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1、潘灝白潘灝白2007年3月抗菌药物从合理应用到优化治疗潘灏白SFDA药品评价中心专家组成员河南省卫生厅AIDS救治专家药物组组长河南省卫生厅医院管理年临床药学组组长省药学会医院药学专业委员会名誉主任委员河南省爱生医药有限公司高级顾问背景：背景：抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一。半个多世纪的临床实践证明，它在为现代医学的发展提供强大 动力时，也带来了许多棘手的难题 临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的（如发热患者）临床 问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物，甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试。这种过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题，出现了“潘金莲”、“红头盔”大夫之称谓。与此
2、同时，农业、畜牧业为了高产，竞然使用掉每年全球抗生素生产量的 90%；全球生态改变，气候变暖：热污染等因素；这些因素导致细菌的变异以及引发严重感染，使敏感菌对原本有效的抗菌药物产生了耐药性。WHO统计（2006年），全世界因细菌传染造成的死亡人数每年超过1600万人以上；美国每年有14000例住院患者因耐药菌株感染得不到控制而死亡；英国因同样情况死亡人数5000人/年。我国，2005年全国传染病发病率和死亡率与2004年相比分别上升了 1270%和8192%；2006年又比2005年分别上升了340%和723%。更严重的是，最近30年，人类发现330多种从来不知道的传染病。由于受到抗生素和其他
3、现代手段的压迫，耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了。2005年68月，我国四川发生215例人感染猪链球菌病，死亡34例，元凶为由序列1型变异而来的序列7型猪链球菌，它的毒力大增；2006年9月5日，WHO报告，南非出现极度耐药的结核杆菌（WDR-TB），53例感染，52例死亡。我国辽宁和河南的结核多药耐药率也高于65%，处于世界之高位；2006年10月，美国“毒菠菜”事件，200多人中毒，元凶为0157：H7亚型大肠杆菌，临床己出现金黄色葡萄球菌耐万古霉素的耐药株（VRSA）；多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDR-Ab）到全部耐药的不动杆菌人类面临新的抗菌药物的发明，有跟不上细菌耐药发展速度
4、的可能，不久将来我们就会发现可选择的有效抗菌药物己变得寥寥无几。l 抗菌治疗的复杂性在于医师对感染性疾病下达的每一个治疗方案，必然涉 及药物人体微生物三者之问交互的动力学改变，药物疗效的成与败是三者互动向那个方向发展的结果。l 必须强调，抗菌合理治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一。必须强调，抗菌合理治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一。l 合理用药：合理用药：合理用药（rational drug use）指在临床用药治疗疾病时，根据病人的具体情况正确选择药物类别，药物种类、药物剂型和药物配伍。合理用药的生物医学标准（WHO，1997）挑战与应对 药物正确无误 用药指征适宜 疗效、安全、使用、价格
5、、适宜 剂量、用法、疗程妥当 用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小 调配无误（包括信息提供）病人顺应性良好 5R原则：原则：合适的时间 合适的剂量 合适的药物 合适的给药途径 合适的病人 即：个体化给药即：个体化给药 每一种药物与每一位患者间的每一种药物与每一位患者间的“适配度适配度”即：即：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time。针对抗菌药物的合理用药概念：针对抗菌药物的合理用药概念：3R3R原则：原则：合适的有指征的病人（Right patient）合适的抗生
6、素（Right antibiotic）合适的时间，强调早期治疗和适当疗程（Right time）另有另有3D3D原则：原则：Drug药物 Dose（剂量）Duration（疗程）但是，在合理用药中，随着临床耐药/多重耐药问题的日益 尖端，各种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，显然既往的“合理用药”己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概念应运而生。优化抗菌治疗的概念应运而生。优化抗菌治疗：首次提出：Qwens Jr Rc等主编的优化抗生素治疗临床实践：概念和策略（纽约：Marce1 DeKKer出版社）作为感染性疾病与治疗系列丛书第33卷于2005年出版。我国于2006年由多位感染病
7、学专家在多次会议上提出并倡导。2RDM2RDM：Right patientRight patient（有指征的病人）（有指征的病人）Right antibioticRight antibiotic（合适的抗生素）（合适的抗生素）Dose Dose（适当而足夠的剂量和给药次数）（适当而足夠的剂量和给药次数）Duration Duration（合适的疗程）（合适的疗程）Maxima1 outcome Maxima1 outcome（尽可能好的疗效）（尽可能好的疗效）Minimal Minimal resisresis tancetance （尽可能低的耐药）（尽可能低的耐药）2RDM的结果自然是医
8、疗费用下降。优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是优选药物优选药物。优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学药动学/药效学（药效学（PK/PDPK/PD）的研究成果：意大利的研究显示：失败率病死率平均住院时间PK/PD调调整的治整的治疗组疗组175%49%11天未按PK/PD用药组319%101%16天l美国临床实验室标准研究所（CLSI）就药敏试验判定标准问题进行了讨论（20052006）。发现，近10年多来，在临床实践中许多口服抗菌药物按CLSI药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与PK、微生物学以及临床结果不符。这就要求，在PK/PD基础上，将临床转归、致病菌是否清除及药敏试
9、验结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。l方法：方法：用M1C值值表示细菌体外耐药水平较为全面，将体外体外MlC值的判定值的判定界限界限与体内体内PK/PD值值有机结合。这样可兼顾各类抗生素在血液及无菌体液中的分布浓度、蛋白结合率、半衰期及药物后效应等。分布浓度、蛋白结合率、半衰期及药物后效应等。因此PK/PD/MIC药敏折点药敏折点最能帮助临床选用抗菌药物。（见下图）临床上对每一例病人都进行PK参数测定在实标操作中存在困难。目前己提出一种为Monte Carlo模拟试验模拟试验的方法，该法收集100010000例血药浓度和MIC变化数据，应用计算机进行模拟，并将其进行各种组合，计算出
10、获得抗菌药物有效性的条件。例如，获得TMIC%达到达到某种设定的希望值的概率。某种设定的希望值的概率。目前己经给出治疗医院获得性肺炎常用抗生素及不同方案的有效性概率，有效性概率，供临床参考。（见下图）抗菌药抗菌药PK/PD常用的参数及其应用：抗菌药的药效动力学参数与细菌常用的参数及其应用：抗菌药的药效动力学参数与细菌 敏感性的相互作用决定了抗菌药的功效和使用范围。常见的基本参数有：敏感性的相互作用决定了抗菌药的功效和使用范围。常见的基本参数有：TMIC：即两次给药的时间间隔中血清抗菌浓度大于：即两次给药的时间间隔中血清抗菌浓度大于MIC的时间的时间（h）。）。即一般用2次剂量间隔时间（h）中高
11、于MIC的时间段除以2次剂量间隔时间（h），用百分率耒表示，以易于计算。-内酰胺类和糖肽类内酰胺类和糖肽类抗菌药的抗菌药的TMIC与疗效的相关性最好。时间依赖性抗生素与疗效的相关性最好。时间依赖性抗生素TMlC为为40%50%，就能达到良好的细菌清除率，实验动物模型存活率高达，就能达到良好的细菌清除率，实验动物模型存活率高达90%100%。AUC/MIC：指抗菌药血清浓度曲线下面积与该细菌最小抑菌浓度：指抗菌药血清浓度曲线下面积与该细菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值。）之间的比值。曲线下面积可以是按24h计算得到的总面积，也可以是在24h中血清药浓度MIC的面积。该参数与所有抗菌药都有一定相
12、关性。在预测浓度依赖性抗菌药（氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类）的杀菌活性时，AUC/MIC尤其有用。实践证明：实践证明：AUC024/MIC的数值对的数值对G十十菌菌35；对；对G一菌一菌100即可达满意细菌清除率。即可达满意细菌清除率。IQ（抑菌系数）：是药物某一特定浓度与其（抑菌系数）：是药物某一特定浓度与其MIC的比值（的比值（C/MIC）。）。最常用的两个最常用的两个IQ是是Cmax/MIC（与氨基糖苷类和喹诺酮类有关）和（与氨基糖苷类和喹诺酮类有关）和Cres/MIC（与（与-内酰胺和糖肽类相关），内酰胺和糖肽类相关），Crex指下次给药前血清药物的指下次给药前血清药物的浓度。对浓度依
13、赖性抗生素要求药物血清浓度与浓度。对浓度依赖性抗生素要求药物血清浓度与MIC的比值达到的比值达到810倍，倍，即即Cmax/MIC10即获满意疗效。即获满意疗效。T1/2：半衰期 PAE：抗菌药后效应：抗菌药消失或其浓度下降到MIC以下 时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。抗菌药浓度越高，接触期维持时间越长，则PAE持续得也越久。任何能提高这两个参数的给药方案应该优先应用，例如每日单次高剂量使用氨基糖苷类抗菌药。此外高的Cmax能产生最佳的杀菌活性，最大量减少细菌的数量，将耐药突变株出现的风险降到最小，并延长药物的PAE，防止细菌二次再生长。所以PAE是个相当重要的参数，虽然PAE在体外
14、所维持的时间相对较短，但在体内却较长。临床实践证明：氨基糖苷类、喹诺酮类、新大环内酯类药物，可根据其血浆清除半衰期和PAE适当延长给药间隔，如单次日剂量（SDD）。系列图、表及其说明：图4，防突变浓度（MPC）的临床意义1,杀菌曲线：浓度依赖性抗生素与时间依赖性抗生素的由来，图5抗菌药物的临床类别与预测疗效的抗菌药物的临床类别与预测疗效的PKPD参数表：参数表：抗生素类别PK/PD参数药 物时间依赖性 （短PAE）时间依赖性 (长PAE）浓度依赖性 TMICAUC024/MICAUC0-24/MIC或Cmax/MIC 青霉素类，头孢菌素类，氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶、复
15、方SMZ链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、恶唑烷酮类、利奈唑胺氨基糖甘类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素优化抗菌治疗的具体实施：到位而不越位优化抗菌治疗的具体实施：到位而不越位关键是提高初始经验性治疗的成功率：关键是提高初始经验性治疗的成功率：正确的诊断和对致病病原体的估计。正确的诊断和对致病病原体的估计。经验性治疗不是医师个人的经验或用药喜好，是充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理介和掌握。充分评估宿主因素：充分评估宿主因素：基础疾病，某些特定感染的危险因素，不利于感染控制的全身和局部因素等。参考指
16、南和当地耐药情况以及在通晓抗菌药基本知识的基础上选择药参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗菌药基本知识的基础上选择药物和制定给药方案。物和制定给药方案。重点是：恰当（appropriate）和足够(adequate)。以往提倡的“抗生素能简单不高档，能窄谱不广谱，能口服不注射”有一定积极意义，但不全面。应提倡“到位而不越位到位而不越位”。优化抗菌治疗成功的策略：优化抗菌治疗成功的策略：转换治疗：己有较高级循证医学证据转换治疗：己有较高级循证医学证据降阶梯治疗：同上降阶梯治疗：同上短程治疗：成功实例：短程治疗：成功实例：呼吸喹诺酮类治疗慢阻肺急性加重（AECOPD），35天疗程和社区获得性肺炎5天
17、疗程与标准710天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药。最难治的呼吸机相关肺炎，欧洲的一项多中心研究表明，只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染，8天疗程与15天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和17.2%，复发率分别为28.9%和26.0%，而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组（13.1天对8.7天，P0.001），其后发现多耐药G一杆菌感染的频率显著减少（42.5%对62.0%，P0.04）。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。任何感染特别是中重症感染中重症感染或免疫抑制宿主感染免疫抑制宿主感染 都必须尽尽早开始抗菌治疗
18、：早开始抗菌治疗：上个世纪90年代初期多项研究表明，社区获得性肺炎最初抗菌治疗迟于8h组（自就诊之时计算）的病死率显著高于抗菌治疗在8h之内组。近年研究进一步显示，4h4h内内得抗生素治疗能显著降低病死率。所以，决不能为等待病原学诊断而延误初始治疗。靶向治疗是我们追求的目标，经验性治疗更是必不靶向治疗是我们追求的目标，经验性治疗更是必不可少。必须指出，经验性治疗较靶向治疗更具挑战性可少。必须指出，经验性治疗较靶向治疗更具挑战性和难度，是医师将理论知识应用于实践的智慧和能力和难度，是医师将理论知识应用于实践的智慧和能力的综合体现，是我们评价临床科学水平高低的重要方的综合体现，是我们评价临床科学水平高低的重要方面。面。总之，优化抗菌治疗是抗菌药物合理使用总之，优化抗菌治疗是抗菌药物合理使用原则的延伸和发展，它给我们带来新的希原则的延伸和发展，它给我们带来新的希望与期待，同时更需要我们深入地在临床望与期待，同时更需要我们深入地在临床中研究和实践。中研究和实践。