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1、第九章 抗生素的生物合成与调节机制第一节第一节 抗生素的生物合成抗生素的生物合成一、微生物的刺激代谢与初级代谢的关系一、微生物的刺激代谢与初级代谢的关系初级代谢产物初级代谢产物：微生物合成为它们在生长繁殖中所必须：微生物合成为它们在生长繁殖中所必须的物质，如糖、氨基酸、脂肪酸、核苷酸以及由这些化合的物质，如糖、氨基酸、脂肪酸、核苷酸以及由这些化合物聚合而成的高分子化合物，如多糖、蛋白质、脂类和核物聚合而成的高分子化合物，如多糖、蛋白质、脂类和核酸等。酸等。次级代谢产物次级代谢产物：微生物在合成初级代谢产物时，还合成：微生物在合成初级代谢产物时，还合成一些在微生物生长和繁殖中功能还不明确的化合物
2、，如抗一些在微生物生长和繁殖中功能还不明确的化合物，如抗生素、酶抑制剂、色素等。生素、酶抑制剂、色素等。从代谢途从代谢途径看，此径看，此际代谢产际代谢产物是以初物是以初级代谢产级代谢产物为前体物为前体衍生出来衍生出来的。的。1.抗生的合成途径：抗生的合成途径：1）多聚乙酰（）多聚乙酰（polyketide)概念的假说，与脂肪酸合成相概念的假说，与脂肪酸合成相似。在放线菌内以丙酰似。在放线菌内以丙酰CoA为引子，以甲基丙二酰为伸为引子，以甲基丙二酰为伸展者，形成带甲基的多聚乙酰，后经环化，成为各种抗展者，形成带甲基的多聚乙酰，后经环化，成为各种抗生素的前体而合成不同的抗生素，如四环素、红霉素及生
3、素的前体而合成不同的抗生素，如四环素、红霉素及利福霉素等。利福霉素等。2）以初级代谢产物为前体，如氨基酸或糖，如）以初级代谢产物为前体，如氨基酸或糖，如-内酰胺内酰胺类抗生素和氨基环醇类抗生素。类抗生素和氨基环醇类抗生素。3）非蛋白质多肽装配过程，如许多杆菌产生抗生素合成）非蛋白质多肽装配过程，如许多杆菌产生抗生素合成特征。特征。2.抗生素的生物合成类型抗生素的生物合成类型1）蛋白质衍生物）蛋白质衍生物简单的氨基酸衍生物：环丝氨酸简单的氨基酸衍生物：环丝氨酸寡肽抗生素：青霉素、头孢菌素寡肽抗生素：青霉素、头孢菌素多肽类抗生素：多粘菌素多肽类抗生素：多粘菌素多肽大环内酯抗生素：放线菌素多肽大环内
4、酯抗生素：放线菌素含嘌呤和嘧啶碱基的抗生素：曲古霉素含嘌呤和嘧啶碱基的抗生素：曲古霉素2）糖类衍生物）糖类衍生物糖苷类抗生素：链霉素、新霉素糖苷类抗生素：链霉素、新霉素与大环内脂连接的糖甙抗生素：红霉素与大环内脂连接的糖甙抗生素：红霉素其它糖甙抗生素：新生霉素其它糖甙抗生素：新生霉素3）以乙酸为单位的衍生物）以乙酸为单位的衍生物乙酸衍生物抗生素：四环素类抗菌素乙酸衍生物抗生素：四环素类抗菌素丙酸衍生物抗生素：红霉素丙酸衍生物抗生素：红霉素多烯和多炔类抗生素：制霉素多烯和多炔类抗生素：制霉素3.几种抗生素几种抗生素的合成的合成1）青霉素、头）青霉素、头孢菌素的生物孢菌素的生物合成合成结构近似的三
5、肽结构近似的三肽抗生素。抗生素。2）四环素族）四环素族3）红霉素（大环内酯类抗生素）红霉素（大环内酯类抗生素）第二节第二节 抗生素生物合成的代谢调节机制抗生素生物合成的代谢调节机制调节模型：调节模型：由产生菌生成一种诱导剂或激活剂，或把它加入由产生菌生成一种诱导剂或激活剂，或把它加入启动生物合成启动生物合成由小分子物质作为一种辅助阻遏剂或抑制剂，阻由小分子物质作为一种辅助阻遏剂或抑制剂，阻遏或抑制抗生素合成酶形成，这些阻遏剂或抑制剂遏或抑制抗生素合成酶形成，这些阻遏剂或抑制剂必须在抗生素合成前耗尽或中和，如碳分解调节、必须在抗生素合成前耗尽或中和，如碳分解调节、氮分解调节、磷酸盐调节等。氮分解
6、调节、磷酸盐调节等。一、细胞生长期到抗生素产生期的过渡一、细胞生长期到抗生素产生期的过渡 解除某些抗生素合成酶的阻遏，包括蛋白解除某些抗生素合成酶的阻遏，包括蛋白质合成阻遏作用的解除。质合成阻遏作用的解除。生产抗生素的基因在正常生长中被阻遏，阻遏原生产抗生素的基因在正常生长中被阻遏，阻遏原因：因：1.一种诱导因子在生长期末积累或外源加入以解除生产期一种诱导因子在生长期末积累或外源加入以解除生产期的阻遏作用；的阻遏作用；2.初级代谢产物的终点产物对次级代谢途径的反馈阻遏作初级代谢产物的终点产物对次级代谢途径的反馈阻遏作用，当这个化合物耗尽，使生产期基因受阻遏得到克服。用，当这个化合物耗尽，使生产
7、期基因受阻遏得到克服。3.在一种易被利用的糖源中生长，其分解代谢物对抗生素在一种易被利用的糖源中生长，其分解代谢物对抗生素合成有阻遏作用，当这些剂被利用后，阻遏作用被解除。合成有阻遏作用，当这些剂被利用后，阻遏作用被解除。4.抗生素合成途径艘高能化合物的阻遏作用，当抗生素合成途径艘高能化合物的阻遏作用，当ATP形成形成减少时，阻遏作用被解除。减少时，阻遏作用被解除。5.在生长期，在生长期，RNA聚合酶只能启动生长期基因的转录作聚合酶只能启动生长期基因的转录作用，而不能附着在生产期操纵的促进子的位置上，因而用，而不能附着在生产期操纵的促进子的位置上，因而次级代谢途径的酶合成受阻遏。次级代谢途径的
8、酶合成受阻遏。二、酶的诱导作用二、酶的诱导作用 抗生素的合成是在微生生长达到平衡后，由抗生素的合成是在微生生长达到平衡后，由特定营养成分减少而停止急剧生长，进入有限的特定营养成分减少而停止急剧生长，进入有限的生长期，此时此际代谢开始，在营养期一般不出生长期，此时此际代谢开始，在营养期一般不出现催化次级代谢的酶，现催化次级代谢的酶，在转换期发生了次级代谢在转换期发生了次级代谢酶的诱导或解阻遏酶的诱导或解阻遏。三、分解代谢三、分解代谢产物的调节产物的调节控制控制 1.包括分解产包括分解产物阻遏和分解物阻遏和分解产物抑制。产物抑制。2.解除分解代谢产物阻遏的方法：解除分解代谢产物阻遏的方法：选育对葡
9、萄糖类似物抗性突变型选育对葡萄糖类似物抗性突变型在培养过程中逃避分解产物阻遏。在培养过程中逃避分解产物阻遏。四、磷酸盐的调节四、磷酸盐的调节 抗生素的合成只有在磷酸盐含量为生长的抗生素的合成只有在磷酸盐含量为生长的“亚适亚适量量”时才能合成。时才能合成。磷酸盐抑制抗生素合成的机制：磷酸盐抑制抗生素合成的机制：1.抑制或阻遏抗生素合成途径中有关酶的活力和合抑制或阻遏抗生素合成途径中有关酶的活力和合成成2.改变代谢途径改变代谢途径五、五、NH4+的抑制作的抑制作用用七、次级代谢的反馈抑制七、次级代谢的反馈抑制 许多抗生素能阻止自身的合成。许多抗生素能阻止自身的合成。八、次级代谢的能荷调节八、次级代谢的能荷调节 以以ATP+1/2ADP/（ATP+ADP+AMP）表示。）表示。