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1、第一章 药理学学总论 绪言言一、 药理学的的性质与与任务每位医生生在给病病人使用用药物之之前都会会遇到以以下的问问题：1、 究竟是否否需要用用药2、 希望用药药后病人人的状况况获得何何种改变变3、 拟用的药药物是应应能够达达到此目目的4、 能掌握正正确的给给药方法法，使药药物在合合适的时时刻，合合适的部部位，达达到合适适的浓度度，并持持续合适适的时间间。5、 该药可能能还有哪哪些其他他效应，这这些效应应是否有有害。6、 权衡利弊弊。要做到以以上几点点，就必必须具备备良好的的药理学学知识，对对每个药药物都有有一个全全面的认认识，指指导我们们合理用用药，这这就是药药理学的的重要任任务之一一。我们们
2、将在绪绪论中着着重介绍绍有关药药理学的的一些重重要概念念和意义义，在绪绪论中着着重介绍绍药物的的作用、用用途和不不良反应应。什么是药药理学？药理学 是研究究药物的的学科之之一，是是研究药药物与机机体（包包括病原原体）之之间相互互作用规规律的一一门科学学。什么是药药物？药物 是是能对生生物机体体产生某某种生理理或生化化作用，并并用于预预防、治治疗、诊诊断疾病病或用于于计划生生育、杀杀灭病媒媒及消毒毒污物的的化学物物质。包包括保健健药。（一）、药药理学研研究的主主要内容容：药物效应应动力学学 研研究药物物对机体体的作用用和作用用原理。药物代谢谢动力学学 研研究药物物在体内内吸收、分分布、代代谢和排
3、排泄等过过程的动动态规律律。可见药理理学研究究的主要要对象是是机体，属属于广义义的生理理学范畴畴。它与与主要研研究药物物本身的的药学科科学有明明显的区区别，药药理学是是以生理理学、生生化学、病病理学等等为基础础，为指指导临床床各种合合理用药药提供理理论基础础的桥梁梁学科。（二）、药药理学的的主要任任务：1 阐明药物物作用机机制2 改善药物物质量，提提高药物物疗效。3 开发新药药4 发现药物物新用途途5 阐明机体体的生理理、生化化现象，推推动其发发展。（三）、药药理学的的研究方方法：药理学的的研究主主法是实实验性的的。即在在严格控控制的条条件下，观观察药物物对机体体或其组组成部分分的作用用规律并
4、并分析其其客观作作用原理理。近年来逐逐渐发展展而设立立的临床床药理学学是以临临床病人人为研究究和服务务对象的的应用科科学。其其任务是是将药理理学基本本理论转转化为临临床用药药技术，即即将药理理效应转转化为实实际疗效效，是基基础药理理学的后后继部分分。（四）、学学习药理理学的主主要目的的：是要理解解药物有有什么作作用、作作用机制制及如何何充分发发挥其临临床疗效效尽量避避免对机机体有害害的不良良反应。二、 药理学与与药物的的发展史史 药理理学的发发展大致致可分为为两个阶阶段，现现代药理理学是从从药物学学（即本本草学）的的基础上上发展起起来的。（一）、药药物学（本本草学）（哲哲学）从公元前前一世纪纪
5、的的神神农本草草经至至明朝本本草纲目目，通通过口偿偿身受、实实际体验验的方法法，用朴朴素的唯唯物论解解释药物物的作用用（以四四气五味味讲作用用性质，以以归经学学说讲作作用部位位），并并对药物物进行筛筛选和评评定，对对药物的的生态、形形态、性性味、功功能和应应用进行行记载，在在我国劳劳动人民民同疾病病作斗争争中起了了重要的的作用。（二）、药药理学（科科学）真正成为为一门现现代科学学是从十十九世纪纪开始的的，在德德国（118200年118799年 RR.Buucnhheimm）建立立了第一一个药理理实验室室，写出出了第一一本药理理教科书书，也是是世界上上第一位位药理学学教授。药药理学通通过现代代科
6、学技技术，用用科学的的理论来来解释药药物的作作用，在在深度上上出现了了生化药药理学、分分子药理理学等。化化学的发发展使人人们能从从植物药药中提取取有效成成分和合合成新药药，扩大大了药物物的范围围。生化化学的发发展为药药理学的的发展提提供了可可靠的科科学方法法，使人人们能够够观察药药物对生生理功能能的影响响，从而而打破了了药物作作用的神神秘观点点，随着着生物化化学和分分子生物物学的发发展，使使药理学学从整体体、器官官、细胞胞和亚细细胞水平平进入到到分子水水平，从从深度上上产生了了生化药药理学、分分子药理理学等。随随着自然然科学的的相互渗渗透，出出现了一一系列药药理学与与其他学学科之间间的边缘缘学
7、科，如如临床药药理学、精精神药理理学、免免疫药理理学、时时辰药理理学等。生物化学学在药理理学的发发展中也也具有极极其重要要的意义义。激素素、维生生素的药药理学就就是生物物化学发发展的成成果，尤尤其是近近代的理理论研究究如受体体学说，药药物代谢谢等都是是靠生物物化学的的理论和和技术发发展起来来的。三、 新药开发发与研究究新药的开开发是一一个非常常严格而而又复杂杂的过程程。各药药虽不尽尽相同，但但药理研研究却是是必不可可少的关关键步骤骤。临床床有效的的药物都都具有相相应的药药理效应应，但具具有肯定定药理效效应的药药物却不不一定都都是临床床有效的的药物。例例如抗高高血压都都能降低低血压，但但降压药药
8、并不一一定都是是抗高血血压药，更更不一定定是能减减少并发发症，延延长寿命命的好药药。因此此新药开开发研究究必需要要有一个个逐步选选择与淘淘汰的过过程。为了确保保药物对对病人疗疗效和安安全，新新药开发发除了需需要有可可靠的科科学实践践结果，各各国政府府还对新新药生产产上市的的审批与与管理制制定了法法规（新新药审批批办法、新新药审批批办法中中药补充充和修订订），对对人民健健康及工工商业经经济权益益予以法法律保障障。（一） 新药的来来源新药的来来源包括括：天然然产物、半半合成化化学物质质、全合合成化学学物质开发新药药的途径径：1.根据有有效药物物的植物物分类学学寻找近近亲品种种进行筛筛选。如如甘味药
9、药（人参参、党参参、黄芪芪）能补补能缓，是是因其大大部分所所含成份份都是机机体代谢谢所需要要的营养养物质，如如氨基酸酸、糖类类、甙类类、维生生素等。 2.从从有效药药物化学学结构与与药理活活性关系系推断，定定向合成成系列产产品筛选选。 3.对对现有药药物进行行化学结结构改造造（半合合成）或或改变剂剂型，以以获得高高效低毒毒应用方方便的药药物。 4.对对于机体体内在抗抗病物质质（蛋白白成分）利利用DNNA基因因重组技技术（即即将DNNA的特特异基因因区段分分离并植植入能迅迅速生长长的细菌菌或酵母母细胞，以以获得大大量所需需蛋白药药物）进进行筛选选。（二） 新药研究究新药研究究过程一一般分为为三步
10、：1 临临床前研研究：该该阶段的的主要内内容为处处方组成成、工艺艺、药学学、药剂剂学、药药理、毒毒理学的的研究。对对于具有有选择性性药理效效应的药药物，在在进行临临床试验验前还需需测定药药物在动动物体内内的吸收收，分布布及消除除过程。临临床前的的药理研研究是要要弄清新新药的作作用范围围及可能能发生的的毒性反反应，在在经药物物管理部部门的初初步审批批后才能能进行临临床试验验，目的的在于保保证用药药安全。2 临临床研究究：新药药临床研研究是确确定一个个药物在在人身上上是否安安全有效效的关键键一环。一一般按其其目的分分为四个个阶段。首首先应进进行安全性性预测。可可在少量量自愿者者（包括括患者或或正常
11、人人）进行行，一般般在100 30例例正常成成年志愿愿者观察察新药耐耐受性、找找出安全全剂量。有效性试验（100例）再选择有特异指征病人按随机分组，设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照（对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照）并尽量采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品）观察，同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。较大范围的临床研究：受试验例数一般不少于300例。先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。最后一个阶段为广泛的安全性，有效性考察：对那些需要长期用药的新药，应有50100例病人累积用药半年至一年的观察记录，由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明
12、可能发生的不良反应后，再经药政部门的审批才能生产上市。3 售后调研研 是是指新药药问市后后进行的的社会性性考虑与与评价，在在广泛的的推广应应用中重重点了解解长期使使用后出现的不不良反应应和远期期疗效（包包括无效效病例），药药物只能能依靠广广大用药药者（医医生及病病人）才才能作出出正确的的评价。小结本章关键键词：药药理学、药药物、药药物效应应动力学学（药效效学）、药药物代谢谢动力学学（药动动学）第二章 药物效应应动力学学第一节 药物的的基本作作用一、 药物作用用与药理理效应（一）药药物作用用 是是指药物物与机体体细胞间间的初始始作用，是是分子反反应机制制，有其其特异性性。例如如强心甙甙能抑制制心
13、肌细细胞膜上上Na+-K+ATPP酶活性性。强心甙药药物作用用 心肌细细胞膜NNa+-K+ATPP酶药理理反应 心肌收收缩力（二） 药理效应应是药物作作用的结结果，是是机体反反应的表表现，对对不同器器官有其其选择性性。例如如：强心心甙能通通过抑制制心肌细细胞膜上上Na+-K+ATPP酶活性性。（强强心甙的的药物作作用）而而获得增增强心肌肌收缩力力的药理理效应。因此药理理效应实实际上是是机体器器官原有有功能水水平的改改变。即：惊厥衰竭回苏镇静兴奋/亢进原有功能能水平提提高原有功能能水平 抑制/麻痹原有功能能水平降降低 药理效应应表现为为：1.使机体体机能活活动提高高（兴奋奋）或降降低（抑抑制）。
14、 2.补补充不足足（维生生素、激激素）或或改变体体液成份份。 3.抑抑制或杀杀灭病原原体以及及癌细胞胞（化疗疗药） 4.改改变机体体的反应应性（免免疫抑制制药） 药理效应应的选择择性（药药物作用用特异性性高）药物在适适当剂量量时，只只对某些些组织器器官发生生明显作作用，而而对其他他组织器器官作用用很小或或无作用用。药物物作用特特异性高高的药物物不一定定引起选选择性高高的药理理效应。二二者不一一定平行行，例如如：阿托托品具有有特异性性阻断MM胆碱碱受体的的药物作作用，但但药理效效应选择择性并不不高，对对心脏、血血管、平平消肌、腺腺体中枢枢神经功功能均有有影响，而而且有的的兴奋，有有的抑制制。 一
15、般来来说，药药物作用用特异性性强及药药理效应应选择性性高的药药物应用用时针对对性较好好，可以以准确地地治疗某某种疾病病或某一一症状。选选择性低低的药物物副反应应较多，但但广谱药药物在多多种病因因或诊断断未明时时也有其其方便之之处，例例如，广广谱抗生生素、广广谱抗心心律失常常药等。 药理效应应的二重重性： 凡符符合用药药目的或或能达到到防治效效果的作作用叫做做治疗作作用（治治疗效果果）1. 治疗（治治疗效果果）药理理效应与与治疗效效果并非非同义词词。 例例如：具具有扩张张冠脉效效应的药药物不一一定都是是抗冠心心病药（潘潘生丁），抗抗冠心病病药也不不一定都都会取得得缓解心心绞痛临临床疗效效。2.不
16、良良反应 其余不不符合用用药目的的，甚或或给病人人带来痛痛苦的反反应统称称为不良良反应。 通常常情况下下，用药药时治疗疗效果和和不良反反应会同同时出现现，这就就是药物物作用的的两重性性。二、 治疗效果果1对因因治疗 用药药目的在在于消除除原发致致病因子子，彻底底治愈疾疾病称为为对因治治疗，或或称治本本。例如如：抗生生素消除除体内致致病菌。 2对症症治疗 用药药目的在在于改善善症状称称为对症症治疗，又又称治标标。对症症治疗虽虽未能根根除病因因，但在在诊断未未明或病病因未明明暂时无无法根治治的疾病病都是必必不可少少的，在在某些重重危急症症如休克克、惊厥厥、心衰衰、高热热、剧痛痛时，对对症治疗疗可能
17、比比对因治治疗更为为迫切。三、 不良反应应不良反应应是药物物固有效效应的延延伸，在在一般情情况下是是可以预预知的，但但不一定定是可以以避免的的。少数数较严重重的不良良反应是是较难恢恢复的，称称为药原原性疾病病。例如如庆大霉霉素引起起的神经经性耳聋聋。肼苯苯哒嗪引引起的红红斑狼疾疾等。1.副作作用 是是在治疗疗量下与与防治作作用同时时出现的的和用药药目的无无关的作作用，一一般不太太严重。这这是由于于药理效效应选择择性低，涉涉及多个个效应器器官，当当某一效效应用作作治疗目目的时，其其他效应应就成为为副反应应（副作作用）。例如：阿阿托品 抑制腺腺体分泌泌麻醉醉前给药药（口干干） 松弛平平滑肌解除除胃
18、肠绞绞痛（腹腹胀气） 麻麻黄碱 松弛支支气管平平消肌平喘喘 兴奋中中枢神经经系统失眠眠 副作用是是可以预预知的，也也是可以以转化的的。2.毒性性反应 是是在剂量量过大或或蓄积过过多时发发生的危危害性反反应。一一般比较较严重。 毒性作作用一般般是药理理效应延延伸，是是可以预预知的，也也是应该该避免发发生的不不良反应应。 例如：泽地黄黄室颤颤 催眠药药呼吸吸抑制、昏昏睡 根据中中毒症状状发生的的快慢和和接触药药物过程程毒性反反应可分分为：急性毒毒性 是指指一次或或突然使使用过大大剂量立立即发生生的毒性性反应，急急性毒性性多损害害循环、呼呼吸及神神经系统统功能。慢性毒毒性 是是长期反反复使用用蓄积后
19、后逐渐发发生的毒毒性反应应。慢性性毒性多多损害肝肝、肾、骨骨髓、内内分泌等等功能。致致癌、致致畸胎和和致突变变等三致致反应也也属于慢慢性毒性性范畴。由此可见见，企图图增加剂剂量或延延长疗程程以达到到治疗目目的是有有限度的的，过量量用药十分危险险的。防止毒性性反应发发生的主主要措施施：1.控制剂剂量或给给药时间间间隔。 22. 注注意剂量量个体化化。后遗效效应 是指指停药后后血药浓浓度已降降至阈浓浓度以下下时残存存的药理理效应。例如：长长期应用用肾上腺腺皮质激激素停药药后肾上上腺皮质质功能低低下数月月内难以以恢复。停药反反应 是指指突然停停药后原原有疾病病的加剧剧，又称称回跃反反应。 例如如：长
20、期期服用可可乐定降降血压，停停药次日日血压将将激烈回回升。 可乐定定（）突触触前膜2（负反反馈 ）长长期使用用后2对NAA敏感性性 ，调调节不足足，突然然停用可可乐定取取消负反反馈， 末梢大大量释放放NA Bp 变态反反应 是一一类免疫疫反应，也也称过敏敏反应。常常见过敏敏体质病病人，临临床表现现各药不不同，各各人也不不同。反反应性质质与原有有效应无无关，反反应严重重度差异异很大，与与剂量无无关，从从轻微的的皮疹，发发热至造造血系统统抑制、肝肝肾损害害、休克克等，可可能只有有一种症症状，也也可能多多种症状状同时出出现。停停药后反反应逐渐渐消失，再再用时可可能再发发。致敏物质质可能是是药物本本身
21、，可可能是其其代谢物物，也可可能是药药剂中杂杂质。临临床前常常做皮肤肤过敏试试验，但但仍有少少数假阳阳性或假假阴性反反应。可可见这是是一类非非常复杂杂的药物物反应。例如：青青霉素过敏性性休克（呼呼吸困难难、血压压下降、昏昏迷）特异质质反应 少少数特异异体质病病人对某某些药物物反应特特别敏感感，反应应性质也也可能与与常人不同同，但与与固有药药理作用用基本一一致，反反应严重重度与剂剂量成比比例。药药理拮抗抗药救治治可能有有效，这这种反应应不是免免疫反应应，不要预先先敏化过过程，这这是一类类药理遗遗传异常常所致的的反应。例如：骨骨骼肌松松弛药司司可林特特异质反反应是由由于先天天性血浆浆胆碱酯酯酶缺乏
22、乏。 小结药物作用用 药理理效应 特特异性 选择择性 治疗效效果 不不良反应应副作用 毒毒性反应应 后遗效效应 停药药反应 变变态反应应 特异异质反应应第二节 药物物剂量与与效应关关系剂量效效应关系系 药理理效应与与剂量在在一定范范围内成成比例关关系。 由由于药理理效应与与血药浓浓度的关关系较为为密切，所所以在药药理学研研究中常常用浓度度效应应（曲线线）关系系。 在在剂量效应关关系中，如如图表示示：纵坐坐标：表表示效应应的强弱弱。 横坐坐标：表表示药物物浓度（用用对数表表示时为为一条ss型）对对称曲线线。 量量效曲线线说明量量效关系系存在以以下四个个规律：1. 药物必须须达到一一定的剂剂量才能
23、能产生效效应。2. 在一定范范围内剂剂量增加加，效应应增加。3. 效应的增增加不是是无限的的。4. 量效曲线线的对称称点在550%处处，对剂剂量的变变化反应应最为灵灵敏。量反应 是是指药理理效应强强弱是连连续增减减的量变变。 例例如：血血压的升升降，平平滑肌的的舒缩等等，用具具体数量量或最大大反应的的百分率表示。质反应 是是指药理理效应只只能用全全或无，阳阳性或阴阴性表示示。例如：死死亡与生生存、抽抽搐与不不抽搐等等，必需需用多个个动物或或多个实实验标本本以阳性性率表示示。 从量效效曲线可可以看到到下列几几个特定定的位点点：最小有效效浓度（剂剂量） 即刚能能引起效效应的阈阈浓度（或或剂量）半数
24、有效效量 是能能引起550%阳阳性反应应（质反反应）或或50%最大效效应（量量反应）的的浓度（或或剂量） 如如：EDD50：半半数有效效剂量 EC550：半半数有效效浓度 TC550：半半数中毒毒浓度 TD550：半半数中毒毒剂量 LC550：半半数致死死浓度 LD550：半半数致死死剂量最大效能能 继续增增加浓度度或剂量量而效应应量不再再继续上上升，即即药物产产生最大大效应的的能力，在在量效曲曲线上，产产生最大大效应水水平的高高低。极量 是治疗疗量的最最大限度度，即出出现疗效效的最大大剂量，药药典为剧剧毒药规规定了极极量。最小致死死量 指因严严重中毒毒而开始始出现死死亡的剂剂量最小中毒毒量
25、超过极极量开始始出现中中毒症状状的剂量量有效量/ 治疗疗量 比最小小有效量量大，对对机体产产生明显显效应，并并不引起起毒性反反应的剂剂量。药物效应应强度/效价 是指指引起等等效反应应（一般般采用550%的的效应量量）的相相对浓度度或剂量量。反映映药物与与受体的的亲和力力，其值值越小则则强度越越大。治疗指数数 TTD500/EDD50或TTC500/ECC50的比比值称为为治疗指指数。是是药物的的安全性性指标。比比值愈大大愈安全全。但由由于TDD与EDD两条量量曲线的的首尾可可能重叠叠，即在在没能获获得充分分疗效剂剂量时可可能已有有少数病病人中毒毒，因此此这一安安全指标标并不可可靠。安全范围围
26、以以ED550TTD500之间的的距离表表示，比比值越大大越安全全，是一一较好的的安全性性指标。药药物的最最大效能能与效应应强度含含义完全全不同，二二者并不不平行。 例如：利尿药药以每日日排钠量量为效应应指标进进行比较较。 氢氯氯噻嗪的的强度大大于呋塞塞米（选选用一效效应对氢氢氯噻嗪嗪的同量量少于呋呋塞米）但但呋塞米米的最大大效应大大于氢氯噻噻嗪。就就临床而而言，药药物的效效能比强强度更有有价值。第三节 药药物作用用机制 药药物作用用机制是是指药物物在何处处起作用用和如何何起作用用以及为为什么起起作用的的问题。要要回答这这些问题题主要依依靠客观观实践资资料。随随着科学学技术的的不断发发展，对对
27、问题的的认识也也不断地地深入，今今天得到到这样的的结论，明明天可能能又有新新的发现现和认识识。人们们对客观观事物的的认识永永远不会会停留在在固定的的水平上上。例如如在本世世纪初受受体只是是一种设设想。现现在已有有坚实物物质基础础。 了解解药物作作用机制制中的理理论问题题，可以以有助于于医生加加深理解解药物作作用，指指导临床床实践。一、 构效关系系构效关系系 多多数药物物是通过过化学反反应而引引起药理理效应的的。药理理作用的的特异性性取决于于化学反反应的专专一性。而而后者又又取决于于药物的的化学结结构（包包括基本本骨架，主主体构型型，活性性基因及及侧链长长短等因因素）。这这就是构构效关系系。1
28、化学结构构相似的的药物，其其作用可可能相似似或相反反。2 化学结构构完全相相同的光光学异构构体，作作用可能能完全相相反。3 侧链常可可影响药药物作用用（强弱弱、快慢慢、暂久久等）。二、 作用机制制 药理理效应是是机体细细胞原有有功能水水平的改改变，都都是干扰扰或参与与机体内内在的各各种生理理、生化化过程的的结果。因因此药物物作用过过程常是是一系列列生理、生生化过程程的链锁锁反应，下下述几种种作用机机制也不不是绝对对区分，互互不相关关的，许许多药物物先与受受体结合合，改变变酶的活活性或改改变细胞胞膜的通通透性，从从而加速速或抑制制细胞的的代谢，最最后通过过能量的的偶联表表现为器器官功能能的兴奋奋
29、或抑制制。对药物作作用机制制的认识识已从器器官水平平深入到到细胞水水平，亚亚细胞水水平及分分子水平平，因此此不应将将有关药药物作用用机制的的学说看看成是固固定不变变的、完完美的，而而应视为为发展的的、逐渐渐趋向完完善的理理论。1. 理化反应应 主主要改变变细胞周周围的环环境的理理化性质质。如抗酸药药中和胃胃酸以治治疗溃疡疡病。甘甘露醇在在肾小管管内提升升渗透压压而利尿尿。2. 参与或或干扰细细胞代谢谢 补充生生命代谢谢物质以以治疗相相应缺乏乏症。如：铁盐盐补血，胰胰岛素治治疗糖尿尿病等。某些药物物的化学学结构与与正常代代谢物非非常相似似，可以以参与代代谢过程程，但往往往不能能引起正正常代谢谢的
30、生理理效果。以以假乱真真，实际际上导致致抑制或或阻断代代谢的后后果，这这些称为为伪品掺掺入，也也称为抗抗代谢药药。如5氟氟尿嘧啶啶结构与与尿嘧啶啶相似，掺掺入癌细细胞DNNA 及及RNAA中干扰扰蛋白质质合成而而发挥抗抗癌作用用。磺胺药与与对氨基基苯甲酸酸竞争参参与叶酸酸代谢以以致敏感感菌的生生长受到到抑制。3. 影影响生理理物质运运转 很多无无机离子子、代谢谢物、神神经递质质、激素素在体内内主动转转运需要要载体参参与、干干扰这一一环节可可以产生生明显药药理效应应。 例如：利尿药药，抑制制肾子管管交换而而发挥排排钠利尿尿作用。4. 对对酶的影影响 酶酶的品种种很多，在在体内分分布极广广，参与与
31、所有细细胞生命命活动，而而且极易易受各种种因素的的影响，是是药物作作用的一一类主要要对象，多多数药物物能抑制制酶的活活性。 如：新新斯的明明 竞竞争性抑抑制胆碱碱酯酶。 奥美拉拉唑 不可逆逆性抑制制胃粘膜膜H+-K+ATPP酶（抑抑制胃酸酸分泌） 尿激酶酶 激活活血浆纤纤溶酶原原 苯巴比比妥 诱导肝肝微粒体体酶 解磷定定 能使遭遭受有机机磷酸酯酯抑制的的胆碱酯酯酶复活活。 而有些些药物本本身就是是酶 。 如蛋白白酶 5. 影影响核酸酸代谢 同2 如抗抗生素可可作用于于细菌核核酸代谢谢而发挥挥杀菌或或抑菌效效应。6. 作作用于细细胞膜的的离子通通道 同3药药物直接接影响无无机离子子通道而而影响其
32、其转运。7. 影影响免疫疫机制 通过免免疫增强强药（左左旋咪唑唑）或免免疫抑制制药（环环孢霉素素）影响响免疫机机制发挥挥疗效，以以及免疫疫血清和和疫苗等等。8. 非非特异性性作用 如消毒毒防腐药药对蛋白白质的变变性作用用。一些些麻醉催催眠药对对细胞膜膜脂质结结构的紊紊乱。9. 作作用于受受体第四节 药物物与受体体受体（RReceeptoor）是是指首先先与药物物结合并并能传递递信息，引引起效应应的细胞胞成分，是是存在于于细胞膜膜上或胞胞浆内的的大分子子蛋白质质（糖蛋蛋白或脂脂蛋白）。（位位于细胞胞膜的受受体：胆胆碱受体体、肾上上腺受体体、阿片片受体。位位于胞浆浆内受体体；皮质质激素受受体、性性
33、激素受受体）。受受体是在在生物进进化过程程中形成成并遗传传下来，在在体内有有特定的的分布点点，目前前已知至至少有220种以以上的受受体。配体(LLigaand) 是能与与受体特特异性结结合的物物质。 受体体仅是一一个“感受器器”，对相相应的配配体伍有有极高的的识别能能力。 受体体配体体是生命命活动中中的一种种偶合。 受体体都有其其内源性性配体，如如神经递递质、激激素、自自身活性性物等。配配体能对对相应的的受体起起激动作作用，并并引起特特定的生生理效应应。 凡能能与受体体结合并并使其激激活的配配体称为为激动药药 能与与受体结结合并阻阻断其活活性的配配称为拮拮抗药 某些些细胞蛋蛋白能与与配体结结合
34、，但但没有触触发效应应的能力力称为结结合体。一、 受体动力力学受体动力力学是解解释药物物在分子子水平上上的作用用机理，用用占领学学说来说说明药物物的竞争争性与非非竞争性性拮抗作作用以及及由此得得出受体体分型已已为药理理所公认认。受体动力力学一般般用放射射性同位位素标记记的配体体（L）与与受体（RR）做结结合试验验研究，取取一定量量组织，磨磨成细胞胞匀浆，分分组加入入不同浓浓度的放放射性同同位素标标记的配配体（药药物），温温孵待反反应达平平衡后，迅迅速过滤滤或离心心分出细细胞，用用缓冲液液洗去尚尚未结合合的放射射性配体体，测定定标本的的放射强强度，即即测出药药物与细细胞结合合的总量量，此后后用过
35、量量冷配体体（未用用同位素素标记的的配体）洗洗脱特异异性与受受体结合合的放射射性配体体再测放放射强度度，这是是药物非非特性结结合量，将将总结合合量减去去非特性性结合量量就可以以获得LL-R结结合（BB）曲线线。药物与受受体结合合的特点点：1. 受体与配配体结合合具有可可逆性。2. 受体与配配体结合合有高度度的特异异性（如如肾上腺腺素等受受体又分分成12等类类型）3. 受体与配配体结合合有高度度的亲和和力（低低浓度的的配体就就可激活活受体）4. 受体与配配体结合合具有饱饱和性（受受体数目目有限，药药物效应应与配体体占领受受体数目目成正比比）5. 配体（药药物）与与受体结结合产生生效应，须须配体具
36、具有内在在活性。6. 受体具有有高度的的敏感性性，（主主要是靠靠后续的的信息传传导系统统，细胞胞内第二二信使的的放大分分组、整整合）亲和力： 指指药物与与受体结结合的能能力（亲亲和力越越高，药药物的强强度越大大）内在活性性：指药药物与受受体结合合后产生生最大效效应的能能力（内内在活性性越高，药药物的效效力越强强） 当内在在活性相相等时，药药物的强强度取决决于亲和和力的大大小。 当亲和和力相等等时，药药物的效效力取决决于内在在活性的的大小。亲和力 激动动药内在活性性 拮抗药药 一些些高活性性的药物物与相应应受体结结合的量量效曲线线并不一一定与结结合后产产生效应应的量效效曲线相相重合，因为为这类药
37、药物只需需与一部部分受体体结合就就能发挥挥最大效效应。剩剩余下未未结合的的受体称称为储备备受体。竞争性拮拮抗药 能能与激动动药互相相竞争与与受体结结合，这这种结合合是可逆逆性的。竞争性拮拮抗药使使量效曲曲线平行行右移（EEmaxx不变）非竞争性性拮抗药药 与与受体牢牢固结合合，分解解很慢或或是不可可逆转，使使能与配配体结合合的受体体数量减减少。非非竞争性性拮抗药药使量效效曲线高高度（EEmaxx）下降降。部分激动动药 和受受体结合合的亲和和力不小小，但内内在活性性有限，量量效曲线线高度较较低，与与激动药药同时存存在时，当当其浓度度尚未达达到Emmax时时，其效效应与激激动药协协同，超超过此限限
38、时则因因与激动动药竞争争受体而而呈拮抗抗关系。此此时激动动药必须须增大浓浓度方可可达到最最大效能能，可见见部分激激动药具具有激动动药与拮拮抗药两两重特性性。二态模型型 该该学说认认为，受受体蛋白白有两种种可以互互变的构构型状态态： 静静态状态态（R） 活活动状态态（R*）静态时平平衡趋向向R，激激动药只只与R*有较大大亲和力力，L-R*结结合后充充分发挥挥药理效效应，部部分激动动药（pp）与RR及R*都能结结合但对对（R*）的亲亲和力大大于对RR的亲和和力，故故只有部部分受体体被激活活而发挥挥较小的的药理效效应，拮拮抗药对对R，RR*亲和和力相等等，且能能牢固结结合，但但保持静静息状态态时两种
39、种受体状状态平衡衡，拮抗抗药不能能激活受受体，便便能阻断断激动药药作用。 个别别药物（如如苯二氮氮卓类）对对R亲和和力大于于R*，结结合后引引起与激激动药相相反的效效应称为为超拮抗抗药。二、 受体类型型1含离离子通道道的受体体 又称直直接配体体门控通通道型受受体。存在于快快速反应应细胞膜膜上，受受体激动动时离子子通道开开放使细细胞膜去去极化或或超极化化，引起起兴奋或或抑制。N乙酰酰胆碱受受体，GGABAA受体，甘甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体均属这一类型。2G蛋白偶偶联受体体 G蛋白是是鸟甘酸酸结合调调节蛋白白的简称称，一个个受体可可激活多多个G蛋白，一一个G蛋白可可以转导导多个信信号给效效应
40、器。调调节许多多细胞功功能。 这一类类受体最最多，数数十种神神经递质质及激素素的受体体需要GG蛋白白介导其其细胞作作用。如如肾上腺腺素，多多边胺、55-HTT、M-乙酰胆胆碱、阿阿片类、嘌嘌呤类、前前列腺等等类，及及一些多多肽激素素等受体体。3具有有酪氨酸酸激酶 这一一类存在在于细细细胞膜的的受体胞胞内部分分有酪氨氨酸激酶酶活性。能能促其活活性的受受体本身身酪氨酸酸残基的的自我磷磷酸化而而增强此此酶活性性。再对对细胞内内其他底底物作用用。促进进其酪氨氨酸磷酸酸化，激激活胞内内蛋白激激酶，增增加DNNA 及及RNAA合成，加加速蛋白白质合成成，从而而产生细细胞生长长分化等等效应。胰胰岛素，胰胰岛
41、素样样生长因因子，上上皮生长长因子，血血小板生生长因子子及某些些淋巴因因子的受受体属该该类型。4细胞胞内受体体 甾体体激素受受体、甲甲状腺素素等受体体存在于于细胞内内，与相相应配体体结合后后分出一一个磷酸酸化蛋白白，暴露露与DNNA结合合区段，进进入细胞胞核能识识别特异异DNAA碱基区区段并与与之结合合促进其其转录及及以后某某种活性性蛋白增增生。所所触发的的细胞效效应很慢慢，需若若干小时时。P14图图2-111 若在在竞争性性拮抗时时量效效曲线平平行右移移，此时时双倒数数曲线的的特征为为激动药药在低轴轴上的截截距不变变，斜率率增大，直直线在横横轴上的的截距不不同。若若为非竞竞争性拮拮抗则曲曲线
42、位置置不变，最最大效应应降低，双双倒数曲曲线的斜斜率和截截距均以以相同因因子增大大，而直直线在横横轴上的的截距相相同。三、 第二信使使受体在识识别相应应配伍并并与之结结合后需需要细胞胞内第二二信使将将获得的的信息增增强，另另外，整整合并传传递给效效应机制制才能发发挥其特特定的生生理功能能或药理理效应。1.G-蛋白2. 环磷腺苷苷（CAAMP）3. 环磷鸟苷苷（CGGMP）4. 肌醇磷脂脂5. 钙离子四、 受体的调调节 受体虽是是遗传获获得的固固有蛋白白，但并并不是固固定不变变的，而而是经常常代谢转转换，处处于动态态平衡状状态，其其数量、亲亲和力及及效应力力经常受受到各种种生理及及药理因因素的影影响。耐受性、不不应性、快快速耐受受性：连连续用药药效递减减现象。受体脱敏敏 由由于受体体原因面面产生的的耐受性性称为受受体脱敏敏。如NN2-AAch受受体在受受激动药药连续作作用后若若干秒内内发生脱脱敏现象象。是由由于受体体蛋白构构象改变变，钠离离子通道道不再开开放所致致。B-Addr受体体脱敏时时不能激激活腺苷苷酸环化化酶（AAC）是是因为受受体与GG-蛋白白亲和力力降低等等原因所所致。向下调节节 具有酪酪氨酸激激酶活性性的受体体可被细细胞内吞吞而数目目减少。向上调节