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1、新药临床前药理学评价新药临床前药理学评价是指我国未上市销售的药品。是指我国未上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，也按新药管理新的复方制剂，也按新药管理。新药新药?新药临床前药理学评价新药临床前药理学评价n是新药评价的核心内容是新药评价的核心内容n为新药申报临床提供可靠的实验为新药申报临床提供可靠的实验药理学药理学资料资料n为临床应用范围提供为临床应用范围提供实验依据实验依据临床前药理学评价内容临床前药理学评价内容n主要药效学主要药效学n一般药理学一般药理学n药代动力学药代动力学n药理作用机
2、制研究药理作用机制研究临床前药理学评价的意义临床前药理学评价的意义n为临床用药方案的设计，为临床用药方案的设计，用药个体用药个体化提供依据化提供依据药效学和一般药理学药效学和一般药理学药动学药动学n为为寻找寻找新药和新药和开发开发新药提供重要线新药提供重要线索索-药物作用机制研究药物作用机制研究临床前药理学评价的要求临床前药理学评价的要求n课题负责人、研究人员、实验者。课题负责人、研究人员、实验者。n受试药物受试药物结构稳定，符合质量标准结构稳定，符合质量标准n实验动物实验动物符合国家科委要求符合国家科委要求n仪器、设备符合要求仪器、设备符合要求n实验设计实验设计遵循规律遵循规律n实验记录客观
3、，准确，标准统一实验记录客观，准确，标准统一n实验结果应经实验结果应经统计学统计学处理处理（一）主要药效学研究一）主要药效学研究n药效评价目的药效评价目的发现新药：发现新药：暴露暴露有效药有效药评选新药：根据优缺点，评选新药：根据优缺点，择优录用择优录用n药效评价任务药效评价任务评价主要药效作用评价主要药效作用即预期用于临床预防、诊断和治疗的即预期用于临床预防、诊断和治疗的药理作用药理作用疗效评价疗效评价一个新药必须有一定药效一个新药必须有一定药效药效超过老药药效超过老药补充老药的某些不足补充老药的某些不足（如理化性质，毒副反应）（如理化性质，毒副反应）具有明显优点的新制剂具有明显优点的新制剂
4、同老药比较无明显优点，不应投产同老药比较无明显优点，不应投产一、总的要求一、总的要求按按“新药药效学研究技术指导原则新药药效学研究技术指导原则”进行，进行，共分共分2020类，类，9898个品种个品种n方法方法体内、体外两种以上试验方法，其中一种必体内、体外两种以上试验方法，其中一种必是是整体正常或模型动物整体正常或模型动物实验模型反映药理作用本质实验模型反映药理作用本质n指标：指标：客观、可定量或半定量；反映药效作用客观、可定量或半定量；反映药效作用的药理本质的药理本质n剂量：剂量：量效关系（量效关系（ED50ED50或有效剂量范围）或有效剂量范围）n给药方法：给药方法：临床给药方法临床给药
5、方法n对照：对照：空白或阳性对照空白或阳性对照二、有关问题二、有关问题新药研究及评审中常见的问题：新药研究及评审中常见的问题：1 1、动物选择动物选择n一般为一般为品系清楚品系清楚、成年健康成年健康、雌雄雌雄各半各半、符合实验动物的管理要求符合实验动物的管理要求、且且对药效学反映敏感对药效学反映敏感的动物的动物n特殊的药效学实验特殊的药效学实验抗癌药用有免疫缺陷的动物：裸鼠抗癌药用有免疫缺陷的动物：裸鼠n动物预筛：动物预筛：在一定药理反应指标内的动物，随机分组在一定药理反应指标内的动物，随机分组n年龄选择年龄选择n性别选择性别选择n种属异同性种属异同性人与动物人与动物动物之间：目前多采用动物之
6、间：目前多采用“专家式专家式”动物动物品系之间：品系之间：由遗传因素决定的由遗传因素决定的纯系动物的推广纯系动物的推广n时辰药理学时辰药理学研究生物体的昼夜节律对药物作用或研究生物体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响的药理学分支。体内过程的影响的药理学分支。因昼夜节律因昼夜节律，引起药动学引起药动学、药效学及药效学及毒性的周期性改变毒性的周期性改变。动物选择归纳动物选择归纳n与人在生物学上更近的动物，解剖、生与人在生物学上更近的动物，解剖、生理机能相似理机能相似n动物年龄、性别、遗传、营养、环境等动物年龄、性别、遗传、营养、环境等n一般选用清洁级动物，特殊选一般选用清洁级动物，特殊选SPFS
7、PF。2 2、模型的建立模型的建立n选用合适的动物选用合适的动物病理病理模型模型能反映临床疾病的病理生理过程能反映临床疾病的病理生理过程，能能反映药理作用本质反映药理作用本质n一般选用与人体解剖、生理反应和一般选用与人体解剖、生理反应和机能类似的动物机能类似的动物n不同动物模型选用不同的动物不同动物模型选用不同的动物模型的建立的三种情况：模型的建立的三种情况：n动物模型的治疗结果与人体试用结动物模型的治疗结果与人体试用结果基本果基本相同相同n无适合的模型或不大好建立，可采无适合的模型或不大好建立，可采用一些间接指标用一些间接指标n有些疾病模型动物迄今无法建立有些疾病模型动物迄今无法建立2 2、
8、模型的建立模型的建立n一般以整体动物为好一般以整体动物为好n离体器官也可，只要离体器官也可，只要特异性好特异性好，能，能反映反映药理学本质药理学本质即可即可n在试管中也可评选药理作用在试管中也可评选药理作用n但基本反应性质必须与整体情况一但基本反应性质必须与整体情况一致致2 2、模型的建立模型的建立n与与人体反应相近人体反应相近的动物模型的动物模型n根据人体根据人体发病机制发病机制建立建立n利用体外模型时，需反复探讨模型利用体外模型时，需反复探讨模型本身的基础本身的基础n一个药效评价一般需要几个模型进一个药效评价一般需要几个模型进行实验，且不同阶段反复进行行实验，且不同阶段反复进行注意问题注意
9、问题1 1、致模剂致模剂n根据根据药理作用药理作用、作用机制作用机制、动物敏动物敏感性感性、及、及给药途径给药途径综合考虑综合考虑n化学品、药物、菌液、病毒、瘤细化学品、药物、菌液、病毒、瘤细胞、寄生虫、理化刺激、手术结扎胞、寄生虫、理化刺激、手术结扎或器官摘除等。或器官摘除等。n模型成功与否、程度大小与致模剂模型成功与否、程度大小与致模剂有关有关2 2、模型动物用麻醉剂的选模型动物用麻醉剂的选择择n选用对药效学影响小或无影响的麻选用对药效学影响小或无影响的麻醉剂醉剂3 3、药物作用机制不同选用不同的动物药物作用机制不同选用不同的动物模型模型4 4、影响致模的其他因素影响致模的其他因素致模剂的
10、选择、剂量大小、给药途径、致模剂的选择、剂量大小、给药途径、时间的确定、手术方案等时间的确定、手术方案等周围环境、温湿度等周围环境、温湿度等3 3、检测指标检测指标n指标应反映主要指标应反映主要药效作用药效作用的的药理本药理本质质n指标要指标要客观客观能定量或半定量能定量或半定量n指标指标灵敏灵敏假阳性、假阴性假阳性、假阴性n指标限度指标限度4 4、测试方法测试方法n体内、体外两种以上试验方法，其体内、体外两种以上试验方法，其中一种必是中一种必是整体正常或模型动物整体正常或模型动物nI I类新药还必须有两种动物以上试验类新药还必须有两种动物以上试验方法方法n测试方法：反应灵敏、误差小、专测试方
11、法：反应灵敏、误差小、专属性强、指标客观。属性强、指标客观。5 5、剂量要求剂量要求n药效指在人体所能接受的剂量下药物所药效指在人体所能接受的剂量下药物所产生的作用。产生的作用。n评价重要是：在评价重要是：在整体条件整体条件下，在接近治下，在接近治疗剂量时所出现的药效。疗剂量时所出现的药效。n一般：体外试验测出一般：体外试验测出ED50ED50，整体试验至整体试验至少有三个剂量组，反应量效关系少有三个剂量组，反应量效关系n剂量提高有一定限度，但有时可区别对剂量提高有一定限度，但有时可区别对待。待。n药物作用并不是越强越好，高效低毒的药物作用并不是越强越好，高效低毒的药物才是理想的药物。药物才是
12、理想的药物。n因此，必须结合急性毒性试验测出因此，必须结合急性毒性试验测出LD50LD50来考虑来考虑。nC.I.C.I.治疗指数治疗指数6 6、实验设计实验设计n随机随机防止抽样误差防止抽样误差n对照对照防止系统误差防止系统误差药效学试验要药效学试验要6-76-7个组个组n重复重复防止偶然性防止偶然性7 7、统计处理统计处理n试验前设计及资料处理试验前设计及资料处理8 8、给药途径给药途径n与与推荐的临床给药途径一致推荐的临床给药途径一致n动物很难办到时，采用他法动物很难办到时，采用他法 9 9、客观总结客观总结n主要药效学试验完成以后对其有效性、主要药效学试验完成以后对其有效性、作用强度、
13、与临床拟用量的关系、与阳作用强度、与临床拟用量的关系、与阳性药的作用效果的比较、可能的毒副作性药的作用效果的比较、可能的毒副作用等做出回答。用等做出回答。n药物相互作用对实验结果的影响药物相互作用对实验结果的影响1010、关于复方研究关于复方研究增强药效、减少毒副反应、降低用量增强药效、减少毒副反应、降低用量改善有效时间或其他方面。改善有效时间或其他方面。n药物优选药物优选n最佳配比最佳配比n量量-效关系效关系n拆方分析拆方分析1010、关于复方研究关于复方研究n时效关系时效关系n药代影响药代影响n毒性影响毒性影响n药学影响药学影响n综合定方综合定方（二）一般药理学研究二）一般药理学研究n主要
14、药效作用以外广泛的作用研主要药效作用以外广泛的作用研究究一、目的意义一、目的意义n了解新药的全面的药理作用了解新药的全面的药理作用n有助于探索新药的作用机制有助于探索新药的作用机制n有助于发现新用途有助于发现新用途n补充毒性观察不足，为长毒的实验补充毒性观察不足，为长毒的实验设计提供参考设计提供参考二、内容与要求二、内容与要求n神经系统神经系统n心血管系统心血管系统n呼吸系统呼吸系统n其他其他三、有关问题三、有关问题n目的不明目的不明n动物选择不当动物选择不当n给药途径不当给药途径不当n麻醉药选择不合理麻醉药选择不合理n方法选择要考虑方法选择要考虑n内容不宜过多内容不宜过多n忽略空白对照忽略空白对照（三）作用机制的研究（三）作用机制的研究n目的目的n方法方法n有关问题有关问题