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1、肝病创新疗法破局在即，掘金巨大肝病创新疗法破局在即，掘金巨大Unmet蓝海市场蓝海市场Unmet医疗需求系列之一医疗需求系列之一2022年11月24日Unmet医疗需求：基于医疗需求：基于rNPV估值模型下的药品投资分析框架估值模型下的药品投资分析框架核心变量-销售峰值Sales=年费用*患者数量*销售放量周期定价定价流行病学分析流行病学分析=发病率发病率*治疗率治疗率*产品渗透率产品渗透率 分子-5P:Probability of success、Patient pool、Penetration、Price、PatentsP:新药商业化成功概率 oPmPpPqOyRzRpRnNoNpOmO8
2、O9R7NoMqQoMmOkPoPqRkPoMrNbRoPsMwMmNrMwMmOrQ核心观点核心观点 核心要点：核心要点：1、肝病是刚性医疗需求市场，巨大Unmet蓝海市场：中国是肝病大国，患病人数基数巨大，慢病乙肝、丙肝和NASH患病人数合计超过1亿人，肝癌每年新发高达46万，占全球新发病例超过50%。当前肝病领域乙肝、肝癌、NASH等疾病临床治疗药物相对匮乏且存在一定缺陷，临床需求存在巨大尚未满足缺口，潜在市场规模巨大。2、肝病治疗创新疗法破局在即，疗效将有大幅提升：近十年新型免疫疗法和新型核酸药物发展迅猛，创新疗法给肝病治疗带来全新的治疗方案。肝癌2020年正式进入免疫联合疗法时代，疗
3、效大幅提升，当前肝癌免疫联合疗法百花齐放，产品管线正密集上市，肝癌迎来免疫联合治疗黄金时期。乙肝领域新型核酸药物在功能性治愈上展示出巨大潜力，实现乙肝功能性治愈目标破局在即。NASH领域全球首款创新药物已提交上市申请，治疗药物空白历史将被改写。创新疗法的突破将激活肝病Unmet市场，肝病新一轮高增长正在开启。3、医药产业趋势由可及性转向改善性，肝病领域弹性巨大：十三五期间政策导向集中在创新药的可及性上，医药产业采用Fastfollow策略推动创新药快速上市，行业创新能力也得以大幅提升，而同时也出现了热门赛道拥挤，竞争格局恶化，投资收益率降低的情况。进入十四五期间无论政策导向还是产业选择均指向更
4、高临床价值的改善性需求方向，肝病领域将成为产业、资金重点布局方向，有望成为弹性最大的细分领域。投资建议：投资建议：肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在NASH领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的Unmet临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线进展情况，肝癌、乙肝及NASH三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略性布局良机，给予行业增持评级。评级：评级：维持肝病行业“增持”评级风险提示：风险提示：创新药临床数据未达到终点，技术迭代风险。目录
5、一、肝病流行病学二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期三、乙肝功能性治愈破局在即四、NASH治疗药物空白将被改写，激活市场需求五、投资建议六、风险提示 一、肝病流行病学 1.1 肝病发病机理肝病发病机理图图 1 肝病分类肝病分类资料来源：公开资料，湘财证券研究所图图 2 肝病进展肝病进展资料来源：公开资料，湘财证券研究所 肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。非感染性肝病不具备有传染性 肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。健康肝脏健康肝脏肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化肝癌肝
6、癌 1.2 肝病发病率肝病发病率表表 1 全球肝病患者及各地区发病率全球肝病患者及各地区发病率资料来源：Journal of Hepatology 2019 vol.71 212221，湘财证券研究所肝病分类肝病分类 中国（中国（%）美国（美国（%）欧洲（欧洲（%）日本（日本（%）乙肝乙肝 9000 万万(6.52)220 万(0.71)450 万(0.90)150 万(1.17)丙肝丙肝 1000 万(0.72)350 万(1.13)600 万(1.10)200 万(1.56)NAFLD 1.73-3.1 亿(12.5-22.4)7600 万(24.13)1.2 亿(23.71)3200 万
7、(25)ALD 6200 万(4.50)1900 万(6.20)3100 万(6.00)200-300 万(1.56-2.34)肝硬化肝硬化 700 万(0.51)63.3 万(0.27)50 万(0.10)4050 万(0.310.39)肝癌肝癌 46 万万(0.03)3.9 万(0.01)3 万(0.01)4.1 万(0.01)发病率:中国在乙肝、肝硬化及肝癌远高于其他地区;非酒精性脂肪疾病发病率与全球水平一致。1.3 病毒性肝病死亡因素溯源归因病毒性肝病死亡因素溯源归因图图 3 病毒性肝炎导致死亡人数病毒性肝炎导致死亡人数（人人）资料来源：Global Hepatitis Report
8、2017，湘财证券研究所 HBVHBV、HCVHCV为导致死亡主要原为导致死亡主要原因：因：2015年病毒性肝炎导致134万人死亡，96%是由慢性HBV（66%）和HCV（30%）感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占死亡的0.8%和3.3%。在HBV和HCV并发症死亡人数中，肝硬化（72万例）高于肝癌（47万例）。1.4 肝病药物治疗概览肝病药物治疗概览表表 2 肝病治疗用药及预后肝病治疗用药及预后资料来源：公开资料整理，湘财证券研究所一线用药二线用药预后丙肝索非布韦/维帕他韦等/治愈率普遍在90%以上乙肝恩替卡韦、TAF、干扰素/减缓进展NASH保肝抗炎类药及中药等减缓进展ALD维生素及微
9、量元素、水飞蓟、美他多锌、糖皮质激素等/治愈肝硬化参照原发疾病，抗炎保肝类药包括熊去氧胆酸、中药等/减缓进展，失代偿期的5年生存率40%左右肝癌T+A、仑伐替尼、多纳非尼等瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗中位生存19.2月 丙肝：已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。乙肝：只有3%-5%可以达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。NASH当前治疗药物仍然是一片空白。1 1 本章本章小结小结 肝病机理：肝病机理：发病机制相对复杂，慢病类疾病，疾病最终进展至肝硬
10、化及肝癌导致死亡。发病及死亡：发病及死亡：中国在乙肝、肝癌发病率全球最高，发病病人基数巨大；NASH全球病人基数庞大。治疗：治疗：丙肝已治愈，免疫疗法机制下的乙肝、肝癌新型治疗方案放量在即，NASH治疗药物空白历史将被改写。研究框架研究框架肝病领域投资机会框架肝病领域投资机会框架肝癌免疫联合疗法放量在即乙肝功能性治愈有望破局NASH治疗药物空白将被改写三大细分领 域边际变化 二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期 2.1 肝癌流行病学肝癌流行病学图图 4 肝癌位列我国癌症发病及死亡前列肝癌位列我国癌症发病及死亡前列资料来源：Cancer incidence and mortality China 2
11、016国家癌症中心，湘财证券研究所图图 5 2021-2017中美癌症中美癌症5年生存率对比年生存率对比资料来源：沙利文，湘财证券研究所 高发病及死亡高发病及死亡:特高发癌种,发病第4，死亡第2。2020 年中国肝癌新发及死亡病例数分别为 38.9 万例、33.6万人。新增病例占全球新发病例 48%。据WHO预测到 2040 年将有超过 130 万人死于肝癌。生存率仅为生存率仅为12.1%12.1%：肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国 5 年生存率仅为12.1%。82.840.839.738.930.
12、625.3肺癌结直肠癌胃癌肝癌乳腺癌食管癌65.733.628.919.619.47.2肺癌肝癌胃癌结直肠癌食管癌乳腺癌发病人数（万人）死亡人数（万人）84.3%82.0%72.9%69.8%66.4%59.8%57.7%56.9%55.2%50.4%45.5%45.1%39.1%37.2%35.1%30.3%26.7%25.4%19.7%12.1%7.2%17.7%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%中国美国40.5%66.9%中国美国总体生存率 2.1 肝癌流行病学肝癌流行病学图图 6 肝癌临床治疗方案肝癌临床治疗方
13、案资料来源：原发性肝癌诊疗指南2022，湘财证券研究所，备注：TACE:动脉化疗栓塞;FOLFOX4:氟尿嘧啶,亚叶酸及奥沙利铂 HCC存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相对有限，尤其是晚期阶段，对于IIIa或IIIb患者而言，只有少数二线及后续治疗方案，而IV患者治疗方案更加匮乏。HCCIa-IIa切除消融TACE肝移植IIbTACE手术切除系统抗肿瘤治疗IIIaTACE系统抗肿瘤治疗手术放疗IIIb系统抗肿瘤治疗TACE放疗IV对症支持肝移植舒缓疗护一线治疗：阿替利珠单抗+贝伐单抗信迪利单抗+贝伐单抗
14、类似物多纳非尼仑伐替尼索拉非尼FOLFOX4二线治疗：瑞戈非尼阿帕替尼卡瑞利珠单抗替雷利珠单抗系统抗肿瘤治疗 2.2 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势肝癌治疗药物开发历史及未来趋势图图 7 肝癌治疗用药获批历程肝癌治疗用药获批历程资料来源：Biomarker Research，Insight，湘财证券研究所，罗氏T+A：PD-L1阿替利珠+VEGF贝伐珠单抗Avastin200620172020索拉索拉非尼非尼仑伐仑伐替尼替尼 瑞戈非尼瑞戈非尼 纳武利尤纳武利尤单抗单抗阿替利阿替利珠单抗珠单抗+贝伐贝伐珠单抗珠单抗2018 多纳非尼多纳非尼 信迪利单信迪利单抗抗+贝伐贝伐珠单抗珠单抗2021阿卡
15、阿卡拉定拉定2022 帕博利珠帕博利珠单抗单抗 卡博替尼卡博替尼雷莫西雷莫西尤单抗尤单抗2019卡瑞利珠单卡瑞利珠单抗；阿帕替抗；阿帕替尼；尼；纳武利纳武利尤单抗尤单抗+伊伊匹木单抗匹木单抗替雷利替雷利珠单抗珠单抗1L2L化疗化疗绿色：NMPA审批通过黑色，蓝色：FDA审批通过蓝色：海外上市，国内未上市 肝癌药物开发推进相对缓慢肝癌药物开发推进相对缓慢:直到2006年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后10年均无新药上市，直到2017-2018年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近5年免疫疗法在肿瘤治疗领域大放异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020年免疫疗法T+A在肝癌
16、一线领域首次重大突破，首款免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。2.2 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势肝癌治疗药物开发历史及未来趋势图图 8 肝癌药物研发药理机制演进肝癌药物研发药理机制演进资料来源：沙利文，Insight，湘财证券研究所 肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以VEGFR 为主的多靶点抑制剂，近5年随着免疫疗法的快速发展，PD-1免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌的全新选择。阿替利珠+贝伐单抗：PD-L1帕博利珠单抗：PD-1信迪利+贝伐单抗：PD-1替雷利珠单抗：
17、PD-1纳武利尤单抗：PD-1卡瑞利珠单抗：PD-1雷莫芦单抗：VEGFR2传统系统性治疗分子靶向治疗未来发展趋势化疗/中药肿瘤血管生成抑制剂PD-1免疫联合疗法索拉非尼：BRAF,CRAF,V600EBRAF,VEGFR2-3等仑伐替尼：VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR,KIT,RET等瑞戈非尼：RET,VEGFR1-3,FGFR1-2,RAF1等多纳非尼：Raf,RET,VEGFR,PDGFR,PTK等阿帕替尼：c-Kit,VEGFR-2等卡博替尼：MET,VEGFR1-3,NTRK,RET,AXL,KIT等化疗奥沙利铂亚砷酸注射液中药 2.2 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势肝
18、癌治疗药物开发历史及未来趋势肝癌免疫联合疗法大放异彩：肝癌免疫联合疗法大放异彩：1L：免疫联合为首推用药，免疫联合T+A和国产T+A为首推用药，mOS从过去12月提升到19.2月，ORR也由个位数提升至30%。2L：双免疫临床数据出色，mOS达到22.2月，ORR也高达32%。图图 9 肝癌已上市药物临床数据对比肝癌已上市药物临床数据对比（月月）资料来源：Biomarker Research，Insight，湘财证券研究所19.213.60 0.00 12.10 10.70 10.60 8.70 13.80 13.20 10.20 15.60 12.90 8.50 22.20 29.8%24.
19、1%21.0%4.6%4.0%10.7%14.7%13.6%4.0%14.0%17.0%4.6%32.0%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%0510152025mOSORR1L2LT+AO+Y 2.3 肝癌在研管线分析：免疫肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点为热点图图 10 肝癌在研项目药物机制分布肝癌在研项目药物机制分布资料来源：Insight，湘财证券研究所图图 11 肝癌临床在研项目阶段分布肝癌临床在研项目阶段分布资料来源：Insight，湘财证券研究所 肝癌有肝癌有4040款药品推进至临床不同阶段：款药品推进至临床不同阶段：7个项目研究推进至
20、三期，20个项目研究在二期阶段，其中57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。在研药物机制在研药物机制:一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI联合疗法最为拥挤，靶向药方面TKI抑制剂项目居多。11414211117121111PD-1+TKI双免疫（免疫+CTLA-4）PD-1+IDO1免疫单药CART单抗TNFRSF10B单抗STAB1单抗CD147单抗ALK1TKI靶向TGF抑制剂FOLFOX乙酰肝素酶精氨酸脱亚胺酶凋亡诱导剂中药免疫靶向其他4121352622210510152025一线二线三线辅助末线III期II期I/II期 2.3 肝癌在研管线分析：免疫肝癌在研管线分析：免
21、疫+TKI为热点为热点图图 12 肝癌在研免疫联合肝癌在研免疫联合TKI管线管线资料来源：Insight，湘财证券研究所 肝癌免疫疗法近几年获得巨大的肝癌免疫疗法近几年获得巨大的突破：突破：免疫+VEGF,双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，在肝癌治疗广泛应用的TKI与免疫联用成为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得优效，竞争对手可乐组合三期临床失败。机制试验代号PD-1/PD-L1TKI结果倾向疗法分期人数公司试验结果卡瑞利珠阿帕替尼优效一线III期543恒瑞医药mPFS：5.6 m VS 3.7 mmOS：22.1 m VS 15.2 mORR：25.4%V
22、S 5.9%LEAP-002帕博利珠K仑伐替尼不佳一线III期794卫材/默沙东mOS(final analysis)：21.2 m VS 19.0 mmPFS(first interim analysis)：8.2 m VS 8.0 mmPFS(final analysis)：8.2 m VS 8.1 mHCC-S0903特瑞普利仑伐替尼积极一线II期36君实PFS(6-month)：80.6%mPFS：10.4 mmOS：17.9 mKN046仑伐替尼积极一线II期55康宁杰瑞ORR：51.9%DCR：86.5%mPFS：9.3 mIMMUNIB纳武利尤O仑伐替尼积极一线II期50BMS/
23、卫材ORR(RECIST 1.1)：28%mPFS：9.0 mmTTP：11.5 m信迪利索拉非尼积极一线II期12信达ORR：17%DCR：33%mPFS：3.2 mBGB-900-104替雷利珠Sitravatinib积极二/三线II期43百济神州ORR：10.0%mDoR：5.4 mmPFS：4.8 mTQB2450安罗替尼积极二线I期19正大天晴ORR：23.5%DCR：76.5%mPFS：5.49 mIMbrave150阿替利珠单抗贝伐珠单抗优效一线III期501罗氏制药mOS：19.2 m VS 13.4 mmPFS：6.9 m VS 4.3 mORIENT-32信迪利单抗贝伐珠单
24、抗优效一线II/III期571信达生物mPFS：4.6 m VS 2.8 mmOS：NR VS 10.4 m斯鲁利单抗贝伐珠单抗积极二线，一线II期120复宏汉霖ORR：30.0%VS 14.3%VS _ VS 26.2%mOS：11.6 m VS 14.3 m VS _ VS NRmPFS：2.2 VS 3.5 VS _ VS 5.5HIMALAYA度伐利尤单抗PD-L1替西木单抗优效一线III期1171阿斯利康制药OS(36-month)：30.7%VS 24.7%VS 20.2%OS(24-month)：40.5%VS 39.6%VS 32.6%ORR：20.1%VS 17.0%VS 5
25、.1%卡度尼利单抗仑伐替尼积极一线II期30康方生物ORR：44.4%DCR：77.8%mPFS：NRKN046仑伐替尼积极一线II期25康宁杰瑞ORR：57%DCR：95%PRIME-HCC纳武利尤单抗伊匹木单抗积极新辅助I期17BMSsurgery delay：1 ptORR：23%RR(pathological)：78%免疫+TKI免疫+VEGF双免疫 国产双艾免疫国产双艾免疫+TKI+TKI首个冲线：首个冲线：首个成功验证了PD-1/L1+TKI联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗晚期HCC的关键III期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长OS，高达22.1个月。恒瑞拟于近期向美
26、国 FDA 递交新药上市的沟通交流申请。LEAP-002研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS达到了19月，高于预期13.5月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。2.3 肝癌在研管线分析：肝癌在研管线分析：免疫免疫+TKI为热点为热点图图 13 双艾双艾SHR-1210-310主要研究终点主要研究终点OS资料来源：ESMO 2022，湘财证券研究所图图 14 LEAP-002 三期主要研究终点三期主要研究终点OS资料来源：ESMO 2022，湘财证券研究所 2.4 肝癌市场规模大幅扩容肝癌市场规模大幅扩容 全球靶向用药来
27、看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基于优秀的临床数据库快速抢占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续萎缩。一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉非尼早在2017年就被纳入医保，经历两轮医保谈判，年医疗费用大幅降低。临床数据更加优秀的仑伐替尼2021年降价81%纳入医保，年治疗费用下降至7万元附近。图图 15 2016-2021肝癌一二线靶向药全球销售规模肝癌一二线靶向药全球销售规模（百万美元百万美元）资料来源：Insight，湘财证券研究所，卡博替尼、瑞戈替尼销售额为所有适应症合计图
28、图 16 国内肝癌一线用药医保覆盖情况国内肝癌一线用药医保覆盖情况资料来源：Insight，湘财证券研究所197288568983126017430500100015002000250030003500400045005000201620172018201920202021仑伐替尼索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼通用名商品名厂家FDANMPA纳入医保圣泰奇未纳入安维汀纳入达伯舒纳入达攸同未纳入仑伐替尼乐卫玛卫材20152018纳入多纳非尼泽普生泽璟制药/2021.6纳入索拉非尼多美吉拜耳20052009纳入阿替利+贝伐珠罗氏2020.52020.10信达生物/2021.6信迪利+贝伐珠 2.4 肝癌市
29、场规模大幅扩容肝癌市场规模大幅扩容 肝癌市场过去受制于药物可及性及医保支付压制，用药渗透率低，市场规模较小。第一轮扩容：驱动力为靶向药渗透率快速提升：2016-2020复合增长率达到23.7%，2021年预计市场规模达到100亿元。第二轮扩容来临：驱动力免疫联合疗效提升及物获批上市并逐步纳入医保。图图 17 2016-2030E中国肝癌药物市场规模中国肝癌药物市场规模（亿元亿元）资料来源：Insight，湘财证券研究所30.53646.169.471.5104.4144.1181.6216.1252.8290.7328.5368408.4452.105010015020025030035040
30、0450500 2 2 本章本章小结小结 肝癌流行病学：新发39万，死亡34万，5年生存率12.1%肝癌治疗药物开发历史及未来趋势：1、研发难度大，免疫疗法落地之前，10年内无新药。2、近十年免疫疗法落地，治疗管线丰富，国内正迎来免疫治疗方案放量期。3、免疫联合疗法成主要研发方向。肝癌在研管线分析：免疫+VEGF,双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，免疫+TKI为热点，国产双艾疗法成为首款成功验证产品。肝癌免疫联合疗法市场规模将大幅扩容。三、乙肝功能性治愈破局在即 中国为乙肝高负担国家：中国HBV感染人数有8600万，需要治疗病人数有2000-3000万，发病率64.4/10万并呈现上升趋势
31、。3.1 乙肝流行病学乙肝流行病学图图 18 2013-2020我国慢性乙肝发病率我国慢性乙肝发病率资料来源：中国流行病学杂志，湘财证券研究所图图 19 HCC累积发生率累积发生率资料来源：中国流行病学杂志，湘财证券研究所 3.1 乙肝流行病学乙肝流行病学图图 21 慢性乙型肝炎防治指南治疗终点慢性乙型肝炎防治指南治疗终点资料来源：慢性乙型肝炎防治指南，湘财证券研究所图图 20 慢性乙肝治疗方案对比慢性乙肝治疗方案对比资料来源：沙利文，湘财证券研究所 治疗药物：抑制病毒复制核苷酸类药物和诱导免疫的干扰素类。治疗终点：当前只能达到抑制病毒复制（e抗原阴性），表面抗原仍为阳性。基本治疗终点基本治疗
32、终点HBV DNA 检测不到满意治疗终点满意治疗终点HBsAg阳性HBeAg阴性cccDNA检测到理想治疗终点理想治疗终点HBsAg阴性HBeAg阴性cccDNA检测到完全治愈完全治愈cccDNA完全清除治疗方法治疗方法 NAs 干扰素干扰素-药品类别 核苷类似物 LAM、TBV、ETV Peg-IFN-核苷酸类似物 ADV、TDF、TAF 干扰素-机制 通过抑制病毒复制来阻止肝炎和疾病进展 通过有限治疗诱导长期免疫控制 给药途径 口服 皮下注射 用药周期 长期服用直至 HBsAg 转阴 48 周 耐受性耐受性 高高 低低 禁忌 无（根据 eGFR2 进行剂量调整）较多 病毒抑制水平 普遍较高
33、 中度 HBeAg loss 第一年低，在长期治疗期间增加至中度 中度，取决于基线特征 HBsAg levels 低：在 HBeAg 阳性患者中随着治疗时间缓慢增加；HBeAg 阴性患者通常非常低 不同，取决于基线特征（总体上比NA 高）停药复发风险 如果在 HBeAg 血清学转换后提供巩固治疗，则为中度，HBeAg 阴性高 治疗后 6-12 个月持续反应的患者低 图图 24 NAS治疗治疗HBV累积耐药发生率累积耐药发生率资料来源：EASL临床实践指南2017，湘财证券研究所3.1 乙肝流行病学乙肝流行病学 慢性乙肝治疗药物匮乏：目前FDA批准 8 款药物用于治疗慢性乙型，其中7款药物在20
34、08年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市，乙肝用药亟待丰富。当前治疗方案问题：HBsAg消除率较低，长期用药。药物开发趋势：探索临床治愈。图图 22 FDA获批通过治疗慢乙肝抗病毒药物获批通过治疗慢乙肝抗病毒药物资料来源：Atea Pharmaceuticals，湘财证券研究所1991199820022005 200620082016干扰素Intron A，Merck拉米夫定Epivir，GSK阿德福韦Hepsera，Gilead恩替卡韦恩替卡韦Baraclude，BMSPeg干扰素Pegasys，Genentech替夫比定Tyzeka，Novartis替诺福韦替诺福韦Virea
35、d，Gilead丙酚替诺丙酚替诺福韦福韦VemlidyVemlidy，GileadGileadThe Road to Cure图图 23 HBeAg阳性阳性HBV 48-52周临床数据周临床数据资料来源：EASL临床实践指南2017，湘财证券研究所32%14%41%3%29%7%32%7%17%40%56%0.50%22%60%77%0.50%21%67%68%2%15%17%51%0%21%76%68%3%10%64%72%1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%Anti-HBe血清学转换HBV DNA6080IU/mlALT复常率HBsAg消失率PegIFN-2aPe
36、gIFN-2bLAMTBVETVADV TDFTAF24040.200383170.50049111.2067181.2070291.2001020304050607080LAMADVTBVETVTDFTAF1 yr2 yr3 yr4 yr5 yr 3.2 乙肝在研管线：乙肝在研管线：ASOASO药物药物2B2B数据积极数据积极 药物开发机制变化：药物开发机制变化：过去治疗方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫为主，新型疗法是通过降低病毒量和调动免疫体系以实现停药后达到动态平衡状态。图图 25 慢性乙肝治疗药物开发机制慢性乙肝治疗药物开发机制资料来源：Lancet Gastroenterol He
37、patol 2019，湘财证券研究所直接抗病毒进入抑制剂靶向HBsAg释放抑制剂衣壳抑制剂RNA 干扰RNA 降解核苷（酸）类似物聚合酶抑制剂RNARNAseH抑制剂适应性免疫调节 免疫检查点抑制剂 TCR-T,CarT细胞 疫苗治疗 3.2 乙肝在研管线：乙肝在研管线：ASOASO药物药物2B2B数据积极数据积极 ASOASO核酸药物已实现核酸药物已实现单药单药HBsAgHBsAg转阴：转阴：GSK Bepirovirsen作用机制一方面抑制HBsAg蛋白表达，同时通过TLR8刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。治疗24周近30%的患者实现HBsAg和HBV DNA低于定量下
38、限（LLOQ），有望实现功能性治愈。预计2023年上半年开始III期试验。图图 26 Bepirovirsen 临床临床2B B-Clear研究中期结果研究中期结果资料来源：Bepirovirsen Presentation ILC 2022，湘财证券研究所 3.3 乙肝市场有望开启新一轮增长乙肝市场有望开启新一轮增长 中国乙肝治疗药物主要以核苷（酸）和干扰素类为主，其中核苷（酸）类药物为主流治疗方案，2017年市占率达到85%，干扰素类药物占比较低，为7.4%。近几年受到带量采购政策冲击，乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020市场规模大约100
39、亿元。企业竞争格局情况，国内创新药研发实力不断提升，2021年首款国产二代替诺福韦获批上市，同年纳入国家医保。当前国内13款已获批药物均已纳入医保，核苷酸类创新药年治疗费用在6500元左右，仿制药在200元左右。图图 27 2016-2030E中国乙肝抗病毒市场规模中国乙肝抗病毒市场规模（亿元亿元）资料来源：沙利文，湘财证券研究所图图 28 乙肝治疗用药医保覆盖及治疗费用情况乙肝治疗用药医保覆盖及治疗费用情况资料来源：腾盛博药招股说明书，Insight，湘财证券研究所135.1 131.9125.2109.199.4107.4 109.5 111.7120.7156.9232.2371.549
40、0.4613723.301002003004005006007008002016 2017 2018 2019 2020 2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E分类分类 通用名通用名 获批时间获批时间 公司公司 专利状态专利状态 年费用（美元）年费用（美元）医保医保 核苷核苷（酸）（酸）类类 艾米替诺福韦片（TMF）2021 年 豪森药业/800 丙酚替诺福韦（TAF）2018 年 吉利德 已到期 984 替诺福韦（TDF）2015 年 吉利德 已到期 382 拉米夫定（LAM）2013 年 GSK 已到期 212 恩替卡韦（ETV
41、）2013 年 BMS、正大天晴等 已到期 34 替比夫定（LDF）2007 年 诺华 已到期/阿德福韦（ADV）2005 年 GSK 已到期/干扰素干扰素 干扰素 alfa-2b 1999 年 Cain、哈药等 已到期 751 干扰素 alfa-2a 2002 年 上海腾瑞 已到期 497 聚乙二醇干扰素 alfa-2a 2003 年 罗氏 已到期 7164 干扰素 alfa-1b 2003 年 Ternary等 已到期 2177 聚乙二醇干扰素 alfa-2b 2004 年 默克、特宝 已到期 6473 重组细胞因子衍生蛋白 2018 年 杰华生物 2023 到期 7605 3 3 本章本
42、章小结小结 乙肝流行病学1、病人基数巨大，中国感染8000万，需治疗2000-3000万，发病率64.4/10万并呈现上升趋势。2、研发问题：新药更新缓慢。当前治疗方案问题HBsAg消除率较低，长期用药。乙肝新药在研管线分析1、研发开发理念变化，探索临床治愈：从单一抗病毒、单一激活先天免疫发展至通过降低病毒量和调动免疫体系寻找动态平衡状态。2、在研管线最新进展：新型ASO药物2B数据积极 乙肝市场有望开启新一轮增长：预计到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被激活。四、NASH治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活 4.1 NASHNASH流行病学流行病学图图 29 全球全球NAS
43、H患病人数患病人数（亿人亿人）资料来源：派格生物招股书，沙利文，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021，湘财证券研究所图图 30 中国中国NASH患病人数患病人数（百万人百万人）资料来源：派格生物招股书，沙利文，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021，湘财证券研究所 全球NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人已上升到 2020 年的 3.5 亿，2021-2030 年，全球 NASH 患病人数将持续增长，预计 2030 年将达到 4.9 亿人。中国 NASH 患病人数2020 年已达到3870 万人，2021-2030 年
44、，中国的 NASH 患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到 5,550 万人。3.13.23.33.43.513.623.743.863.984.114.254.394.544.694.85012345634.535.336.237.138.739.741.343.144.24647.249.250.552.555.50102030405060 4.1 NASHNASH流行病学流行病学图图 31 非酒精性脂肪肝疾病进展非酒精性脂肪肝疾病进展资料来源：NASH Mechanisms,Model,Medical Treatment Frontiers in Phamacology，湘财证券研
45、究所图图 32 非酒精性脂肪肝防治指南非酒精性脂肪肝防治指南资料来源：非酒精性脂肪性肝病防治指南2018，湘财证券研究所 非酒精性脂肪肝病疾病进展：肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌。目前尚未有治疗药物获批上市。NAFLD/NASH3-6个月后无明显改善 4.2 NASH在研管线在研管线图图 33 全球部分全球部分NASH进入二进入二/三期临床项目三期临床项目资料来源：Insight，湘财证券研究所 NASH 机制进展至“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。NASH药物开发路径主要
46、针对代谢异常、炎症、纤维化3个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。目前全球有超200个NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发阶段。辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等头部企业布局多个临床项目。国内共有89个在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。从开展项目数量来看正大天晴、歌礼及众生等公司布局项目较多。近期老牌乙肝龙头正大天晴超3亿美元引进NASH 新药泛 PPAR 激动剂 lanifibranor，丰富其在NASH领域的布局。药品成分靶点研发机构全球状态内地状态 特殊审评通道Saroglitazar MagnesiumPPAR|PPARZydus/印
47、度卡迪拉临床III期-奥贝胆酸FXR住友/Intercept临床III期-美国:优先审评，快速通道，加速审批;EMA:附条件批准LanifibranorPPAR|PPAR|PPARD Inventiva/正大天晴临床III期-美国:快速通道，突破性治疗AramcholSCD1Galmed/Samil临床III期批准临床MSDC-0602KMPCCirius 临床III期-ResmetiromTHRBMadrigal/罗氏制药/VIA临床III期-司美格鲁肽GLP1R诺和诺德临床III期临床III期中国内地:突破性治疗;美国:优先审评SelonsertibMAP3K5吉利德临床III期-Ceni
48、crivirocCCR5|CCR2艾伯维/武田临床III期-ElafibranorPPAR|PPARDGenfit/益普生/Terns临床III期-美国:突破性治疗EfruxiferminFGFR21Akero/安进制药临床II期-CotadutideGLP1R|GCGR阿斯利康/MedImmune临床II/III期临床II/III期BelapectinLGALS3Galectin 临床II/III期-美国:快速通道司美格鲁肽GLP1R诺和诺德制药临床II期-中国内地:突破性治疗;美国:优先审评替尔泊肽GLP1R|GIPR礼来制药临床II期-美国:优先审评SeladelparPPARDCyma
49、Bay/强生制药临床II期-美国:突破性治疗LeronlimabCCR5CytoDyn临床II期-美国:快速通道，突破性治疗NamodenosonADORA3Can-Fite/康哲药业临床II期-美国:快速通道ClesacostatACCase辉瑞制药临床II期临床II期美国:快速通道AXA1125Axcella Health临床II期-美国:快速通道HM15211GIPR|GCGR|GLP1R韩美制药临床II期-美国:快速通道氘代吡格列酮Poxel，DeuteRx临床II期-美国:快速通道 Aekro Efruxifermin依鲁西夫明2b临床数据表现优秀:纤维化方面,高剂量组改善达到41%
50、,是安慰剂组(20%)的2倍;NASH缓解方面,高剂量组改善达到76%,是安慰剂组(15%)的5倍。Efruxifermin是一种Fc-FGF21融合蛋白，经过工程化改造以模拟天然FGF21的生物活性特征，FGF21是一种内源性激素，可调节全身新陈代谢。4.3 NASH在研管线最新进展在研管线最新进展图图 34 NASH主要在研药物临床数据主要在研药物临床数据:纤维化改善纤维化改善资料来源：Akero Phase 2b HARMONY Readout Presentation 2022，湘财证券研究所图图 35 NASH主要在研药物临床数据主要在研药物临床数据:NASH缓解缓解资料来源：Ake