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1、炎症性肠病相关异型增生病理诊断问题与建议炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患者的癌变风险高于普通人群。异型增生属于癌前病变，通过规范的内镜监测、早期发现和处理IBD相关异型增生是降低IBD患者癌变风险和IBD相关结直肠癌病死率的关键。IBD相关异型增生指IBD患者肠上皮发生明确的肿瘤性改变且病灶局限于上皮基底膜内。导致IBD相关异型增生发生的危险因素包括IBD起病年龄小、病程长、病变范围广、炎症程度重，以及合并原发性硬化性胆管炎。异型增生多发生于炎症程度重的部位，常为多灶性、相互不连续的病灶。IBD相关异型增生诊断对于临床决策至关重要，但异型增生的诊断主
2、观性较强，不同病理医师的诊断一致性并不理想。为提高病理医师对IBD相关异型增生诊断的一致性，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组病理分组组织专家进行IBD相关异型增生病理诊断讨论，并形成本专家共识意见。一、专家意见讨论过程IBD相关异型增生病理诊断讨论会议于2021年7月24日在武汉举行。共12位专家分别参与了课题启动、会议讨论和诊断测试。诊断测试分为2轮，IBD相关异型增生诊断与鉴别诊断的34例病例的特征性病理图片由中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组病理分组提供，所有病例的病理诊断已通过组织形态学检查、免疫组织化学检查、手术切除标本病理检查和随访资料分析等证实并以此作为标准诊断，34例病例
3、中3例为浸润癌，4例为无异型增生，13例为低级别异型增生，11例为高级别异型增生，2例为锯齿状病变，1例为异型增生不确定。通过投影依次展示每张病理图片，由8位专家对每个病例进行独立诊断，诊断结果包括无异型增生、低级别异型增生、高级别异型增生、异型增生不确定、锯齿状病变和浸润癌6种类型。所有病理图片展示结束后，回收8位专家的诊断记录表格并统计测试结果。第1轮诊断测试在IBD相关异型增生病理诊断讨论会议开始即进行。第1轮诊断测试结束后，由肖书渊教授以结直肠炎症性肠病相关异型增生病理诊断为主题进行专题讲座并展开讨论，统一复习异型增生诊断标准；随后由各位专家提供14例疑难病例的病理图片，进行实时共同阅
4、片、讨论，进一步沟通诊断经验与标准。第2轮诊断测试在专题讲座和疑难病例讨论结束后进行，再次展示此前的34例测试病例的病理图片，方法同第1轮。见表1，8位专家诊断测试结果显示，第1轮诊断正确率为(59.810.9)%，第2轮诊断正确率为(71.210.6)%，诊断正确率提高了(11.47.3)%，且每位专家的第2轮诊断正确率均较第1轮提高。诊断正确率最高的病理类型是浸润癌，第1轮诊断正确率为100.0%，第2轮诊断正确率为95.8%；无异型增生病例的第1轮诊断正确率为71.9%，第2轮诊断正确率为87.5%；低级别异型增生病例的第1轮诊断正确率为50.0%，第2轮诊断正确率为71.1%；高级别异
5、型增生病例的第1轮诊断正确率为56.8%，第2轮诊断正确率为61.4%；锯齿状病变病例的第1轮诊断正确率为11/16，第2轮诊断正确率为12/16；异型增生不确定病例的诊断正确率最低，2轮诊断正确率均为2/8，大部分专家诊断为无异型增生。虽然第2轮诊断正确率普遍高于第1轮，但对低级别异型增生与高级别异型增生的区分一致性仍不够高。本次诊断测试结果表明专题讲座和共同讨论有助于增进医师对异型增生诊断标准的认识并提高诊断正确率。需要进行反复多次讲座和大量的病例讨论才能达到理想的诊断正确率和诊断一致性。表134例病例特征性病理图片的2轮诊断测试结果标准诊断例数测试轮次总诊断次数专家诊断次(%)NDLGD
6、HGDINDSSL浸润癌ND413223(71.9)01(3.1)5(15.6)3(9.4)023228(87.5)1(3.1)02(6.3)1(3.1)0LGD13110413(12.5)52(50.0)24(23.1)10(9.6)1(1.0)3(2.9)21046(5.8)74(71.2)15(14.4)7(6.7)1(1.0)0HGD111882(2.3)19(21.6)50(56.8)5(5.7)2(2.3)10(11.4)2884(4.6)26(29.6)54(61.4)2(2.3)2(2.3)0INDa11822220028600200SSLa211640011102164000
7、120浸润癌31240000024(100.0)224001(4.2)0023(95.8)注：a总诊断次数不足20次，故不以百分数表示。ND为无异型增生；LGD为低级别异型增生；HGD为高级别异型增生；IND为异型增生不确定；SSL为锯齿状病变二、IBD癌变内镜监测规范根据中国消化内镜技术诊断与治疗炎症性肠病的专家指导意见，溃疡性结肠炎癌变内镜监测规范如下。监测的目标人群包括经药物治疗仍有持续活动性肠道炎症、病变范围广泛、病程迁延(8年)、合并原发性硬化性胆管炎、有多种肠外表现、多次复发或依从性不良等患者。病变累及广泛结肠者应在发病8年后开始接受规律性结肠镜监测，每12年监测1次。左半结肠炎患
8、者可在发病10年后开始监测，监测频率同样为每12年1次，连续2次结肠镜监测无异常者，可将监测间隔时间延长至23年。合并原发性硬化性胆管炎患者在原发性硬化性胆管炎确诊后每年均需行结肠镜监测。内镜监测的病灶包括息肉样病灶、扁平或锯齿状病灶、增殖性病灶和肠腔狭窄等。监测仪器推荐采用伴或不伴电子染色功能的高分辨率放大电子内镜。监测过程中，应对电子放大内镜或染色内镜下发现上皮微腺管或微血管结构异常表现的病灶进行靶向活体组织检查(以下简称活检)。三、IBD相关异型增生的内镜特征分类IBD患者结直肠肿瘤内镜监测与处理国际共识意见将异型增生的内镜表现分为内镜下可见异型增生(visible dysplasia)
9、和内镜下不可见异型增生(invisible dysplasia)。内镜下可见异型增生分为息肉状和非息肉状异型增生。息肉状异型增生可有蒂或无蒂，边界清楚，呈圆形、腺瘤样。非息肉状异型增生分为表面隆起性、扁平性和凹陷性，有黏膜轻度不规则隆起、多结节状、斑块状、绒毛状等多种形态，大多边界不清。随着内镜技术发展与高清内镜和染色内镜的普及使用，目前大部分异型增生都可以通过内镜检查发现。对于内镜下可见且可完整切除的异型增生，其内镜处理与散发型腺瘤的处理相同，因此，IBD患者结直肠肿瘤内镜监测与处理国际共识意见废除了以往的腺瘤样和非腺瘤样异型增生、异型增生相关病变(dysplasia-associated
10、lesion or mass)、肠炎相关异型增生(colitis-associated dysplasia)等分类。四、IBD相关异型增生组织学分级和组织学特征按照维也纳分级和Riddell分级系统，异型增生分为无异型增生、异型增生不确定、低级别异型增生和高级别异型增生。异型增生的形态改变包括结构异型性和细胞形态异型性。结构异型性包括黏膜表面呈绒毛状，隐窝形状不规则，隐窝出芽、分支、拥挤、呈筛状结构等，其中隐窝呈筛状结构更有助于异型增生诊断，而其他改变与IBD基本病理改变相似。细胞形态异型性包括细胞层次增多，细胞极性消失，核质比增高，细胞核增大，形态不规则，核深染，核仁明显，核分裂象增多，甚至
11、出现病理性核分裂象，细胞大小、形态差异大，其中细胞核加长、拥挤或重叠排列，以及核深染等特征对异型增生诊断更具有特异性。异型增生大多失去隐窝表面成熟，表面成熟的定义为隐窝底部到表面的细胞质黏液增多，表面细胞的细胞核变小。最常见的异型增生类型为肠型，类似于肠道腺瘤形态，呈管状、管状绒毛状和绒毛状腺瘤样。低级别异型增生(图1和图2)的结构异型性轻，隐窝呈管状和(或)绒毛状、隐窝密度增加、平行排列的方向性略下降；异型细胞的细胞核增大、拉长，细胞呈铅笔状、排列拥挤，细胞极性存在，核分裂象可增多，但很少出现病理性核分裂象；杯状细胞减少，细胞质黏液减少、嗜酸性增强；细胞层次增多，主要局限于细胞基底部，不累及
12、上皮全层；失去隐窝表面成熟。图1低级别异型增生的特征性病理表现苏木精-伊红染色A隐窝密度增加，形态不规则，失去表面成熟低倍放大B隐窝上皮细胞核排列拥挤、拉长，呈铅笔状，主要位于细胞基底部中倍放大图21例确诊为低级别异型增生的测试病例的病理表现(第1轮诊断测试中7位专家诊断为低级别异型增生，1位专家诊断为浸润癌；第2轮诊断测试中7位专家诊断为低级别异型增生，1位专家诊断为高级别异型增生)苏木精-伊红染色A隐窝密度增加，失去表面成熟低倍放大B隐窝上皮细胞核排列拥挤、拉长，呈铅笔状，主要位于细胞基底部中倍放大高级别异型增生的细胞异型性和结构异型性显著(图3和图4)，镜下可见隐窝排列非常拥挤，呈背靠背
13、状、筛状，有出芽、分支等，隐窝之间的固有层间距很小甚至无间距，可见腺腔内坏死；细胞体积显著增大，细胞核常呈圆形或卵圆形，多形性明显，核质比增高，核深染；核分裂象常见于隐窝上部和表面上皮细胞，可见病理性核分裂象；失去表面成熟，细胞极性消失，细胞层次增多且累及上皮全层。对于低级别异型增生中出现多少比例的高级别异型增生才能将低级别诊断升级为高级别这一问题，目前尚未达成一致，但有较多专家认为，只要出现明确的高级别异型增生区域，无论比例高低都应诊断为高级别异型增生。图31例确诊为高级别异型增生的测试病例的病理表现(第1轮诊断测试中3位专家诊断为高级别异型增生，4位专家诊断为浸润癌，1位专家诊断为异型增生
14、不确定；第2轮诊断测试中8位专家均诊断为高级别异型增生)苏木精-伊红染色A隐窝排列密集，大小、形态显著不规则，隐窝互相融合低倍放大B隐窝上皮细胞极性紊乱，核质比增高，细胞核增大、变圆，可见核仁中倍放大图41例确诊为高级别异型增生的测试病例的病理表现(第1轮诊断测试中6位专家诊断为高级别异型增生，1位专家诊断为低级别异型增生，1位专家诊断为浸润癌；第2轮诊断测试中6位专家诊断为高级别异型增生，2位专家诊断为低级别异型增生)苏木精-伊红染色A隐窝密度不均，部分排列密集，形态不规则低倍放大B隐窝上皮层次显著增多，细胞极性紊乱，核质比增高，细胞核占据上皮全层高倍放大异型增生不确定的定义为病灶无法确定为
15、再生性改变还是肿瘤性增生。急性炎症、隐窝炎、隐窝脓肿、溃疡等常会引发再生性改变，隐窝出现不典型改变，细胞核增大，核分裂象活跃。见图5和图6，再生性隐窝最重要的特征是隐窝底部至表面的细胞逐渐成熟，底部细胞形态不成熟、核分裂象活跃；表面细胞分化成熟，细胞核体积变小、浅染，出现成熟的吸收细胞、杯状细胞，无核分裂象。再生性改变的形态学谱系广，其形态有时与异型增生相似，当重度活动性肠道炎症患者出现隐窝上皮增生且难以确定该病灶是炎症刺激造成还是真正的肿瘤性病变时，可诊断为异型增生不确定(图7和图8)，并在36个月内复查内镜并进行活检，以明确是否为真正的异型增生。病理医师在评估溃疡黏膜附近的异型增生时应谨慎
16、对待，内镜医师要尽可能避免在这些部位取材活检，以免造成诊断困难或误诊。图51例重度溃疡性结肠炎病例左半结肠多发隆起病灶处行黏膜活体组织检查示隐窝间距大致正常，部分隐窝下半部细胞增生、排列密集(现场讨论中8位专家一致判断为再生性改变、无异型增生)苏木精-伊红染色低倍放大图61例重度溃疡性结肠炎病例黏膜活体组织检查示隐窝间距增宽，上皮细胞排列密集，隐窝底部细胞核轻度增大(现场讨论中8位专家一致判断为再生性改变、无异型增生)苏木精-伊红染色A低倍放大B中倍放大图71例确诊为异型增生不确定、重度溃疡性结肠炎的测试病例的特征性病理表现(第1轮诊断测试中2位专家诊断为异型增生不确定，2位专家诊断为低级别异
17、型增生，2位专家诊断为高级别异型增生，2位专家诊断为无异型增生；第2轮诊断测试中2位专家诊断为异型增生不确定，6位专家诊断为无异型增生；2轮测试专家诊断一致性均不理想，经共同讨论后，认为该病例隐窝增生范围较局限，炎症活动性明显，可见隐窝炎和隐窝脓肿，形态倾向于炎症刺激造成的改变)苏木精-伊红染色A局部隐窝排列稍不规则低倍放大B细胞密度稍增加，核稍增大、深染，伴明显隐窝炎和隐窝脓肿中倍放大图81例重度溃疡性结肠炎病例黏膜活体组织检查示炎症活动性明显，隐窝脓肿易见，隐窝间距大致正常，部分隐窝下半部细胞增生，排列密集(现场讨论中6位专家判断为异型增生不确定，2位专家判断为再生性改变)苏木精-伊红染色
18、A低倍放大B中倍放大非经典异型增生(unconventional dysplasia)指常见的肠型异型增生以外的异型增生，目前文献报道的非经典异型增生类型包括高黏液型异型增生(hypermucinous dysplasia)、杯状细胞缺乏型异型增生(goblet cell deficient)、异型增生伴帕内特细胞分化增多(dysplasia with increased Paneth cell differentiation)、隐窝基底异型增生(crypt cell dysplasia)、传统锯齿状腺瘤样异型增生(traditional serrated adenoma like)、无蒂锯齿
19、状病变样异型增生(sessile serrated lesion like)和非特殊性锯齿状病变异型增生(serrated lesion, not otherwise specified)。非经典异型增生内镜下表现常呈扁平状或不可见，一般发现时属于低级别异型增生，但其进展至高级别异型增生或结直肠癌的比例高于经典异型增生，故医师在临床诊断时需关注非经典异型增生。高黏液型异型增生为非经典异型增生中最常见的类型，内镜下可见隐窝上皮由大量高柱状黏液细胞构成，细胞质黏液丰富，细胞核较小、核轻度拉长、核质比增高，细胞核位于细胞基底部。杯状细胞缺乏型异型增生和异型增生伴帕内特细胞分化增多都具有肠型细胞核特征
20、；杯状细胞缺乏型异型增生中的杯状细胞完全缺乏或接近完全缺乏，异型增生伴帕内特细胞分化增多中的帕内特细胞增多且超过非异型增生黏膜隐窝的帕内特细胞数量，病灶至少累及2个不同部位黏膜并累及2个相连的隐窝。隐窝基底异型增生中的异型细胞位于隐窝底部，不累及表面上皮。传统锯齿状腺瘤样异型增生呈绒毛状伴锯齿状结构，细胞核呈杆状，细胞质呈嗜酸性，可见异位隐窝。无蒂锯齿状病变样异型增生中的隐窝呈显著锯齿状结构，隐窝底部和表面都扩张，隐窝底部呈L形或倒T形。非特殊性锯齿状病变异型增生呈复杂锯齿状结构，没有传统锯齿状腺瘤或无蒂锯齿状病变特征。锯齿状改变指隐窝出现锯齿状结构但细胞无异型性，文献报道有锯齿状改变的患者中
21、约21%会出现同时性或异时性结直肠癌，因此，仅出现单纯锯齿状结构也应引起关注(图9)。图9锯齿状改变和锯齿状异型增生的典型病理表现苏木精-伊红染色A锯齿状改变表现为隐窝表面和上半部呈锯齿状结构，细胞无明显异型性低倍放大B锯齿状异型增生表现为隐窝呈锯齿状结构，细胞异型性明显，局部累及上皮全层中倍放大五、免疫组织化学检查有助于诊断IBD相关异型增生免疫组织化学指标如p53、Ki-67、AMACR等有助于异型增生的诊断，但尚无指标在诊断异型增生中具有绝对的特异度和灵敏度，多种指标的联合应用有助于提高诊断准确性。p53是肿瘤抑制基因，在IBD癌变发生的早期阶段起关键作用，33%67%的IBD相关异型增
22、生病例的细胞核内p53过表达。异型增生级别越高，p53阳性率也越高。p53弥漫强阳性表达有助于异型增生诊断，但p53阴性也不能排除异型增生，p53阳性也可见于小部分无异型增生病例，这取决于各实验室染色强弱的差异，也限制了p53作为异型增生指标的实用价值。本共识建议各实验室采用典型的异型增生病例和无异型增生病例作为系统染色对照，明确基础染色模式，从而规范解读p53染色结果。有文献报道p53和细胞角蛋白7联合检测可提高异型增生诊断的特异度。正常黏膜的隐窝增殖活跃细胞位于隐窝底部，Ki-67阳性细胞局限于隐窝下1/3。对于异型增生患者，镜下可见Ki-67阳性细胞延伸至隐窝上半部甚至上皮表面；但再生性
23、上皮增殖活性也可能增强，Ki-67阳性细胞超过隐窝下半部。AMACR/P504s在消化道异型增生中表达特异度高，在IBD相关异型增生和结直肠癌中均呈高表达。p53和AMACR共表达对异型增生的进展有预测价值。六、关于异型增生病理诊断实践的建议为提高异型增生诊断准确性，病理医师应全面熟悉异型增生和再生性改变的形态学谱系，包括组织结构和细胞形态改变。多积累实际病例诊断经验、多进行临床实践，才能提高病理医师诊断水平。病理科全体医师应多次组织共同阅片讨论会等，才能提高诊断准确性和一致性。建议在诊断IBD相关异型增生时，尤其是针对内镜下无明显病变的活检标本，要求2位及以上病理医师独立阅片，意见一致才能作
24、出诊断。诊断IBD相关异型增生应十分谨慎，如果取材不理想，如溃疡旁边取材、送检组织太少或包埋方向欠妥等原因，会导致对异型增生判断困难，建议临床医师先治疗活动性肠道炎症后，再次取材活检，仔细、谨慎判断后再做出结论。见图10和图11，有些IBD相关结直肠癌病例的病灶表面病变程度轻，未发现活检组织出现异型增生或仅发现锯齿状改变、低级别异型增生，但手术证实癌变位于黏膜下层，这是因为活检取材较浅或局限，未取到浸润癌区域，这样的活检结果会影响医师的判断。因此，对于IBD相关异型增生病例，医师需注意结合影像学检查综合判断是否有可能为浸润癌。图101例现场讨论的溃疡性结肠炎患者黏膜活体组织检查和手术切除标本病
25、理检查结果A黏膜活体组织检查示部分区域呈低级别异型增生，异型细胞核主要局限在上皮层下半部；部分区域呈高级别异型增生，异型细胞核累及上皮全层苏木精-伊红染色低倍放大B黏膜活体组织检查示p53呈弥漫强阳性免疫组织化学染色中倍放大C手术切除标本病理检查提示浸润性腺癌苏木精-伊红染色低倍放大图111例现场讨论的溃疡性结肠炎患者黏膜活体组织检查和手术切除标本病理检查结果A活体组织检查可见高级别异型增生，隐窝排列较密集，上皮细胞极性紊乱，细胞核圆形、深染苏木精-伊红染色中倍放大B活体组织检查示异型增生隐窝细胞p53呈强阳性表达免疫组织化学染色低倍放大C手术切除标本提示浸润性腺癌苏木精-伊红染色低倍放大D手
26、术切除标本示癌灶表面部分黏膜仅呈锯齿状改变苏木精-伊红染色中倍放大免疫组织化学检查对确定患者是否存在异型增生有一定帮助，当组织学形态难以明确是否为真正的异型增生时，如果免疫组织化学检查结果为p53呈弥漫强阳性，则提示异型增生。异型增生级别的判断主要依据组织形态学判断，免疫组织化学检查不能鉴别低级别与高级别异型增生。IBD相关异型增生的病理诊断是IBD癌变的内镜监测关键点之一，但医师诊断异型增生的主观性较强，需要其提高对异型增生形态谱系的认识，多加实践，与其他医师共同阅片、讨论，提高诊断准确性和一致性。在组织形态学检查的基础上联合免疫组织化学检查有助于异型增生的诊断。建议在诊断IBD相关异型增生时，由2位及以上病理医师独立阅片，意见一致才可作出诊断。