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1、2010版慢性乙型肝炎防治指南解读铜梁县人民医院肿瘤内科 黎孝平一.病原学HBVHBV啫肝病毒科啫肝病毒科HBVHBV易发生变异易发生变异HBVHBV抵抗力较强抵抗力较强,难从体内彻底清除难从体内彻底清除,但在体外易被灭活。但在体外易被灭活。二.流行病学全球约有20亿人HBV 3.5亿人慢性HBV 每年约有100万人死于HBV 肝衰竭.肝硬化.肝癌HBV血.血制品.母婴.破损的皮肤和粘膜.性接触传播三.自然史HBV6月慢性 围生(产)期感染HBV90%婴幼儿时期感染HBV25-30%5岁以后感染者5-10%三.自然史HBV感染分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期、再活动
2、期。免疫耐受期：HBV 复制活跃，HBsAg、HBeAg为阳性HBVDNA载量高（常常2106IU/ml,约为107拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年,或轻度炎症坏死无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：HBVDNA滴度2000IU/ml（相当于104拷贝/ml），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低（非）复制期：HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于最低检测限，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。再活动期：部分处于非活动期的患
3、者可出现1次或数次肝炎发作，多表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA 活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。（有三种情况）三.自然史新生儿时期感染HBV，仅少数可自发清除HBV，多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。青少年和成人期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（），少数（）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。三.自然史慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或无肝纤维化进展。免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化累积发生率与持续高病毒载量呈正相关HBV-DNA是独立于HBeAg
4、和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化高危因素：还包括嗜酒，合并HDV、HCV、HIV感染。HBeAg阳性、HBV DNA 2000IU/ml,是肝硬化HCC发生的显著危险因素。年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化，HCC发生的危险因素。HCC家族史也是相关因素，但HBV载量更为重要。四、预防（一）乙型肝炎疫苗预防 乙型肝炎免疫球蛋白：100IU 0、1、6.中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗：20ug 0、1、6 重组酵母乙型肝炎疫苗：10ug 0、1、6HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12h注射HBIG，并在不同部位接种乙肝疫苗。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙肝疫苗
5、后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。保护效果持续12年，无需监测s抗体。高危人群,且s抗体10IU/L给予加强免疫。四、预防（二）传播途径预防（三）意外暴露HBV后预防 立即血清学监测：3、6月复查。主动和被动免疫：已接种过乙肝疫苗，且s抗体10IU/L，可不处理；未接种过乙肝疫苗，或虽接种过，但s抗体10IU/L，或不详，应注射HBIG200-400IU,并同时在不同部位接种乙肝疫苗20ug三针，0、1、6。（四）对患者和携带者管理：监测、接种、随访五、临床诊断慢性HBV感染：有乙型肝炎或HBsAg阳性史6月，现 HBsAg、HBV DNA仍为阳性。（一）慢性乙型肝炎 1、HBeAg阳性慢性
6、乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性、HBV DNA阳性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2、HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。上述两型可进一步分为轻度、中度、重度。上述两型可进一步分为轻度、中度、重度。五、临床诊断(二)乙型肝炎肝硬化：肝组织学弥漫性纤维化伴有假小叶形成弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1、代偿期肝硬化 一般属A级肝功,影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证
7、据，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等严重并发症。五、临床诊断 (二)乙型肝炎肝硬化 2、失代偿期肝硬化 一般属 B、C级肝功。已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。（多有明显肝功能失代偿，如血清白蛋白35umol/L,ALT或AST不同程度升高，PTA60%）还可将代偿期和失代偿期分为活动期和静止期五、临床诊断（三）携带者 1、慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg、HBV DNA阳性，但一年内连续随访3次以上，ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无明显异常。五、临床诊断（三）携带者 2、非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性
8、、HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，一年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围，肝组织学检查显示肝炎活动指数4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。五、临床诊断（四）隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，血清学抗体均可为阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物可全为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤六、实验室检查（一）生化检查LT、AST反应肝细胞损伤程度。胆红素：与肝细胞坏死程度有关。肝衰竭胆红素呈进行性升高，每天上升正常值上限1-10ULN,
9、也可出现胆酶分离现象凝血酶原 时间(PT)及PTA：反映肝脏凝血因子合成功能。PTA进行性降至40%-肝衰竭；20%-预后不良。白蛋白：反应肝脏合成功。六、实验室检查（二）HBV血清学检测HBsAgHBV感染；抗-HBs对HBV有免疫力;HBeAgHBV复制和传染性高；抗-HBeHBV复制水平低；抗-HBc感染过HBV。（三）HBV DNA基因型和变异检测七、影像学诊断八、病理学诊断九、治疗总体目标 最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。治疗-抗病毒抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症
10、治疗十、抗病毒治疗的一般适应证（1）HBeAg阳性，HBV DNA105拷贝/ml(相当于20000IU/ml)。HBeAg阴性者，HBV DNA为104拷贝/ml（相当于2000IU/ml）；（2）ALT 2ULN；干扰素：ALT10ULN,血总胆红素2ULN；（3）如ALT 2ULN，但肝组织学显示：肝炎活动指数（HAI）4,或炎症坏死G2,或纤维化S2。十、抗病毒治疗的一般适应证对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有下列情形之一者，也应考虑抗病毒治疗：1、对ALT大于ULN且年龄大于40岁者-抗病毒治疗。2、对ALT持续正常但年龄大于40岁者-肝活组织检查-肝炎活动指数（HA
11、I）4,或炎症坏死G2,或纤维化S2-抗病毒治疗。3、动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）-肝组织学检查。十一、干扰素治疗1、国家批准：普通干扰素、聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎。2、普通干扰素治疗乙肝，对e抗原的血清转换率、s抗原消失率、肝硬化和HCC的发生率有明显的优势（e抗原阴性的疗程至少1年。聚乙二醇干扰素 2b可取得类似的HBV DNA 抑制、e抗原的血清转换率、s抗原消失率）。十一、干扰素治疗（一）干扰素抗病毒疗效的预测因素1、治疗前高、治疗前高ALT水平；水平；2、HBV DNA2108拷贝拷贝/ml（相当于（相当于4107IU/ml）；）；3、女性；4、病程短；5、非母婴
12、传播；6、肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；7、依从性好；8、无HCV、HDV、HIV合并感染。9、HBV基因基因A型；型；10、治疗12W或24W 血清HBV DNA不能检出。十一、干扰素治疗（二）干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：生化指标；血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；病毒学标志；中年患者应查心电图和血压；排除自身免疫性疾病；查HCG排除妊娠。十一、干扰素治疗（二）干扰素治疗的监测和随访治疗中应检查：开始治疗后的第一个月，每1-2周查血常规1次，以后每月查1次，直至治疗结束；生化学指标：开始治疗后每月查1次，连续3次，以后每3月1次；病毒学标志：开始治疗后每3月查1次 其它：每3月查
13、1次甲状腺功能、血糖及尿常规；定期评估精神状态：十一、干扰素治疗（三）干扰素的不良反应及处理 流感样症候群-解热镇痛药；一过性骨髓抑制-集落刺激因子或停药；精神异常-抗抑郁治疗或停药；诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病-停药；其它不良反应-肾损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降、间质性肺炎-停药。十一、干扰素治疗（四）干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。十一、干扰素治疗（四）干扰素治疗的禁忌证相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病变、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压，治疗前中
14、性粒细胞计数1.0109/L和治疗前血小板计数50109/L。总胆红素51umol/L特别是以间接胆红素为主者。十二、核苷（酸）类似物治疗（一）核苷（酸）类似物：1、拉米夫定：不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随着治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高。2、阿德福韦脂：有潜在的肾毒性。3、恩替卡韦：4、替比夫定：5、替诺福韦脂：十二、核苷（酸）类似物治疗（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题治疗前相关指标基线检测：治疗前检查-生化学指标、病毒学标志物、血常规、磷酸肌酸激酶、血清肌酐。有条件的可在治疗前后行肝组织学检查。治疗中相关指标定期检查开始治疗后每月查1次，连续3次，以后每3月1次；病毒学
15、标志：开始治疗后1-3月检测一次，以后每3-6月查1次；据病情需要查血常规、磷酸肌酸激酶、血清肌酐。十二、核苷（酸）类似物治疗（三）预测疗效和优化治疗除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早退病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。（四）密切关注患者治疗依从性问题十二、核苷（酸）类似物治疗（五）少见、罕见不良反应的预防和处理核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生（如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等）。建议治疗前仔细询
16、问相关病史，减少风险。一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。十四、免疫调节治疗 十五、其它抗病毒药物及中药治疗十六、抗病毒治疗推荐意见（一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者-暂不需抗病毒治疗-每3-6月检查一次-若符合抗病毒治疗适应症-IFN或核苷（酸）类似物治疗。年龄40岁，男性，有HCC家族史，ALT正常或轻度升高-强烈建议肝穿-据结果定治疗方案。非活动性HBsAg携带者-一般不需抗病毒治疗-每6月检查一次。十六、抗病毒治疗推荐意见（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1、普通IFN a：疗程6月。如有
17、应答，疗程1年或更长。若无应答，改用或联合其他抗病毒药物。2、Peg IFN a 2a：疗程1年，剂量和疗程据应答及耐受性调整。3、Peg IFN a 2b：疗程1年，剂量和疗程据应答及耐受性调整。十六、抗病毒治疗推荐意见（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者4、拉米夫定：达到完全应答后，再巩固至少1年（经至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。5、阿德福韦脂：10mg qd6、恩替卡韦：0.5mg qd7、替比夫定：600mg qd十六、抗病毒治疗推荐意见（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长。最好选择IFN或
18、耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗。1、普通IFN a：2、Peg IFN a 2a：3、核苷（酸）类似物：疗程应更长：达到完全应答后，再巩固至少1年半（经至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药，因复发率高，可延长疗程。十六、抗病毒治疗推荐意见（四）代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指征：不论ALT是否升高，HBeAg阳性HBVDNA拷贝ml。HBeAg阴性HBVDNA拷贝ml；对于HBVDNA可检测到，但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。治疗目标：延缓或降低肝功能失代偿和的发生。因需长期治疗，最
19、好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，停药标准尚不明确。十六、抗病毒治疗推荐意见（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植需求。因需长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似药物。IFN治疗可导致肝衰竭，故失代偿期乙型肝炎肝硬化患者属禁忌症。十六、抗病毒治疗推荐意见（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗、严格掌握治疗适应症：肝脏炎症轻微，难以取
20、得持续应答（ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期）；特别是岁的患者，不宜使用核苷（酸）类似物治疗。、谨慎选择核苷（酸）类似物：条件允许，开始治疗宜选择抗病毒作用强、耐药发生率低的药物。十六、抗病毒治疗推荐意见（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗、联合治疗：合并HIV感染、肝硬化、及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类似物联合治疗。十六、抗病毒治疗推荐意见（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗、治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗。调整方法：对拉米夫定耐药 加用 阿德福韦对阿德福韦耐药 加用 拉米夫定、替比夫 定、恩替卡韦对恩替卡韦耐药 加用
21、阿德福韦对替比夫定耐药 加用 阿德福韦对核苷（酸）类似物耐药 改用或加用IFN（避免替比夫定和PegIFN联合）尽量避免单药序贯治疗：十七、特殊情况的处理1、规范普通IFN或PegIFN治疗-无应答-核苷（酸）类似物；2、核苷（酸）类似物规范治疗-原发无应答（治疗6月，HBVDNA2log10IU/ml）-改变治疗方案。十七、特殊情况的处理3、应用化学疗程和免疫抑制剂治疗的患者-查HBsAg-阳性（即使HBVDNA阴性，ALT正常）-治疗前1W服拉米夫定或其他核苷（酸）类似物。HBsAg阴性、抗-HBc阳性-长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物治疗-监测HBV DNA、HBsAg-阳性-及时抗病
22、毒治疗。十七、特殊情况的处理化学治疗和免疫抑制剂治疗停止-据病情停药：1）对基线HBVDNA2000IU/ml-续治6个月；2）对基线HBVDNA2000IU/ml-巩固治疗至少1年（经至少两次复查，每次间隔6个月）；3）对预期疗程12个月的患者-拉米夫定或替比夫定；4）对预期疗程更长的患者-恩替卡韦或阿德福韦酯；5）核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应高度重视；6）IFN有骨髓抑制，应避免用。十七、特殊情况的处理4、HBV、HCV合并感染患者的治疗：HBVDNA104拷贝/ml，HCVRNA测不到-先治HBV感染。HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA-先标准剂量PegIFN
23、和利巴韦林治疗3个月-HBVDNA无应答或升高-加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯。十七、特殊情况的处理5、HBV合并HIV感染患者的治疗：符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗的患者-治疗一过性或轻微ALT升高（1-2ULN）患者-肝活组织检查。未进行高效抗逆转录病毒治疗（HAART）和近期不需要进行HAART的患者（CD4+T淋巴细胞500/ul）-用无抗HIV活性的药物抗HBV治疗（如PegIFN 或阿德福韦酯）。要改变HAART方案，除非患者已获得HBeAg转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物。十七、特殊情况的处理6、乙型肝炎肝衰竭：急性乙型肝炎-不需抗
24、病毒治疗；部分重度或迁延、有重症倾向-抗病毒治疗；HBV肝衰竭（急性、亚急性、慢加急性、慢性），只要HBVDNA可检出-核苷（酸）类似物抗病毒治疗。十七、特殊情况的处理7、乙型肝炎致HCC：HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC的生存期，因此，HBVDNA阳性的非终末期HCC-核苷（酸）类似物抗病毒治疗。十七、特殊情况的处理8、肝移植患者：HBVDNA可检测到-术前1-3月开始服拉米夫定；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG。拉米夫定耐药者，改用可治疗耐药的核苷（酸）类似物。低复发风险者（肝移植术前HBVDNA阴性
25、、且移植2年HBV未复发者）-停HBIG，只用拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗。十七、特殊情况的处理9、妊娠相关情况处理：育龄期女性慢乙肝，有治疗适应症，未妊娠者-IFN或核苷（酸）类似物，同时避孕。在口服抗病毒药物治疗中发生妊娠，若是用的拉米夫定或妊娠B级药物（）替比夫定、替诺福韦酯-充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书-治疗继续。妊娠中乙肝发作-充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书-拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯。十七、特殊情况的处理10、儿童患者：12岁以上（体重35Kg）-IFN治疗的适应症、疗效及安全性与成人相似。要知情同意的基础上，也可按成人剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯
26、治疗。十八、抗炎、抗氧化和保肝治疗十九、抗纤维化治疗二十、随访治疗结束后，不论有无应答，停药后半年内至少每2月检测1次生化学、血清学和病毒学指标；以后每3-6月检测1次，至少随访12个月。如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP、B超检查。对于ALT正常但且HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA、ALT，每6个月进行AFP、B超检查。如有可能，应作肝穿刺检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者（40岁，男性，嗜酒，肝功不全或已有AFP增高），应每3-6个月检测AFP和B超，必要时作C
27、T、MRI，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1-2年进行胃镜检查，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。抗病毒治疗应答相关名词解释1、病毒学应答2、血清学应答3、生物学应答4、组织学应答5、原发性治疗失败：在依从性良好的情况下，核苷（酸）类似物治疗6个月时HBVDNA下降小于2log10/ml。6、病毒学突破：在未改变治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1log10值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。7、生物化学突破：常发生于病毒学突破后，表现为ALT和（或）AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除其他因素引起的ALT、AST升高。抗病毒治疗应答相关名
28、词解释8、维持应答：在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到或低于检测下限，或ALT正常；9、治疗结束时应答：治疗结束时病毒学、血清学、生物化学或组织学应答。10持续应答：治疗结束后随访6-12月以上，疗效维持不变，无复发。11、复发：治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高。但应排除其他因素引起的ALT、AST升高。12、耐药：在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低并与基因耐药相关，称为表型耐药。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药。HBeAg+HBVDNA20000IU/ml无肝硬化HBeAg-HBVDNA2000IU/ml口服核苷（酸）类似物或干扰素观察，如ALT升高，或肝组织炎症坏死G2或肝纤维化S2干扰素或口服核苷（酸）类似物慢性乙肝有肝硬化代偿期失代偿期HBVDNA可检测到HBeAg+，HBVDNA2000IU/mlHBeAg-，HBVDNA200IU/ml口服核苷（酸）类似物谢谢！