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1、结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V 2013)中华医学会会外科学分分会胃肠外外科学组 中华医学学会外科学学分会结直直肠肛门外外科学组中中国抗癌协协会大肠癌癌专业委员员会(执笔笔整理: 许剑民 任黎)肝脏是结直直肠癌血行行转移最主主要的靶器器官1-2结直肠癌癌肝转移(coloorecttal ccanceer liiver metaastasses)是是结直肠癌癌治疗的重重点和难点点之一有15%25%的的结直肠癌癌患者在确确诊时即合合并有肝转转移, 而另有有15%25%的的患者将在在结直肠癌癌原发灶根根治术后发发生肝转移移, 其中绝绝大多数(80%90%)的肝转移移灶无法获获得根治性性切除33
2、-7结直肠癌癌肝转移也也是结直肠肠癌患者最最主要的死死亡原因1未经治疗疗的肝转移移灶患者的的中位生存存期仅6.9月, 无法切切除患者的的5年生存率率接近08-99, 而肝转转移灶能完完全切除患患者的中位位生存期为为35月, 5年生存率率可达300%50%110-144研究表明明, 有一部部分最初肝肝转移灶无无法切除的的患者经治治疗后可以以变为可切切除病灶8因此, 应通过过多学科合合作团队对对结直肠癌癌肝转移患患者进行全全面地评估估, 个性化化地制定治治疗目标, 开展相相应的综合合治疗, 以预防结结直肠癌肝肝转移的发发生, 提高肝肝转移灶手手术切除率率和5年生存率率15-16 为了提高高我国结直
3、直肠癌肝转转移的诊断断和综合治治疗水平, 受卫生生部临床重重点学科项项目资助, 中华医医学会外科科学分会胃胃肠外科学学组和结直直肠肛门外外科学组中国抗癌癌协会大肠肠癌专业委委员会自22008年年起联合编编写了结结直肠癌肝肝转移诊断断和综合治治疗指南(指南), 并于2010年进行了修订(见本刊2010年第6期), 以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗2013年4月, 进一步总结国内外先进经验和最新研究进展, 再次修订了本指南 (注: 本指南对结直肠癌肝转移的诊断预防外科手术和其他综合治疗提出的建议, 请各地医院根据实际情况予以应用本指南中出现的推荐级别循证医学证据分类的界定, 详见附录一)第一部
4、分 诊疗指南南 一结直直肠癌肝转转移的诊断断与随访结直肠肠癌肝转移移的定义按照国际通通用分类方方法: 同时性性肝转移(syncchronnous liveer meetasttasess)是指结结直肠癌确确诊时发现现的或结直肠肠癌原发灶灶根治性切切除术后66个月内发发生的肝转转移;而结直肠肠癌根治术术6个月后发发生的肝转转移称为异异时性肝转转移(meetachhronoousliveer meetasttasess)由于结直肠肠癌确诊时时合并肝转转移与结直直肠癌原发发灶根治术术后的肝转转移在诊断断和治疗上上有较大差差异, 因此, 本指指南按照照“结直肠癌癌确诊时合合并肝转移移”和“结直肠癌癌根
5、治术后后发生肝转转移”两方面进进行阐述 结直肠肠癌确诊时时肝转移的的诊断常规规对已确诊结结直肠癌的的患者, 除血清CEEA和CA199-9检查查以及病理理分期评估估外, 应常规规进行肝脏脏超声和(或)增强CT等影像像学检查以以了解有无无肝转移的的发生, 对于怀疑疑肝转移的的患者可加加行血清AAFP和肝肝脏MRII检查177-18(1a类证据据, A级推荐)PET-CT检查查不作为常常规推荐, 可在病病情需要时时酌情应用用19-220(2a类证据据, B级推荐)肝转移灶的的经皮针刺刺活检仅限限于病情需需要时应用用(4类证据据, C级推荐)21结直肠癌手手术中必须须常规探查查肝脏以进进一步排除除肝
6、转移的的可能222对可疑的的肝脏结节节可考虑术术中活检(3a类证据据, B级推荐)结直肠肠癌原发灶灶根治术后后的随访结直肠癌根根治术后, 应对患患者密切随随访233-26, 了解有有无肝转移移的发生1.每336个月月进行1次病史询询问体格检查查和肝脏超超声检查, 持续2年, 以后每每6个月1次直至满满5年2.每336个月月检测1次CEA和CA199-9等适适当的肿瘤瘤标记物, 持续2年, 以后每每6个月1次直至满满5年27(1a类证据据, A级推荐)3.II期期和IIII期的结直直肠癌患者者, 建议每每年进行11次胸腹和盆腔腔增强CTT扫描, 共35年28(1b类证证据, A级推荐)怀疑肝转转
7、移的患者者应加行MMRI检查查, PETT-CT扫扫描不作常常规推荐4.术后11年内应进进行电子结结肠镜的检检查, 若发现现异常, 需在1年内复查查29否则, 术后第第3年复查, 以后每5年1次如果患者者发病年龄龄小于500岁, 则应适适当增加电电子结肠镜镜的检查频频度对于结直直肠癌根治治术前因梗梗阻等原因因无法行全全结肠镜检检查的患者者, 应在术术后366个月内完完成首次电电子结肠镜镜检查229(1a类证据据, A级推荐)结直肠肠癌肝转移移灶完全切切除术后的的随访结直肠癌肝肝转移灶完完全切除(R0)术后, 对患者者也应进行行密切的随随访, 了解有有无肝转移移复发1.根据术术前肿瘤标标记物的升
8、升高情况, 建议术术后2年内每3个月随访访血清CEEA和CA199-9等肿肿瘤标记物物, 以后355年内每6个月随访访1次(1a类证据据, A级推荐)2.术后22年内每36个月进进行1次胸腹和盆腔腔增强CTT扫描, 以后每每6122个月进行行1次, 共5年28(1a类证据据, A级推荐)不推荐常常规PETT-CT扫扫描3.其他随随访内容和和频次参照照结直肠癌癌原发灶根根治术后的的随访进行行结直肠肠癌及其肝肝转移的相相关基因检检测1.KRAAS检测: 推荐在在所有结直直肠癌肝转转移的患者者中进行KKRAS第第2外显子122和13密码子子的检测结直肠癌癌原发灶和和转移灶的的KRASS基因状态态大多
9、无差差别300-32(1a类证据据, A级推荐)2.BRAAF检测: 建议在在KRASS基因野生生型的结直直肠癌肝转转移患者中中进行检测测, 作为预预后的预测测指标333-344(1bb类证据, A级推荐)3.UGTT1A1检测: UGTT1A1是伊立替替康的药物物代谢酶, 其基因因的多样性性会显著影影响该酶的的活性非野生型型的UGTT1A1患者接受受伊立替康康化疗, 可能会增增加IIII度以上骨骨髓抑制以以及腹泻的的风险二结直肠肠癌肝转移移的预防结直肠肠癌原发灶灶根治性切切除术根治性手术术是迄今为为止结直肠肠癌最有效效的治愈方方法355也是预防防肝转移发发生的重要要环节1.结肠肠癌根治性性手
10、术范围围应包括肿肿瘤全部及及其两端足足够肠段周围可能能被浸润的的组织和器器官以及相相关系膜主要供应应血管和淋淋巴引流区区, 具体手手术方式依依照肿瘤部部位不同而而异2.直肠肠癌根治性性手术范围围应包括肿肿瘤全部及及其两端足足够肠段周围可能能被浸润的的组织和器器官以及相相关的肠系系膜和淋巴巴结直肠中下下段的肿瘤瘤应遵循全全直肠系膜膜切除(ttotall messorecctal exciisionn, TMEE)原则3.术中中发现存在在切除范围围外的可疑疑淋巴结, 应进行行术中活检检或切除结直肠肠癌确诊时时无肝转移移的新辅助助治疗术前通过新新辅助治疗疗杀灭无法法被影像学学检测到的的微小转移移灶,
11、 可以最最大程度地地减少根治治性手术后后的远处转转移366-371.中低低位直肠癌癌的新辅助助治疗(注: 高位直直肠癌, 即肿瘤下下缘距肛缘缘12 ccm以上者者, 其新辅辅助治疗参参照结肠癌癌): 联合放化化疗或放疗疗: 直肠为为腹膜间位位器官, 位置相对对固定, 周围空间间狭小, 故放疗可可作用于肿肿瘤组织而而对周围正正常组织损损伤较少建议术前前诊断为TT3及以上或或任何T而淋巴结结阳性的直直肠癌, 在不伴有有出血梗阻穿孔以及及其他远处处转移等情情况时应用用38-41联合放化化疗: 总剂量量45554 Gyy的放疗, 采用常规规分割剂量量(通常每周周5d, 共5周), 并应用用以氟尿嘧嘧啶
12、(5-FU)或或卡培他滨滨为主的化化疗放化疗治治疗结束后后48周行行直肠癌根根治性手术术40, 42(1a类证据据, A级推荐)术前放疗疗与化疗联联合, 能利用用各自的优优势达到更更好的治疗疗效果443放疗作用用于局部使使肿瘤降期期甚至缓解解, 化疗可可在术前杀杀灭“微转移灶灶”预防肿瘤瘤远处转移移, 还能提提高放疗的的敏感性术前放化化疗可使TTME手术术更易实施施, 减少远远处转移的的概率, 取得更佳佳的预后: 对于II期有局局部浸润的的直肠癌患患者, 可降低低T分期, 对于IIII期患者则则不仅可以以降低T分期, 更可作作用于局部部淋巴结, 降低N分期411, 44-46单纯短程程放疗:
13、也可考虑虑直肠癌肿肿瘤部位及及淋巴引流流区短程(5d)总剂量量25 GGy的放疗疗41, 47-449并于放疗疗后177d行根治性性手术但短程放放疗不能降降期, 同时还还将增加手手术操作难难度和吻合合口瘘的机机会, 应予以以重视550(22b类证据据, B级推荐)肝动脉和和肿瘤区域域动脉联合合灌注化疗疗: 术前分分期IIII期, 且不伴伴有出血梗阻或穿穿孔等, 在有条件件的单位可可考虑应用用5-FUU(或5-FUU前体药物物)并可联合合奥沙利铂铂, 经肝动动脉肿瘤区域域动脉分别别灌注, 化疗后710d施行根治治性切除术术目前的临临床试验已已取得初步步结果, 该方案虽虽不能明显显降期, 但对预防
14、防肝转移有有一定的帮帮助, 可在临临床研究中中予以关注注51不作为常常规推荐全身化疗疗: 术前判判断为IIII期的患患者, 如无出出血梗阻或穿穿孔等情况况时也可应应用术前化化疗377可用的方方案有FOOLFOXX卡培他滨滨单药或55-FU/LV, 但目前尚尚无明确的的循证医学学证据, 不作为常常规推荐2.结肠肠癌的新辅辅助治疗: 结直肠肠癌的新辅辅助治疗尚尚无明确的的循证医学学证据, 不作为常常规推荐对于术前前全身化疗疗肝动脉和和肿瘤区域域动脉联合合灌注化疗疗等方法应应进一步临临床研究无转移移结直肠癌癌患者术中中门静脉化化疗和腹腔腔化疗该治疗方案案疗效尚缺缺乏循证医医学数据, 不作为为常规手段
15、段推荐, 临床研究究可关注无转移移结直肠癌癌患者根治治术后的辅辅助治疗1.术后后辅助化疗疗对于IIII期以上上结肠癌, T3以上或任任何T而淋巴结结阳性的直直肠癌患者者能延长55年无病生生存率及总总生存率52-553因此, 上述结结直肠癌患患者在手术术治疗后应应进行6个月的辅辅助化疗, 可选择择的治疗方方案有FOOLFOXXCapeeOX5-FUU/LV或或卡培他滨滨单药553-566(1a类证据据, A级推荐)II期无转转移高危因因素的患者者, 术后辅辅助化疗在在许多临床床研究中未未见到明显显的效果, 故建议议接受临床床观察和随随访577(1bb类证据, A级推荐)但对于高高危II期患者者T
16、4组织分化化差(MSSI-H患患者除外)肿瘤周围围淋巴管神神经侵犯肠梗阻或T3伴有局部部穿孔切缘不确确定或阳性性淋巴结活活检数量少少于12枚应予以辅辅助化疗, 方案同同III期患患者533, 58(2a类证据据, B级推荐)2. T33及以上和和任何T淋巴结阳阳性的中低低位直肠癌癌患者, 如术前没没有进行放放化疗, 术后辅助助放疗能提提高3年无病生生存率及降降低局部复复发率559-600但对于能能否减少结结直肠癌肝肝转移方面面研究有限限, 和辅助助化疗的结结合方式也也需更多临临床试验验验证术前接受受过放疗或或联合放化化疗的患者者, 术后也也应接受辅辅助治疗三多学科科团队在结结直肠癌肝肝转移诊治
17、治中的作用用对于肿瘤性性疾病, 多学科团团队(muultiddisciiplinnary teamm, MDT)治疗模式式是特别有有效的手段段61-62因此, 建议所所有结直肠肠癌肝转移移的患者均均应进入MMDT治疗疗模式663(1a类证据据, A级推荐)结直肠癌癌的MDTT以患者为为中心, 成员应包包括胃肠外外科肝外科肿瘤内科科放疗科放射影像像科及其他他相关专业业的医生64-665尽管目前前有关MDDT的报道道仍较少, 但其重重要作用已已经显现: 更精确的的疾病分期期66;较少的治治疗混乱和和延误667-688;更个性化化的评估体体系699;更好的治治疗衔接70;提高生活活质量771;最佳的
18、临临床和生存存获益772-766MDT通过过对结直肠肠癌肝转移移的患者进进行全面评评估, 针对不不同的治疗疗目标, 给予患者者最合理的的检查和最最恰当的综综合治疗方方案655, 77(1a类证据据, A级推荐)1.组0患患者: 其肝转转移灶完全全可以R0切除, 这类患患者的治疗疗目的就是是使其获得得治愈应该围绕绕手术治疗疗进行相应应的新辅助助或(和)辅助治疗疗, 以降低低手术后复复发的风险险2.组1患患者: 其肝转转移无法切切除, 但经过过一定的治治疗有望转转为可以RR0切除, 且全身身情况能够够接受转移移灶的切除除手术和高高强度的治治疗这类患者者的治疗目目的主要是是最大程度度地缩小瘤瘤体或增
19、加加残肝体积积, 应采用用最积极的的综合治疗疗3.组2患患者: 其肝转转移灶可能能始终无法法切除, 同时又快快速进展(或有快速速进展的风风险)和(或)伴有相关关症状, 但全身情情况允许接接受较高强强度的治疗疗这类患者者的治疗目目的是尽快快缩小瘤体体或至少控控制疾病进进展, 应该采采用较为积积极的联合合治疗4.组3患患者: 其肝转转移可能始始终无法切切除, 并无症症状或快速速进展风险险, 或伴有有严重合并并疾病无法法进行高强强度的治疗疗其治疗目目的是阻止止疾病的进进一步进展展, 应予维维持治疗, 制定低低强度低毒性的的治疗方案案四结直肠肠癌肝转移移的手术治治疗手术完全切切除肝转移移灶仍是目目前能
20、治愈愈结直肠癌癌肝转移的的最佳方法法78-82故符合条条件的患者者均应在适适当的时候候接受手术术治疗部分最初初肝转移灶灶无法切除除的患者, 经治疗疗后转化为为可切除病病灶时也应应适时接受受手术治疗疗手术适适应证和禁禁忌证1.适应证证: 是否适适合手术切切除的标准准一直在演演变, 但主要要应从以下下3方面来判判断8, 16, 40, 83-84(2a类证据据, B级推荐): 结直肠癌癌原发灶能能够或已经经根治性切切除;根据肝脏脏解剖学基基础和病灶灶范围肝转转移灶可完完全(R0)切除, 且要求求保留足够够的肝脏功功能, 肝脏残残留容积大大于或等于于30%50%;患者全身身状况允许许, 没有不不可切
21、除的的肝外转移移病变随着技术的的进步, 肝转移灶灶的大小数目部位和分分布等已不不再是影响响判断结直直肠癌肝转转移患者是是否适宜手手术的单一一决定因素素另外, 新近的的文献资料料已经将切切缘不足11 cm85-888可切除的的肝门淋巴巴结转移89-990可切除的的肝外转移移病灶(包括肺和和腹腔)91-95等等也纳入了了适宜手术术切除的范范畴(4类证据据, C级推荐)2.禁忌证证8, 40, 83, 96(3a类证据据, B级推荐): 结直肠癌癌原发灶不不能取得根根治性切除除;出现不能能切除的肝肝外转移;预计术后后残余肝脏脏容积不够够;患者全身身状况不能能耐受手术术结直肠肠癌确诊时时合并肝转转移的
22、手术术治疗1.结直直肠癌原发发灶和肝转转移灶一期期同步切除除: 在肝转转移灶小且多位于于周边或局局限于半肝肝, 肝切除除量低于550%, 肝门部淋淋巴结腹腔或其其他远处转转移均可手手术切除的的患者可建建议一期同同步切除97-999有研究认为为, 一期同同步切除肝肝转移灶和和原发结直直肠癌病灶灶手术患者者的并发症症和死亡率率可能高于于二期分阶阶段手术者者1000-1044能在结肠肠癌原发灶灶根治术的的同一手术术切口或仅仅适当延长长后的切口口内完成肝肝转移灶切切除, 也是选选择一期同同步切除的的依据之一一, 但在两两切口内(如直肠和和乙状结肠肠癌)一期同步步切除并非非不允许, 只是应应更为慎重重急
23、诊手术由由于缺少完完备的术前前检查资料料和较高的的感染发生生机会, 不推荐原原发结直肠肠癌和肝脏脏转移病灶灶一期同步步切除1105(2c类证据据, B级推荐)2.结直肠肠癌原发灶灶和肝转移移灶二期分分阶段切除除: 术前评评估不能满满足二期同同步切除条条件的患者者, 可以先先手术切除除结直肠癌癌原发病灶灶, 二期分分阶段切除除肝转移灶灶, 时机选选择在结直直肠癌根治治术后46周;若在肝转转移灶手术术前进行治治疗, 肝转移移灶的切除除可延至原原发灶切除除后3个月内进进行可根治的的复发性结结直肠癌伴伴有可切除除肝转移灶灶的治疗按按结直肠癌癌确诊时合合并肝转移移处理, 但倾向于于进行二期期分阶段切切除
24、肝转移移灶二期分阶段段或一期同同步切除肝肝转移灶的的选择标准准仍在不断断修订和完完善中1100二期分阶阶段切除的的弊端在于于: 肝脏转移移灶可能在在原发病灶灶切除后进进展;累积住院院时间明显显延长, 费用相对对高昂;患者必须须接受二次次手术, 并且在等等待肝脏手手术时承受受较大的心心理压力106其优点则则在于: 手术风险险小于一期期同步切除除;患者能接接受肝脏转转移灶切除除前的化疗疗目前, 另另一种二期期分阶段切切除模式(先切除肝肝转移灶, 再切除除结直肠原原发灶, 故也有称称作“颠倒模式式”或Liveer Fiirst Apprroachh)已引起起多方的关关注1007-1110先行切除除肝
25、转移灶灶可以降低低肝转移进进展和化疗疗相关肝脏脏损害的风风险1111原发灶(主要是直直肠癌)则在经过过一定的治治疗后再予予根治性切切除其手术的的并发症和和死亡率与与传统模式式的二期分分阶段切除除相同1112术后5年生存率率可达388%1113(33b类证据据, B级推荐)结直肠肠癌根治术术后发生肝肝转移的手手术治疗既往结直肠肠原发灶为为根治性切切除且不伴伴有原发灶灶复发, 肝转移灶灶能完全切切除且肝切切除量低于于70%(无肝硬化化者), 应予以以手术切除除肝转移灶灶, 也可考考虑先行新新辅助治疗疗1144(3bb类证据, B级推荐)诊断结直肠肠癌根治术术后发生肝肝转移应当当有两项以以上的影像像
26、学检查依依据, 包括肝肝脏超声增强CT及MRI等, 必要时时可结合PPET-CCT扫描以以确定病变变的范围和和有无肝外外转移, 从而避免免不必要的的手术治疗疗1155肝转移移灶手术方方式的选择择1144, 1166-1188(3bb类证据, B级推荐)1.肝转转移灶切除除后至少保保留3根肝静脉脉中的1根且残肝肝容积大于于或等于550%(同同时性肝转转移)或大于或或等于300%(异时时性肝转移移)2.转移移灶的手术术切除应符符合R0原则, 切缘至至少大于11 mm85, 119-1213.如是是局限于左左半或右半半肝的较大大肝转移灶灶且无肝硬硬化者, 可行规则则的半肝切切除4.建议议肝转移手手术
27、时采用用术中超声声检查, 有助于发发现术前影影像学检查查未能诊断断的肝转移移病灶肝转移移灶切除术术后复发和和肝外转移移灶的切除除在全身状况况和肝脏条条件允许的的情况下, 对于可可切除的肝肝转移灶术术后的复发发病灶, 可进行2次3次甚至多多次的肝转转移灶切除除文献报道道显示, 其手术并并发症和死死亡率并不不高于第11次肝转移移灶的切除除, 而且可可获得相同同的术后生生存率88, 1222-1244(3bb类证据, B级推荐)同样, 在在患者全身身状况允许许时, 如果肺肺1255和腹腔腔1266-1277等的肝肝外转移病病灶可完全全切除, 也应进行行同步或分分阶段切除除(3b类证证据, B级推荐)
28、五可切除除结直肠癌癌肝转移的的新辅助及及辅助治疗疗新辅助助治疗对可切除的的结直肠癌癌肝转移患患者, 可考虑虑进行新辅辅助治疗128-129主要基于于以下几方方面原因: 新辅助化化疗提供了了“窗口期”, 观察有有无新的无无法切除的的转移灶的的出现, 减少没有有必要的手手术1330;新辅助治治疗可提高高R0手术的机机会, 增加术术后残余肝肝脏的体积积1311-1322;新辅助化化疗可作为为评价化疗疗方案敏感感性的依据据, 指导术术后化疗方方案的选择择1333;新辅助化化疗的疗效效, 可作为为患者预后后评估的一一个指标134-138;新辅助化化疗结合辅辅助化疗, 可能改改善接受治治愈性手术术患者的预
29、预后1339-1443然而, 新新辅助治疗疗也有一定定的弊端: 化疗可能能会造成肝肝脏损伤: 如与奥奥沙利铂治治疗相关的的肝脏血管管性病变144-148;与伊立替替康治疗相相关的非酒酒精性脂肪肪肝等1149-1151这些损害害均可能增增加肝切除除术后的并并发症1146, 151-154影像学检检查消失的的转移灶仍仍应切除97, 134, 155-156但术者无无法在术中中给予肝脏脏转移灶精精确定位109, 1577转移灶进进展致使无无法切除1.结直直肠癌确诊诊时合并肝肝转移的新新辅助治疗疗: 在原发发灶无出血血梗阻或穿穿孔时可考考虑应用新新辅助治疗疗16, 158-160(2a类证据据, B级
30、推荐), 如全身身化疗, 方案包括括FOLFFOXFOLFFIRI或或CapeeOX1161-1164也可联合合分子靶向向治疗, 但其效果果仍有争议议1655-1699且贝伐珠珠单抗可能能会带来肝肝脏手术中中更多的出出血和手术术后更多的的伤口问题题1700-1722故建议手手术时机应应选择在最最后一次使使用贝伐珠珠单抗后668周1622, 1733-1744而西妥昔昔单抗的治治疗只在KKRAS基基因野生型型的患者中中应用1175-1179同时也可可以考虑联联合肝动脉脉灌注化疗疗1800-1822为减少化疗疗对肝脏手手术的不利利影响, 新辅助化化疗原则上上不超过66个周期554, 1444, 1
31、477, 1533, 1833(1a证据, A级推荐)一般建议议23个月月内完成并并进行手术术18442.结直直肠癌根治治术后发生生的肝转移移的新辅助助治疗: 原发灶切切除术后未未接受过化化疗的患者者, 或者发发现肝转移移12个月前前已完成化化疗的患者者, 可采用用新辅助治治疗(方法同上上), 时间233个月544, 1855(2a证据, B级推荐)而肝转移移发现前112个月内内接受过化化疗的患者者, 新辅助助化疗作用用有限, 应考虑直直接切除肝肝转移灶, 继而术术后辅助治治疗1558(2a类证据据, B级推荐)也可考虑虑术前联合合肝动脉灌灌注化疗180-182肝转移移灶切除术术后的辅助助治疗
32、建议肝转移移灶完全切切除的患者者接受术后后辅助化疗疗1833-1900特别是没没有进行过过术前化疗疗及辅助化化疗的患者者, 推荐时时间为6个月(1a类证据据, A级推荐)已完成术术前化疗患患者术后的的辅助化疗疗时间可适适当缩短(3b类证证据, B级推荐), 也可考考虑同时联联合肝动脉脉灌注化疗疗4, 1911-1933辅助化疗的的药物和持持续时间目目前尚有争争议1994-1997应继续临临床研究探探讨六不可切切除的结直直肠癌肝转转移的综合合治疗结直肠癌肝肝转移的综综合治疗包包括全身和和介入化疗疗分子靶向向治疗以及及针对肝脏脏病灶的局局部治疗如如射频消融融无水酒精精注射和放放射治疗等等, 治疗方
33、方案的选择择应基于对对患者治疗疗前的精确确评估部分初诊诊无法切除除的肝转移移灶, 经过系系统的综合合治疗后可可转为适宜宜手术切除除79, 169其术后5年生存率率与初始肝肝转移灶手手术切除的的患者相似似1988-1999此类患者者应当采取取较为积极极的诱导方方案, 应用有有效的强烈烈化疗, 并考虑联联合肝动脉脉灌注化疗疗及分子靶靶向药物治治疗对于肝转转移灶始终终无法根治治性切除的的患者, 综合治疗疗也可明显显延长中位位生存期, 控制疾疾病快速进进展, 明显改改善生存质质量2000-2003因此, 积极的的综合治疗疗对于不可可切除结直直肠癌肝转转移患者的的意义重大大治疗策略略1.结直肠肠癌确诊时
34、时合并无法法手术切除除的肝转移移: 结直肠癌癌原发灶存存在出血梗阻或穿穿孔时, 应先行切切除结直肠肠癌原发病病灶, 继而全全身化疗(或加用肝肝动脉灌注注化疗1192, 204-206), 可联合合应用分子子靶向治疗疗1788, 2077-2088(1bb类证据, A级推荐)治疗后每每68周进进行肝脏超超声增强CT或(和)MRII检查予以以评估1151如果肝转转移灶转变变成可切除除时, 即予以以手术治疗疗;如果肝转转移灶仍不不能切除, 则继续续进行综合合治疗1183, 209结直肠癌癌原发灶无无出血梗阻或穿穿孔时也可可选择先行行切除结直直肠癌的原原发病灶, 继而进进一步治疗疗, 具体方方案同上或
35、者先行行全身化疗疗(或加用肝肝动脉灌注注化疗), 时间为为23个月月, 并可联联用分子靶靶向治疗207(1c类证据据, B级推荐)如果转移移灶转化成成可切除时时, 即手术术治疗(一期同步步切除或分分阶段切除除原发病灶灶和肝转移移灶);如果肝肝转移灶仍仍不能切除除, 则视具具体情况手手术切除结结直肠癌原原发病灶, 术后继继续对肝转转移灶进行行综合治疗疗但是, 对对于结直肠肠癌原发灶灶无出血梗阻或穿穿孔合并始始终无法切切除的肝转转移灶的患患者是否必必须切除原原发灶, 目前仍有有争议2210-22112.结直肠肠癌术后发发生的无法法手术切除除的肝转移移: 采用5-FFU/LVV(或卡培培他滨)联合奥
36、沙沙利铂或伊伊立替康作作为一线化化疗9, 2122-2133并可加用用分子靶向向治疗, 或联用肝肝动脉灌注注化疗1136(1b类证证据, A级推荐)在肝转移移发生前112个月内内使用过奥奥沙利铂为为基础的化化疗作为辅辅助治疗的的患者, 应采用FOOLFIRRI方案;化疗结束束后12个月以以上发生肝肝转移, 仍可采用用FOLFFOX化疗疗方案, 并可加用用分子靶向向药物治疗疗, 或联用用肝动脉灌灌注化疗207, 2144(3a类证据据, B级推荐)治疗后每668周检检查肝脏超超声CT或(和)MRII, 予以评评估1550-1551, 2155化疗有效效, 肝转移移灶转为可可切除的患患者, 即应接
37、接受肝转移移灶切除手手术, 术后再再予以辅助助化疗;如果肝转转移灶仍不不能切除, 则应继继续进行综综合治疗151, 1833, 20993.应用门门静脉选择择性的栓塞塞或结扎可可以使肝转转移灶切除除术后预期期剩余肝脏脏代偿性增增大, 增加手手术切除的的可能此方法被被用于预计计手术切除除后剩余肝肝脏体积不不足30%的肝转移移患者对于那些些剩余肝脏脏体积在330%440%并且接受受了强烈化化疗而有肝肝实质损伤伤的患者, 同样也也可从中得得益2116-2220(44类证据, C级推荐)治疗方方法1.全身化化疗和肝动动脉灌注化化疗: 化疗开开始前应充充分评估患患者的身体体状况和肿肿瘤分期, 事先规规划
38、好患者者的后续治治疗和预计计有严重化化疗不良反反应时剂量量和方案的的调整开始治疗疗时必须考考虑患者的的分类(详见“多学科团团队在结直直肠癌肝转转移诊治中中的作用”节)化疗的安安全性以及及将来手术术治疗的可可能性115初始化疗: 组1患者: 这类患患者的肝转转移灶有潜潜在R0切除可能能, 对此进进行的转化化治疗至关关重要转移灶出出现的早期期退缩(eearlyy tummor sshrinnkagee, ETSS)更是预预后的重要要指标之一一2211研究表明明, 5-FFU/LVV(或卡培培他滨)联合奥沙沙利铂或伊伊立替康的的化疗方案案具有较高高的转化切切除率2222-2224(1b类证证据, A
39、级推荐), 应该作作为首选如果化疗疗联合分子子靶向药物物可以进一一步提高转转化率2225-2228(1b类证证据, A级推荐)现有的研研究数据显显示, KRAAS野生型型患者化疗疗联合西妥妥昔单抗治治疗, 能明显显提高肝转转移的切除除率1699, 1788-1799, 2299因此, 对于KRAAS野生型型患者应首首先考虑化化疗联合西西妥昔单抗抗(1b类证证据, A级推荐)而KRASS突变型患患者应考虑虑化疗联合合贝伐珠单单抗2330FOLFFOXIRRI也有较较高的切除除转化率202, 2311-2322但毒性也也大, 可以作作为5-FFU/LVV(或卡培培他滨)联合奥沙沙利铂或伊伊立替康化
40、化疗联合分分子靶向药药物治疗的的替代方案案, 尤其在在分子靶向向药物无法法使用且患患者体质较较好的情况况下应该作作为首选(1b类证证据, A级推荐)目前, 该方案案联合分子子靶向药物物治疗尚缺缺乏充分的的依据, 且不良反反应增加, 应慎用用组2患者: 5-FFU/LVV(或卡培培他滨)联合奥沙沙利铂或伊伊立替康的的化疗方案案是首选, 也可以以联合分子子靶向药物物治疗(22b类证据据, B级推荐)FOLFFOXIRRI尽管有有较高的反反应率, 但不良反反应也较大大, 是否应应在此类患患者中应用用尚不明确确组3患者: 一般建建议以5-FU/LLV或卡培培他滨单药药开始的序序贯治疗, 在治疗疗过程中
41、的的某个时刻刻(如病情进进展)再联合奥奥沙利铂或或伊立替康康, 可能对对延长生存存有益2233(2a类证据据, B级推荐)也有研究究表明, 5-FUU/LV或或卡培他滨滨单药联合合贝伐珠单单抗是一种种有效且耐耐受性良好好的治疗234(2b类证证据, B级推荐)本类患者者也可以在在如下情况况下选择观观察等待: 低肿瘤瘤负荷, 但仍不适适宜手术切切除;疾病进展展缓慢, 无症状;患者充分分知情同意意病情进展后后的化疗选选择: FOLFFOX(或或CapeeOX)FOLFFIRI方方案或联合合分子靶向向治疗, 如果病情情进展可以以考虑互为为二线, 仍可考虑虑与分子靶靶向药物的的联合2235-2237如
42、果病情情第二次进进展, 则可以以改用西妥妥昔单抗治治疗2338(未用过此此类药者)或进行最最佳支持治治疗377(2a类证据据, B级推荐)5-FUU/LV联联合分子靶靶向治疗后后如果病情情进展, 应改用FOOLFOXXFOLFFIRI或或CapeeOX(均均可联合分分子靶向治治疗), 病情再再次进展时时进行最佳佳支持治疗疗2399(3bb类证据, B级推荐)上述治疗期期间可在适适当时机联联合应用肝肝动脉灌注注化疗, 可能有助助于延长总总体生存期期, 单纯肝肝动脉灌注注化疗并不不比全身化化疗更具优优势2440-24412.分子靶靶向治疗: 在无法切切除的结直直肠癌肝转转移治疗中中加入分子子靶向药
43、物物, 其有效效性已得到到广泛的证证实533, 2422-2444目前认为为, 化疗联联合应用靶靶向分子药药物治疗是是提高肝转转移灶切除除率的最有有前景的治治疗方法西妥昔单抗抗: 西妥昔昔单抗为EEGFR的的抗体, 现有的研研究已显示示, 西妥昔昔单抗单用用或联合化化疗治疗结结直肠癌肝肝转移有良良好的临床床效果333, 1799, 2288, 2455-2466其中西妥妥昔单抗和和伊立替康康联合应用用具有更高高的局部缓缓解率1179, 247-248有III期临临床研究证证实, 在化疗疗基础上联联合使用西西妥昔单抗抗可以使结结直肠癌肝肝转移灶的的反应率提提高1倍以上, 并明显提提高无残留留病灶
44、切除除率1669, 1799(1bb类证据, A级推荐)但是, 西妥昔昔单抗的治治疗效果与与肿瘤组织织的KRAAS基因的的状态密切切相关, KRASS基因野生生型患者治治疗有较好好的效果, 而在KRAAS基因突突变型患者者中应用并并不提高疗疗效1775-1779最近的研研究提示, KRAAS第2外显子的的第13密码子子(G133D)突变变并不一定定意味着西西妥昔单抗抗治疗的无无效2449-2551但目前临临床研究证证据不足, 所以不不推荐G113D突变变的患者应应用西妥昔昔单抗治疗疗BRAFF的突变与与西妥昔单单抗的治疗疗效果无关关, 而是与与疾病的不不良预后有有关333, 2466, 252
45、2-2544目前认为, 可以同同西妥昔单单抗联合的的化疗方案案包括FOOLFOXX和FOLFFIRI178-179, 2555不建议其其与CappeOX或或5-FUU推注方案案联用333, 2566如果在一一线治疗时时已使用了了西妥昔单单抗, 在病情情进展后也也不建议继继续使用176贝伐珠单抗抗: 贝伐珠珠单抗为VVEGF的的抗体多项临床床研究的结结果表明, 贝伐珠珠单抗加55-FU/LV作为为不可切除除的结直肠肠肝转移一一线治疗有有良好的效效果2007, 2399, 2577-2599近期的结结果还显示示, 贝伐珠珠单抗联合合奥沙利铂铂或伊立替替康也在一一定程度上上提高中位位生存局部缓解解率和切除除率2008, 2600-2633同样, 贝伐珠珠单抗在肿肿瘤进展后后的二线治治疗上疗效效也得到了了证实(无论一线线是否使用用过贝伐珠珠单抗)2444, 2644-2666(3bb类证据, B级推荐)贝伐珠单单抗易引起起出血和伤伤口延迟愈愈合1700-1722所以, 如在其其治疗后需需进行手术术, 建议手手术时机选选择在最后后一次贝伐伐珠单抗使使用后的668周1622, 1733-1744, 2677尽管分子靶靶向药物的的治疗效果果可喜, 但目前的的研究资料料不建议多多种靶向药药物联合应应用1774, 2688-27003.消融治治疗: 射频消融融: 射频消消融术使用用方便, 安全性好