之后之后250250静脉静脉静脉静脉d1d1qwqw；q3wq3w卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗Carey LA,et al.2008 ASCO Abstract 1009.患者患者(N=102)转移性转移性TNBC病灶可测量病灶可测量既往接受既往接受3种化疗种化疗未
36、接受未接受过铂类或或EGFR抑制抑制剂疾病进展迅速疾病进展迅速mPFS:2.0个月个月 单用西妥昔单抗组，单用西妥昔单抗组，PD后加用卡铂后加用卡铂(AUC=2,3)四周四周TBCRC 001(TBCRC 001(多中心、随机多中心、随机多中心、随机多中心、随机IIII期研究期研究期研究期研究)西妥昔单抗西妥昔单抗(400mg/m2 首剂，首剂，之后之后250mg/m2 qw)+卡铂卡铂(AUC=2,3)西妥昔单抗西妥昔单抗(400mg/m2 首剂，首剂，之后之后250mg/m2 qw)卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗三线治疗
37、三线治疗三线治疗三线治疗PRPR14%14%31%31%17%17%PR PR在一、二、三线治疗中无差异在一、二、三线治疗中无差异在一、二、三线治疗中无差异在一、二、三线治疗中无差异Carey LA,et al.2008 ASCO Abstract 1009.疗效疗效疗效疗效西妥昔单抗组西妥昔单抗组西妥昔单抗组西妥昔单抗组%(n)(n=31)%(n)(n=31)西妥昔单抗联合卡铂组西妥昔单抗联合卡铂组西妥昔单抗联合卡铂组西妥昔单抗联合卡铂组%(n)%(n)(n=71)(n=71)客观缓解率客观缓解率客观缓解率客观缓解率(RR)(RR)-18%(13)18%(13)部分缓解部分缓解部分缓解部分缓
38、解(PR)(PR)6%6%-疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病稳定(SD)(SD)4%4%9%(6)9%(6)临床获益率临床获益率临床获益率临床获益率(PR+SD6(PR+SD6个月个月个月个月)10%10%27%(19)27%(19)是否存在是否存在更好选择？更好选择？肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况TNBC的治疗进展的治疗进展n n化疗化疗化疗化疗 蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆卡培他滨联合伊沙匹隆n n化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血
39、管生成剂化疗联合抗血管生成剂化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合EGFREGFR抗体抗体抗体抗体 伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗n n化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合PARP1PARP1制剂制剂制剂制剂化疗联合化疗联合Ini
40、parib：原理与基础：原理与基础lPARP：多聚：多聚(ADP-核糖核糖)聚合酶聚合酶lHR：同源性整合：同源性整合lDNA损伤治疗联合损伤治疗联合PARP抑制剂能抑制剂能增强细胞毒，使更多细胞进入增强细胞毒，使更多细胞进入“不修复不修复”通路通路Telli ML,et al.Clin Breast Cancer,2010;10(S1):E16-E22.DNA 损伤+PARP 抑制剂修复未修复PARP抑制剂DNA单链断裂DNA双链断裂BRCA+/+或+/-HR修复BRCA-/-HR未修复细胞存活细胞死亡Iniparib(BSI-201)联合化疗联合化疗治疗治疗TNBC 研究设计研究设计多中心
41、随机化多中心随机化期研究期研究l*健健择择1000 mg/m2,IV,d1,8;卡卡铂铂 AUC 2,IV,d1,8 lIniparib 5.6 mg/kg,IV,d1,4,8,11l 在初步分析在初步分析时时有有96%(n=152)的患者交叉的患者交叉至至化化疗疗+Iniparib组组RN=261N=261化化疗疗+Iniparib*q3wN=258N=258化化疗疗*q3wIV期三阴性乳腺癌期三阴性乳腺癌ECOG PS 0-1允允许稳许稳定的定的CNS 转转移灶存在移灶存在之前接受之前接受过过0-2次化次化疗疗根据之前接受的化根据之前接受的化疗疗情况情况进进行分行分层层 一一线线 二二/三
42、三线线 主要主要终终点：点：OS,PFS两者之一达到两者之一达到即即为为阳性阳性次要次要终终点：点：ORR，安全性，耐受，安全性，耐受性性,化化疗疗+Iniparib组组药药代代动动力学力学*疾病疾病进进展展后允后允许许交交叉叉至至化化疗疗+Iniparib组组OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007与化疗组相比，与化疗组相比，化化疗疗+Iniparib组不能显著延长组不能显著延长PFS和和OS(ITT人群人群)OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007化疗化疗Iniparib化疗化疗IniparibITT人
43、群总缓解率两组相近人群总缓解率两组相近N（%）化疗组（化疗组（N=258）化疗化疗Iniparib组组（N=261）完全缓解完全缓解4(1.6)5(1.9)部分缓解部分缓解74(29)83(32)疾病稳定疾病稳定89(35)99(38)疾病进展疾病进展62(24)62(24)不可评估不可评估 29(11)12(4.6)疾病稳定疾病稳定6个月个月14(5.4)19(7.3)总缓解率，总缓解率，n(%)(95%CI)78(30)(25-36%)88(34)(28-40%)临床获益率，临床获益率，n(%)CR+PR+SD(6月月)92(36)107(41)OShaughnessy,et al.201
44、1 ASCO.Abstract#1007研究结论研究结论n n根据预设标准，根据预设标准，根据预设标准，根据预设标准，Iniparib Iniparib 联合化疗未能延长联合化疗未能延长联合化疗未能延长联合化疗未能延长PFSPFS或或或或OSOSn n根据曾接受的治疗进一步探索性分析根据曾接受的治疗进一步探索性分析根据曾接受的治疗进一步探索性分析根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFSPFS、OSOS表明表明表明表明 二、三线人群的疗效有潜在获益二、三线人群的疗效有潜在获益二、三线人群的疗效有潜在获益二、三线人群的疗效有潜在获益 有待进一步研究确认有待进一步研究确认有待进一步研究确认有待进一步研
45、究确认n nIniparib Iniparib 联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组相当相当相当相当n n为进一步明确哪些患者能从为进一步明确哪些患者能从为进一步明确哪些患者能从为进一步明确哪些患者能从IniparibIniparib获益，正在进行相关获益，正在进行相关获益，正在进行相关获益，正在进行相关分子标记物分析分子标记物分析分子标记物分析分子标记物分析 OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007引发思考引发思考期研
46、究结果令人振奋期研究结果令人振奋，Iniparib 联合化联合化疗疗对比化疗显对比化疗显著改善著改善 mTNBC mTNBC 患者的临床患者的临床获益及生存情况，获益及生存情况，为何为何期研究结果却期研究结果却是阴性？是阴性？化疗化疗n=62n=62Iniparib 联联合化疗合化疗n=61n=61p p缓解率缓解率323252520.020.02临床获益率临床获益率343456560.010.01引发思考引发思考n n该该该该研究与之前报道的研究与之前报道的研究与之前报道的研究与之前报道的期研究具有相似的入组期研究具有相似的入组期研究具有相似的入组期研究具有相似的入组条件，而且给药方案相同条
47、件，而且给药方案相同条件，而且给药方案相同条件，而且给药方案相同n n期研究入组患者更多期研究入组患者更多期研究入组患者更多期研究入组患者更多(519 vs.123)(519 vs.123)，OSOS和和和和PFSPFS为为为为共同的主要终点共同的主要终点共同的主要终点共同的主要终点期期期期TNBC519（100）123（100）年龄（岁）年龄（岁）5353受累部位受累部位26065一线一线5759无疾病间期（无疾病间期（DFI）12-15月月NR引发思考引发思考n n、期研究结果不一致，可能的原因：期研究结果不一致，可能的原因：期研究结果不一致，可能的原因：期研究结果不一致，可能的原因：患者
48、基线特征存在差异患者基线特征存在差异患者基线特征存在差异患者基线特征存在差异 BRCA1BRCA1相关乳腺癌具体例数不清楚相关乳腺癌具体例数不清楚相关乳腺癌具体例数不清楚相关乳腺癌具体例数不清楚 基底样乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚n n关于最佳联合化疗方案尚不清楚关于最佳联合化疗方案尚不清楚关于最佳联合化疗方案尚不清楚关于最佳联合化疗方案尚不清楚n n期研究中化疗组缓解率期研究中化疗组缓解率期研究中化疗组缓解率期研究中化疗组缓解率 30%30%，PFS 4.1PFS 4.1月（与月（与月（与月（与期研究相似）期研究相似）期研
49、究相似）期研究相似）n n药物减量及停药情况在药物减量及停药情况在药物减量及停药情况在药物减量及停药情况在期研究中更多见期研究中更多见期研究中更多见期研究中更多见研究启示研究启示n nIniparib Iniparib 的作用有待进一步研究，目前来看，其临的作用有待进一步研究，目前来看，其临的作用有待进一步研究，目前来看，其临的作用有待进一步研究，目前来看，其临床疗效没有预期的好床疗效没有预期的好床疗效没有预期的好床疗效没有预期的好n n三阴乳腺癌亚型不可能是三阴乳腺癌亚型不可能是三阴乳腺癌亚型不可能是三阴乳腺癌亚型不可能是PARPPARP抑制剂唯一的选择抑制剂唯一的选择抑制剂唯一的选择抑制剂
50、唯一的选择策略策略策略策略n n目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌晚期三阴乳腺癌的治疗：总结晚期三阴乳腺癌的治疗：总结n n内分泌治疗及针对内分泌治疗及针对内分泌治疗及针对内分泌治疗及针对HER2HER2多度表达的特异性分子靶多度表达的特异性分子靶多度表达的特异性分子靶多度表达的特异性分子靶向治疗对其无效向治疗对