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1、Quality Risk Management/质量风险管理INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE人用药注册册技术要求求国际协调调会议ICH HHarmooniseed Trriparrtitee Guiideliine人用药注册册技术要求求国际协调调会议三方方协调后的的指南Qualiity RRisk Manaagemeent质量风险管管理Curreent SStep 4 veersioon现行第四
2、步步版本datedd 9 NNovemmber 200552005 年十一月月 9日This Guiddelinne haas beeen ddevellopedd by the apprropriiate ICH Expeert WWorkiing GGroupp andd hass beeen suubjecct too connsulttatioon byy thee reggulattory partties, in accoordannce wwith the ICH Proccess. At Stepp 4 oof thhe Prrocesss thhe fiinal drafft
3、 iss reccommeendedd forr adooptioon too thee reggulattory bodiies oof thhe Euuropeean UUnionn, Jaapan and USA.本指南由人人用药注册册技术要求求国际协调调会议专家家工作组根根据人用药药注册技术术要求国际际协调会议议程序开发发并提交各各方的药政政部门咨询询。根据人人用药注册册技术要求求国际协调调会议程序序第四步，推推荐给欧盟盟、日本和和美国药的的政部门采采用的最终终文本。Documment Histtory文件历史Codifficattion最初编码Histoory历史Approoval
4、by tthe SSteerring Commmitteee unnder Stepp 2 aand rreleaase ffor ppubliic coonsulltatiion.指导委员会会批准第二二步文件并并发放用于于公开咨询询Date日期Q922 Maarch 200552005 / 3 /22Approoval by tthe SSteerring Commmitteee off Posst Sttep 22 corrrecttion指导委员会会在批准第第二步后的的订正文件件15 Juune 220052005/ 6 / 15Curreent SStep 4 veersioon现行第
5、四步步版本Approoval by tthe SSteerring Commmitteee unnder Stepp 4 aand rrecommmenddatioon foor addoptiion tto thhe thhree ICH reguulatoory bbodiees.指导委员会会批准第四四步文件并并推荐 IICH 三三方药政部部门批准9 Novvembeer 200052005 / 111 / 99Havinng reeacheed Sttep 44 of the ICH Proccess at tthe IICH SSteerring Commmitteee meeetin
6、ng onn 9 NNovemmber 20055, thhis gguideelinee is recoommennded for adopptionn to the threee reegulaatoryy parrtiess to ICH在 20005 年 11 月 9 日的的人用药注注册技术要要求国际协协调会议上上，本指南南已经通过过人用药注注册技术要要求国际协协调会议第第四步程序序，本指南南已经推荐荐给人用药药注册技术术要求国际际协调会议议三方的药药政部门采采用。TABLEE OF CONTTENTSS目录1. IINTROODUCTTION 简介.12. SSCOPEE 范围.23
7、. PPRINCCIPLEES OFF QUAALITYY RISSK MAANAGEEMENTT 质量风风险管理的的原则.24. GGENERRAL QQUALIITY RRISK MANAAGEMEENT PPROCEESS 常常规质量风风险管理程程序.24.1 Respponsiibiliitiess 职责.44.2 Inittiatiing aa Quaalityy Rissk Maanageementt Proocesss 启动质质量风险管管理过程.44.3 Riskk Asssessmment 风险评估估.444.4 Riskk Conntroll风险控制制.54.5 Riskk
8、Commmuniicatiion风险险沟通.664.6 Riskk Revview 风险评审审.65. RRISK MANAAGEMEENT MMETHOODOLOOGY 风风险管理方方法学 .76. IINTEGGRATIION OOF QUUALITTY RIISK MMANAGGEMENNT INNTO IINDUSSTRY AND REGUULATOORY OOPERAATIONNS质量风风险管理与与业界及药药政运行整整合.887. DDEFINNITIOONS 定定义.98. RREFERRENCEES 参考考文献.111Annexx 附录 I: Rissk Maanageement
9、t Metthodss andd Toools风险险管理方法法与工具. 112I.1 Basiic Riisk MManaggemennt Faaciliitatiion MMethoods基本本风险管理理简易方法法 . 12I.2 Faillure Modee Efffectss Anaalysiis故障模模式效应分分析(FMMEA).12I.3 Faillure Modee, Efffectts annd Crriticcalitty Annalyssis 故故障模式影影响与严重重性分析(FMECCA).133I.4 Faullt Trree AAnalyysis 故障树分分析(FTTA)
10、.133I.5 Hazaard AAnalyysis and Critticall Conntroll Poiints危危害分析关关键控制点点(HACCCP).114I.6 Hazaard OOperaabiliity AAnalyysis 危害及可可操作性分分析(HAAZOP).144I.7 Prelliminnary Hazaard AAnalyysis 预先危险险分析(PPHA).155I.8 Riskk Rannkingg andd Fillteriing风险险排序及过过滤 .155I.9 Suppportiing SStatiisticcal TToolss辅助性统统计工具.116A
11、nnexx 附录 III: Pootenttial Appllicattionss forr Quaalityy Rissk Maanageementt 实施质质量风险管管理的潜在在机会.16II.1 Quaalityy Rissk Maanageementt as Partt of Inteegratted QQualiity MManaggemennt 整合合质量管理理部分的质质量风险管管理.16II.2 Quaalityy Rissk Maanageementt as Partt of Reguulatoory OOperaationns 药政政操作部分分的质量风风险管理.188II.3
12、 Quaalityy Rissk Maanageementt as Partt of deveelopmment 开发部分分的质量风风险管理 .199II.4 Quaalityy Rissk Maanageementt forr Faccilitties, Equuipmeent aand UUtiliitiess 厂房，设设备和公用用设施的质质量风险管管理 .19II.5 Quaalityy Rissk Maanageementt as Partt of Mateerialls Maanageementt 物料管管理部分的的质量风险险管理.21II.6 Quaalityy Rissk Maa
13、nageementt as Partt of Prodductiion 生生产部分的的质量风险险管理.21II.7 Quaalityy Rissk Maanageementt as Partt of Labooratoory CContrrol aand SStabiilityy Stuudiess 实验室室控制和稳稳定性研究究部分的质质量Qualiity RRisk Manaagemeent质量量风险管理理风险管理理.22II.8 Quaalityy Rissk Maanageementt as Partt of Packkaginng annd Laabellling 包装和标标签部分的的
14、质量风险险管理.221. IINTROODUCTTION 导言Risk manaagemeent pprincciplees arre efffecttivelly uttilizzed iin maany aareass of busiinesss andd govvernmment inclludinng fiinancce, iinsurrancee, occuupatiionall saffety, pubblic heallth, pharrmacoovigiilancce, aand bby aggenciies rregullatinng thhese induustriies.
15、 Althhoughh theere aare ssome exammpless of the use of qqualiity rrisk manaagemeent iin thhe phharmaaceutticall inddustrry tooday, theey arre liimiteed annd doo nott reppreseent tthe fulll conntribbutioons tthat riskk mannagemment has to oofferr. Inn addditioon, tthe iimporrtancce off quaalityy syss
16、temss hass beeen reecognnizedd in the pharrmaceeuticcal iindusstry and it iis beecomiing eevideent tthat quallity riskk mannagemment is aa valluablle coomponnent of aan efffecttive quallity systtem.风险管理原原则被有效效地应用于于许多商业业和政府的的领域，包包括金融、保保险、职业业安全、公公共健康、药药物预警，以以及这些行行业的主管管部门。如如今，尽管管在制药行行业也有一一些运用质质量风险管管理的例
17、子子，但其非非常有限，且且没有体现现出风险管管理能提供供的全部贡贡献。另外外，制药行行业已经认认识到质量量体系的重重要性，而而且，质量量风险管理理对一个有有效的质量量体系来说说，是一个个有价值的的组成部分分这一点越越来越明显显。It iss commmonlly unndersstoodd thaat riisk iis deefineed ass thee commbinaationn of the probbabillity of ooccurrrencce off harrm annd thhe seeveriity oof thatt harrm. HHowevver, achiiev
18、inng a sharred uunderrstanndingg of the appllicattion of rrisk manaagemeent aamongg divversee staakehoolderrs iss diffficullt beecausse eaach sstakeeholdder mmightt perrceivve diifferrent poteentiaal haarms, plaace aa difffereent pprobaabiliity oon eaach hharm occuurrinng and attrributte diifferrent
19、 seveeritiies tto eaach hharm. In relaationn to pharrmaceeuticcals, altthouggh thhere are a vaarietty off staakehoolderrs, inclludinng paatiennts aand mmediccal ppracttitioonerss as welll as goveernmeent aand iindusstry, thee prootecttion of tthe ppatieent bby maanagiing tthe riskk to quallity shouu
20、ld bbe coonsidderedd of primme immporttancee.通常将风险险理解为，风风险是由伤伤害发生的的概率及伤伤害严重性性结合而成成。然而，在在不同的风风险涉众中中达成对风风险管理应应用共识仍仍是困难的的，因为每每个风险涉涉众可能感感觉到不同同的潜在伤伤害，对每每个所发生生的伤害设设置不同的的概率以及及伤害不同同的严重性性属性。对对于药品来来说，尽管管有多种的的风险涉众众，包括患患者、医疗疗从业人员员，以及政政府和业界界，运用质质量风险管管理都应该该以保护病病人为基本本出发点。The mmanuffactuuringg andd usee of a drrug
21、(mediicinaal) pproduuct, inclludinng itts coomponnentss, neecesssarilly enntaill somme deegreee of riskk. Thhe riskk to its quallity is jjust one compponennt off thee oveeralll rissk. IIt iss impportaant tto unndersstandd thaat prroducct quualitty shhouldd be mainntainned tthrouughouut thhe prroducc
22、t liifecyycle suchh thaat thhe atttribbutess thaat arre immporttant to tthe qqualiity oof thhe drrug (mediicinaal) prodduct remaain cconsiistennt wiith tthosee useed inn thee cliinicaal sttudiees. AAn efffecttive quallity riskk mannagemment apprroachh cann furrtherr ensuure tthe hhigh quallity of tt
23、he ddrug (meddicinnal) prodduct to tthe ppatieent bby prrovidding a prroacttive meanns too ideentiffy annd coontrool poteentiaal quualitty isssuess durring deveelopmment and manuufactturinng. AAddittionaally, usee of quallity riskk mannagemment can imprrove the deciisionn makking if aa quaalityy pro
24、oblemm ariises. Efffectiive qqualiity rrisk manaagemeent ccan ffacillitatte beetterr andd morre innformmed deciisionns, ccan pproviide rregullatorrs wiith ggreatter aassurrancee of a coompannys abillity to ddeal withh pottentiial rriskss andd cann benneficciallly affeect tthe eextennt annd leevel of
25、 ddirecct reegulaatoryy oveersigght.药物(医疗疗)产品制造造和使用，包包括它的组组份，必然然要承担一一定程度的的风险。其其质量风险险仅是全部部风险中的的一个。重重要的是要要了解到，产产品质量应应当贯穿产产品的生命命周期，这这个属性对对于药物(医疗)产品保持持与临床研研究时一致致是非常重重要的。通通过前瞻意意义上辨识识与控制在在研发与制制造中的潜潜在质量问问题，一个个有效的质质量风险管管理方法能能进一步给给患者提供供高质量药药物(医疗)产品质量量的保证。另另外，如果果出现质量量问题，则则采用质量量风险管理理可以改善善决策。有有效的质量量风险管理理可以促使使做出
26、更好好，更基于于可靠信息息的决策，可可以为业界界药政部门门提供更强强大应对潜潜在风险的的能力的保保证，并且且会对药政政监督的水水平和范围围直接产生生有利影响响。The ppurpoose oof thhis ddocumment is tto offfer a syystemmaticc appproacch too quaalityy rissk maanageementt. Itt serrves as aa fouundattion or rresouurce docuumentt thaat iss inddepenndentt of, yett suppportts, ootherr
27、 ICHH Quaalityy doccumennts aand ccompllemennts eexistting quallity praccticees, requuiremmentss, sttandaards, andd guiideliines withhin tthe ppharmmaceuuticaal inndusttry aand rregullatorry ennviroonmennt. IIt sppecifficallly pproviides guiddancee on the prinnciplles aand ssome of tthe ttoolss of q
28、uallity riskk mannagemment thatt cann enaable moree efffectiive aand cconsiistennt riisk baseed deecisiions, botth byy reggulattors and induustryy, reegardding the quallity of ddrug subsstancces aand ddrug (meddicinnal) prodductss acrross the prodduct lifeecyclle. IIt iss nott inttendeed too creeate
29、 any new expeectattionss beyyond the currrent reguulatoory rrequiiremeents.本文件的目目的是提供供一个质量量风险管理理的综合方方法。其作作为一个基基础的或资资源性的文文件，其独独立并支撑撑其它的IICH 质质量文件，并并对现有的的质量实践践、要求、标标准以及制制药行业指指南与药政政环境进行行补充。其其将明确提提供质量风风险管理的的原理，以以及一些工工具，其可可以确保在在药政部门门和业界在在考虑到贯贯穿在整个个产品生命命周期的原原料药和药药物(医疗)产品质量量时，做出出更有效与与更一致的的基于风险险的决策。其其并未试图图建
30、立任何何超越当前前管理要求求的新的要要求。It iss neiitherr alwways apprropriiate nor alwaays nnecesssaryy to use a foormall rissk maanageementt proocesss (ussing recoognizzed ttoolss andd/ orr inteernall prooceduures e.g., sttandaard ooperaatingg prooceduures). Thhe usse off infformaal riisk mmanaggemennt prrocessses (u
31、siing eempirricall toools and/ or inteernall prooceduures) cann alsso bee connsideered acceeptabble. Apprropriiate use of qqualiity rrisk manaagemeent ccan ffacillitatte buut doess nott obvviatee inddustrrys obliigatiion tto coomplyy witth reegulaatoryy reqquireementts annd dooes nnot rreplaace aapp
32、roopriaate ccommuunicaationns betwween induustryy andd reggulattors.使用一个正正式的风险险管理过程程(使用公认认的工具，和和/或内部程程序，例如如标准操作作程序)既不总是是恰当的，也也不总是必必须的。采采用非正式式的风险管管理过程(使用经验验的工具，和和/或内部程程序)也是可以以考虑接受受。恰当运运用质量风风险管理可可以促进，但但并不能免免除业界遵遵守药政要要求的责任任，也不能能取代业界界和药政部部门之间适适当的沟通通。2. SSCOPEE 范围This guiddelinne prroviddes pprincciplees
33、 annd exxamplles oof toools for quallity riskk mannagemment thatt cann be appllied to ddiffeerentt asppectss of pharrmaceeuticcal qqualiity. Thesse asspectts inncludde deeveloopmennt, mmanuffactuuringg, diistriibutiion, and the insppectiion aand submmissiion/rrevieew prrocessses throoughoout tthe ll
34、ifeccyclee of drugg subbstannces, druug (mmediccinall) prroduccts, biollogiccal aand biottechnnologgicall prooductts (iincluudingg thee usee of raw mateerialls, ssolveents, exccipieents, pacckagiing aand llabelling mateerialls inn druug (meddicinnal) prodductss, biiologgicall andd biootechhnoloogica
35、al prroduccts).本指南给出出了质量风风险管理的的原理以及及一些工具具的例子，其其可以应用用于药品质质量的不同同方面。这这些方面包包括开发、制制造、分销销以及原料料药、药物物(医疗)产品、生物物和生物技技术产品(包括在药药物(医疗)产品、生生物和生物物技术产品品中使用到到的原料、溶溶剂、赋形形剂、包装装和标签材材料) 整个生生命周期的的检查和注注册/评审过程程。3. PPRINCCIPLEES OFF QUAALITYY RISSK MAANAGEEMENTT 质量风风险管理的的原则Two pprimaary pprincciplees off quaalityy rissk ma
36、anageementt aree:质量风险管管理的两个个基本原则则为： Thhe evvaluaationn of the riskk to quallity shouuld bbe baased on sscienntifiic knnowleedge and ultiimateely llink to tthe pproteectioon off thee patiient; andd应该基于科科学知识和和最终与对对患者的保保护相关联联对质量风风险进行评评价；以及及 Thhe leevel of eefforrt, fformaalityy andd doccumenntatiion oo
37、f thhe quualitty riisk mmanaggemennt prrocesss shhouldd be commmensuuratee witth the leveel off rissk.质量风险管管理过程的的力度、正正式程度和和文件化程程度都应该该与风险水水平相适应应。4. GGENERRAL QQUALIITY RRISK MANAAGEMEENT PPROCEESS 常常规质量风风险管理程程序Qualiity rrisk manaagemeent iis a systtemattic pproceess ffor tthe aassesssmennt, ccontrrol
38、, commmuniccatioon annd reevieww of riskks too thee quaalityy of tthe ddrug (meddicinnal) prodduct acrooss tthe pproduuct llifeccyclee. A modeel foor quualitty riisk mmanaggemennt iss outtlineed inn thee diaagramm (Figgure 1). Otheer moodelss couuld bbe ussed. The emphhasiss on eachh commponeent oof
39、 thhe frramewwork mighht diifferr froom caase tto caase bbut aa robuust pproceess wwill incoorporrate conssiderratioon off alll thee eleementts att a llevell of detaail tthat is ccommeensurrate withh thee speecifiic riisk.质量风险管管理指的是是对贯穿于于药物(医疗)产品生产产周期中的的风险进行行评估、控控制、沟通通及评审的的系统过程程。图中概概括了质量量风险管理理模式(图 1
40、)。也也可以使用用其他模式式。所强调调的构架中中每个组成成，可依不不同情况而而有所不同同的，但一一个完善的的过程会更更加详细地地整合考虑虑到所有因因素，其与与具体的风风险有相同同的水平。Figurre 1: Oveervieew off a ttypiccal qqualiity rrisk manaagemeent pproceess图 1：典典型的质量量风险管理理过程概述述unacceptable不接受Risk Review 风险评审Risk Control 风险控制Initiate Quality Risk Management Process启动风险管理过程风险控制Risk Reduc
41、tion 风险降低Risk Acceptance 接受风险Output / Result of the Quality Risk Management Process质量风险管理程序的输出/结果风险控制Review Events 事件评审Risk Communication 风险沟通Risk Management tools 风险管理工具Risk Assessment 风险评估Risk Identification 风险辩识Analysis Risk 风险分析Risk Evaluationun 风险评价 Decission nodees arre noot shhown in tthe ddiagrram aabovee beccausee deccisioons ccan ooccurr at any poinnt inn thee proocesss. Thhese deciisionns mighht bee to retuurn tto thhe prrevioous sstep and seekk furrtherr infformaationn, too adjjust the riskk moddels or