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1、第一章 药理学学总论-绪言【目的要要求】1 掌握药理理学、药药物、药药效动力力学、药药代动力力学的概概念。熟熟悉药理理学的学学科任务务。2 了解药物物与药理理学的发发展简史史。【教学内内容】（一）药药理学的的性质与与任务1 药理学是是研究药药物与机机体之间间相互作作用和规规律及原原理的一一门学科科。2 药物是用用以防治治及诊断断疾病的的物质，在在理论上上指凡能能影响机机体器官官生理功功能及（或或）细胞胞代谢活活动的化化学物质质都属于于药物的的范畴。3药效效动力学学(药效效学) 研究药药物对机机体的作作用、作作用规律律及作用用原理。4药代代动力学学(药动动学)研研究机体体对药物物的作用用及作用用
2、规律。 5药药理学的的学科任任务（1） 阐明药物物作用机机制；（2） 提高药物物疗效；（3） 研究开发发新药；（4） 发现药物物新用途途；（5） 探索细胞胞生理、生生化及病病理过程程。（二） 药物与药药理学的的发展史史1 药物学阶阶段 中中国的神神农本草草经、本本草纲目目为药药物学的的发展做做出了重重要的贡贡献。2药理理学的发发展德国化学学家 FF.W. Seertuurneer(117833-18841)分离吗吗啡；后后来相继继发现士士的(118199)，咖咖啡因(18119)，奎奎宁(118200)，阿阿托品(18331)；德国微微生物学学家 PP. EEhrllichh(19906)发现
3、新胂胂凡纳明明；德国国R. Bucchhnneimm(18820-18779)建建立第一一个药理理学试验验室；JJ N. Laanglley（119055）提出出受体学学说；220世纪纪药理学学新领域域及新药药的发现现：抗生生素、抗抗精神病病药、抗抗高血压压药、镇镇痛药、基基因药等等。我国国药理学学家在麻麻黄碱、吗吗啡镇痛痛作用部部位及青青蒿素的的研究方方面做了了重要贡贡献。3药理理学从实实验药理理学到器器官药理理学，进进一步发发展到分分子药理理学；并并出现了了许多药药理学分分支如临临床药理理学、生生化药理理学、分分子药理理学、免免疫药理理学、心心血管药药理学、神神经药理理学、遗遗传药理理学、
4、化化学治疗疗学等。（三）药药理学在在新药的的研究与与开发中中的作用用新药包括括化学药药、中药药和生物物药品新药研究究过程分分：临床前研研究包括括药学、药药理学研研究临床研究究售后调研研（四）学学习药理理学的参参考书1杨世世杰主编编.药理理学 一一版，北北京：人人民卫生生出版社社， 2200112杨藻藻宸主编编。药理理学和药药物治疗疗学，220000，北京京：人民民卫生出出版社。3Kaatzuung BG. Baasicc annd CClinnicaal PPharrmaccoloogy. 7tth eedittionn. SStammforrd, Connneccticcut, USSA:
5、A SSimoon aand Schhustter Commpanny, 19998.4Haardmman JG, Liimbiird LE. Gooodmman Giilmaanss .TThe Phaarmaacollogiicall Baasiss off Thheraapeuuticcs, Tennth ediitioon, USAA: MMcGrraw-Hilll CComppanyy,Neew YYorkk, 220011.附一、处方方药与非非处方药药1. 处处方药(1) 疾病必须须由医生生或试验验室确诊诊，使用用药物需需医师处处方，并并在医生生指导下下使用，如如治疗心心血管疾疾病
6、的药药物。可产生生依赖性性的药物物：吗啡啡类、中中枢性药药物等。药物本本身毒性性较大：如抗肿肿瘤药。 刚上上市的新新药：对对其活性性、副作作用还要要进一步步观察。2. 非非处方药药（OTTC ）二、药品品名称1. 中中文采用用中国药药品通用用名称（药药典名称称）2.英文文 采用用国际非非专利药药名（IINM）3. 商商品名（ttradde mmarkk naame）例： 中文名名：普萘萘洛尔英文名：Proopraanollol商品名：心得安安，恩得得来，萘萘心安，inderal , angilol, cardinol.第二章药药物效应应动力学学【目的要要求】1掌握握药物的的基本作作用及治治疗效
7、果果。2 掌握药物物作用的的量效关关系。3 熟悉药物物作用机机制。了了解构效效关系。4 掌握药物物与受体体相互作作用的相相关概念念。了解解受体类类型及第第二信使使。【教学内内容】（一） 药物的基基本作用用和效应应1 药物作用用与药理理效应药物作用用是指药药物对机机体细胞胞的间的的初始作作用，是是动因，是是分子反反应机制制。药理效应应是机体体器官原原有功能能水平的的改变，是是药物作作用的结结果。功功能提高高称兴奋奋；功能能降低成成为抑制制、麻痹痹(paarallysiis)药物作用用的选择择性在一一定的剂剂量下，药药物对不不同的组组织器官官作用的的差异性性。药物作用用的特异异性取决决于药物物的化
8、学学结构，这这就是构构效关系系。2药物物作用的的临床效效果治疗作用用是指药药物作用用的结果果有利于于改变病病人的生生理、生生化功能能或病理理过程，使使患病的的机体恢恢复正常常。（1）对对因治疗疗 用药药目的在在于消除除原发致致病因子子，彻底底治愈疾疾病，成成对因治治疗，或或称治本本。（2）对对症治疗疗用药目目的在于于改善症症状，称称对症治治疗，或或称治标标。（3）补补充治疗疗也称替替代疗法法用药的的目的在在于补充充营养物物质或内内源性活活性物质质的不足足。不良反应应(ADDR)：凡不符符和用药药目的并并为病人人带来不不适或痛痛苦的有有害反应应。（1）副副作用()在治治疗剂量量下，药药物产生生的
9、与治治疗目的的无关的的其他效效应。（2）毒毒性反应应()药物物剂量过过大或药药物在体体内蓄积积过多发发生的危危害性反反应。急急性毒性性、慢性性毒性和和特殊毒毒性如致癌、致致畸、致致突变等等。 （33）后遗遗效应：停药后后血浆药药物浓度度已降至至阈浓度度以下时时残存的的药理效效应。（4）停停药反应应反跳) 突然然停药原原有的疾疾病加剧剧。（5）变变态反应应(过敏敏反应)药物产产生的病病理性免免疫反应应。（6）特特异质反反应：少少数特异异体质病病人对某某些药物物产生的的特殊反反应。（二） 药物剂量量与量效效关系1剂量量效应关关系：药药理效应应与剂量量在一定定范围内内成正比比例。 剂剂量反应应曲线：
10、药理效效应为纵纵坐标，药药物剂量量或浓度度为横坐坐标做图图得量效效曲线。2量反反应：药药理效应应以数或或量表示示。最小有效效浓度(阈浓度度Cmin) 药物物产生最最小效应应的浓度度。最小有效效量（阈阈剂量）药药物产生生最小效效应的剂剂量。最大效应应(效能能)药物物产生最最大效应应的能力力。个体差异异效价强度度：能引引起等效效反应的的药物相相对浓度度或剂量量。 3质反应应：药理理效应用用全或无无、阳性性或阴性性表示。半数有效效量(EED500)引起半半数试验验动物反反应的药药物剂量量。半数有效效浓度（EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。中毒量：引起中中毒的剂剂量。最小中毒毒量：引引起中毒毒
11、的最小小剂量。致死量：引起动动物死亡亡的剂量量。半数致死死量（LLD500）引起起半数试试验动物物死亡的的药物剂剂量。极量：最最大治疗疗量。治疗指数数TI) TD550/EED500 oor TTC500/ECC50 or LDD50/EED500（三）药药物的作作用机制制药物的作作用机制制(药物作作用原理理)是研究究药物作作用的道道理，即即药理效效应是如如何产生生的。1. 理化反应应2. 参与或干干扰细胞胞代谢过过程 伪品掺入入、抗代代谢药3. 影响生理理物质转转运4. 对酶的影影响5. 作用于细细胞膜的的离子通通道6. 影响核酸酸代谢7. 非特异性性作用8. 受体学说说（四）药药物与受受体
12、1受体体是细胞胞在进化化过程中中形成的的细胞蛋蛋白成分分，能识识别周围围环境中中的某些些物质，并并与之结结合，并并通过中中介的信信息转导导与放大大系统触触发生理理反应或或药理效效应。受体的性性质：aa 灵灵敏性b 特特异性c 饱饱和性d 可可逆性R+ LL RLL 效应E+ SS ESSEES E + 代谢谢物质e 多样样性2配体体能与药药物特异异性结合合的物质质（如神神经递质质、激素素、自体体活性物物质或药药物）。3受体体与药物物的相互互作用(1) 占领学说说（Occcuppatiion theeoryy byy Cllarkk,19926）药物作用用强度与与药物占占领受体体的数量量成正比比
13、, 药药物与受受体的相相互作用用是可逆逆的；药物浓浓度与效效应服从从质量作作用定律律；药物占占领受体体的数量量取决于于受体周周围的药药物浓度度、 单单位面积积或单位位容积内内受体总总数；被占领领的受体体数目增增多时, 药物物效应增增强, 当全部部受体被被占领时时, 药药物效应应达Emmax.A + R = AR E， KD = AR/ AARKD: 解离常常数；由由于 RT = RR+ AAR (RTT:代表表受体总总数)AR/RRT = A/KD+ A；因为只只有ARR是有效效的， E/Emaax = AAR/RTT = AA/KKD + A当 AA = 0, E = 00当 AA KKD,
14、 AR/RRT = 1100%, EEmaxx ，ARRmaax = RRT当ARR/RT = 50%, EEC500, KKD = A KKD代表药药物与受受体的亲亲和力(molle)，即即药物与与受体结结合的能能力。KKD越大，亲亲和力越越低。 pDD2 = -loogKDD内在活性性:；即即药物激激动受体体的能力力。 00 1100%，E/Emaax= ARR/RT储备受体体沉默受体体(2) 速率学说说(3) 二态学说说(twwo-mmodeel ttheoory)5 激动药与与拮抗药药（1）激激动药与与受体有有亲和力力又有内内在活性性药物。完全激动动药: = 1部分激动动药：与与受体有
15、有亲和力力，但内内在活性性较弱（1）。（2）拮拮抗药：与受体体有亲和和力，而而无内在在活性的的药物（= 0）。竞争性拮拮抗药：与激动动药竞争争同一受受体的拮拮抗药。配体 (L)，拮拮抗药(I)RT = R + LRR + IIR， LLR/RTT = LL/KKD + LLR/RRT = LL/L + KKD(1 + I/KI)药物的作作用取决决于 I/KI，II浓度度愈高或或KI愈小, 效应低低，拮抗抗作用强强。如果LLR/RTT1100%, 激激动药的的量效反反应曲线线可以被被竞争性性拮抗药药平行右右移。如如果增加加竞争性性激动药药浓度，仍仍可达到到Emaxx。E/Emmax = L/(K
16、D + L ) = L/LL + KKD(1+I/KII)L/LL 1 = L/KIL/LL 是是剂量比比(doose rattio),如将将L 到L/L倍, 即能克克服II的拮拮抗作用用。pA2是是拮抗参参数：当当有一定定浓度的的拮抗药药存在时时，激动动剂增加加1倍时时才能达达到原效效应，此此时拮抗抗药的负负对数即即拮抗参参数， pA22 = -loogII = -llogKKI非竞争性性拮抗药药与激动动剂作用用于同一一受体，但但结合牢牢固，分分解慢或或是不可可逆的，或或作用于于相互关关联的不不同受体体。（五）受受体类型型1门控控离子通通道型受受体N, GGABAA 受体体等属门门控离子子通
17、道型型受体。2G蛋蛋白偶联联受体GGs, Si, Gtt(trranssduccin), GGo, D ,5-HT, M, 阿片片, 嘌呤呤, PPG 等等受体属G蛋白白偶联受受体。3具有有酪氨酸酸激酶活活性受体体胰岛素、上上皮细胞胞生长因因子(ee EGGF)、血血小板衍衍生的生生长因子子(PDDGF)、转化化生长因因子 (,TTGF-)、胰胰岛素样样生长因因子等受受体属具具有酪氨氨酸激酶酶活性的的受体。4细胞胞内受体体甾体激激素、vvitaaminn A, D、甲甲状腺激激素等受受体属细细胞内受受体。5细胞胞因子受受体白细胞介介素、红红细胞生生成素、粒粒细胞巨巨噬细胞胞集落刺刺激因子子、粒
18、细细胞集落落刺激因因子、催催乳素、淋淋巴因子子等受体体属细胞胞因子受受体。（六）第第二信使使1.环磷磷腺苷ccAMPP), DD1, HH2 Gs ccAMPP, DD2,M, oppioiid GGI cAMMP2.环磷磷鸟苷(cGMMP)3.肌醇醇磷脂：1,H1,5-HT11,M1,M3.等受体体通过肌肌醇磷脂脂。4钙离离子(七)受受体的调调节1.向下下调节：受体脱脱敏受体体长期反反复与激激动药接接触产生生的受体体数目减减少或对对激动药药的敏感感性降低低。如异异丙肾上上腺素治治疗哮喘喘产生的的耐受性性。2向上上调节：受体增增敏受体体长期反反复与拮拮抗药接接触产生生的受体体数目增增加或对对药
19、物的的敏感性性升高。如如长期应应用普萘萘洛尔突突然停药药的反跳跳现象。第三章 药物代谢谢动力学学目的要求求1.了解解药物的的吸收、分分布、生生物转化化、排泄泄的基本本概念及及影响因因素。掌掌握首关消除除概念及及细胞膜膜两侧ppH对药药物吸收收和分布布的影响响。2熟悉悉药物消消除动力力学、时时量曲线线及多次次给药的的血药浓浓度变化化3掌握握药代动动力学基基本参数数的药理理学意义义。了解解房室模模型及意意义。教学内内容（一） 药物的体体内过程程（吸收收、分布布、代谢谢和排泄泄）1.药物物的吸收收吸收是是指药物物从用药药部位进进入血循循环的过过程。口口服药物物吸收后后经门静静脉进入入肝脏，有有些药物
20、物首次进进入肝脏脏就被肝肝药酶代代谢，进进入体循循环的药药量减少少，称为为首关消消除。经经过肝脏脏首关消消除过程程后，进进入体循循环的药药量与实实际给药药量的相相对量和和速度，称称生物利利用度。药物的吸吸收分布布及排泄泄过程中中的跨膜膜转运有有多种形形式，但但多数药药物是以以简单扩扩散的物物理机制制转运，扩扩散速度度除取决决于膜的的性质、面面积及膜膜两侧的的浓度梯梯度外，还还与药物物的性质质有关。分分子小、脂脂溶性大大、极性性小、非非解离型型的药物物易通过过生物膜膜。药物物的解离离度也因因其pKKa（酸酸性药物物解离常常数的负负对数）及及所在溶溶液的ppH不同同而不同同。非解解离型（分分子态）
21、药药物可以以自由通通过生物物膜，离离子型（解解离型）药药物不易易通过生生物膜。多数药物物为弱酸酸性或弱弱碱性药药物。弱弱酸性药药物在酸酸性环境境中解离离少，分分子态多多，易通通过生物物膜；弱弱碱性药药物则相相反。由由于膜两两侧pHH不同，当当分布达达平衡时时膜两侧侧的药量量会有相相当大的的差异。2. 药药物的分分布：是是指药物物从血循循环系统统到达组组织器官官的过程程。影响响分布的的因素药物本本身的物物理化学学性质（包包括分子子大小、脂脂溶性、pKa等）。 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。 细胞膜两侧体液的pH。
22、如细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。分布容积积（Vdd）等于体体内总药药量（mmg）与与血药浓浓度（mmg/LL）的比比值。即即 Vdd=A（mg）/ CC（mg/L），单单位为升升（L）。3.药物物的生物物转化(代谢)，是指指药物在在体内多多种药物物代谢酶酶（尤其其肝药酶酶）作用用下，化化学结构构发生改改变的过过程。肝脏脏微粒体体的细胞胞色素PP-4550酶系系统，是是肝内促促进药物物代谢的的主要
23、酶酶系统，简简称肝药药酶。肝肝药酶具具有活性性有限、个个体差异异大、易易受药物物的诱导导和抑制制的特点点。某些药物物能增加加肝药酶酶的活性性，增加加药物的的生物转转化，称称肝药酶酶诱导剂剂，反之之则称肝肝药酶的的抑制剂剂。4. 药药物的排排泄 排泄是是药物从从体内排排出体外外的过程程。肾脏脏是药物物排泄的的主要器器官。原原形经肾肾脏排泄泄的药物物在肾小小管可被被重吸收收，使药药物作用用时间延延长。重重吸收程程度受尿尿液pHH影响，应应用酸性性药或碱碱性药，改改变尿液液的pHH，可减减少肾小小管对药药物的重重吸收。有些药物物如洋地地黄毒甙甙，部分分在肝细细胞与葡葡萄糖醛醛酸结合合后，随随胆汁排排
24、入小肠肠，在小小肠水解解后游离离药物又又被吸收收，称肝肝肠循环环。洋地地黄毒甙甙中毒时时，可服服用消胆胆胺，消消胆胺可可与洋地地黄毒甙甙在肠道道结合，结结合物随随粪便排排泄，打打断肝肠肠循环。乳乳汁pHH略低于于血浆，碱碱性药物物部分可可自乳汁汁排泄。从从乳汁排排泄量较较多的药药物应注注意对乳乳儿的影影响。（二）体内药药量变化化的时间间过程1.时量关关系（时时效关系系）概念念及其曲曲线：以以纵座标标为浓度度，横座座标为药药后时间间，体内内药量随随时间变变化的关关系（时时量关系系），可可绘制出出一条曲曲线，称称时量曲曲线。若若纵坐标标为效应应，则药药后产生生的药效效随时间间的变化化的关系系（时效
25、效关系）绘绘制出的的曲线，称称时效曲曲线。 2.生生物利用用度亦可可用口服服药物的的时量关关系曲线线下面积积（AUUC）与与静脉注注射时时时量关系系的曲线线下面积积比值来来表示，即即 F=AUCC（口服服）/AAUC（静静脉）1000% (三)药物物消除动动力学1.一级级动力学学消除：体内药药物按瞬瞬时血药药浓度（或或体内药药量）以以恒定的的百分比比消除，称称一级动动力学消消除，又又称恒比比消除。其其微分方方程式为为：dCC/dtt =-k.CC1;积分方方程式为为：Ctt=Coo.e-kt。 多数药药物以一一级动力力学消除除。2.零级级动力学学消除 体内药药物单位位时间内内消除恒恒定的量量称
26、零级级动力学学消除，又又称恒量量消除。其其微分方方程式为为：dCC/dtt= -k.CCo, 积分分方程式式为：CCt= Co -k部部分药物物当体内内药量超超过机体体代谢能能力时则则为零级级动力学学消除，降降至最大大消除能能力以下下时，则则按一级级动力学学消除。1. 清除率（CCL） 单位时时间内多多少容积积的药物物从体内内被消除除干净称称除率,CL=KK.Vdd,它与与半衰期期都是衡衡量药物物从体内内消除快快慢的指指标。4.连续续恒速给给药的动动力学一一级动力力学消除除的药物物，定时时定量反反复多次次给药经经5个t1/22后所达达到的血血药浓度度称稳态态血浓（Css）。此时血药浓度稳定在下
27、一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2达Css，停止给药经过5个t1/2体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2时，负荷量等于2倍的维持量。(四)药药动学参参数的概概念、药药理学意意义及各各参数间间的相互互关系1. 半衰期（t1/2） 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）。2. 消除速率率常数（KK） 单单位时间间内药物物消除的的百分速速率称消消除速率率常数。半半衰期与与消除速速率常数数之间的的关
28、系可可用t1/22=0.6933/K来来表示。3. .生物利利用度：F=AAUC(opp)/AUCC(ivv) xx1000%4. 清除率（CCL）： CLL=K.Vd5. 分布容积积（Vdd） 等等于体内内总药量量与血药药浓度的的比值，即即 Vdd=A（mg）/ CC（mg/L），单单位为升升（L）。它它不是一一个真实实的体积积， 只只能近似似的说明明药物在在体内分分布的广广狭程度度。分布布容积大大的药物物,组织分分布广，反反之则组组织分布布少。(五)房房室模型型 药药物进入入机体后后，从体体内消除除过程比比较复杂杂。为了了形象的的描述药药物的体体内过程程，研究究人员设设计了多多种动力力学模
29、型型。1. 一房室模模型 即把机机体看作作一个均均一容器器，药物物进入体体内后立立即均匀匀分布。2. 二房室模模型 把血液液循环系系统和血血流丰富富的组织织器官为为中央室室，血流流不丰富富的组织织器官（如如皮肤、肌肌肉、神神经等）为为周边室室。药物物首先进进入中央央室，进进入中央央室的药药物又向向周边室室分布，中中央室和和周边室室之间分分布达平平衡需要要一定时时间过程程。第四章影影响药物物作用的的因素及及合理用用药目的要要求掌握影响响药物作作用的因因素及合合理用药药原则。教学内内容一.影响响药物作作用的因因素（一） 药物方面面因素包包括药物物的剂型型、联合合用药配配伍禁忌忌及药物物间的互作用。
30、两两种以上上药物联联合应用用时，效效应增强强称协同同作用，效效应减弱弱称拮抗抗作用。临临床应选选用疗效效协同而而毒性拮拮抗的药药物配伍伍应用。药物在体体外配伍伍直接发发生物理理或化学学的相互互作用而而影响药药物疗效效或应用用后发生生毒性反反应称配配伍禁忌忌。（二） 机体方面面因素包包括1. 年龄小儿儿特别是是新生儿儿或早产产儿，各各种生理理功能及及自身调调节功能能尚未发发育完全全，对药药物的反反应比成成年人更更敏感。老老年人血血浆蛋白白量较低低，体内内水分较较少，脂脂肪较多多，故药药物的血血浆蛋白白结合率率低，水水溶性药药物分布布容积小小，而脂脂溶性药药物分布布容积大大。老年年人肝肾肾功能减减
31、退，药药物消除除率下降降。另外外老年人人对许多多药物的的反应特特别敏感感。这些些因素都都会使同同样剂量量下老年年人反应应强烈或或发生毒毒性反应应2病理情情况同时时存在其其他疾病病也会影影响药物物的疗效效。尤其其肝肾功功能不足足时，药药物在肝肝脏的生生物转化化及肾排排泄功能能发生障障碍，消消除速率率变慢，易易发生毒毒性反应应，适当当延长给给药间隔隔或减少少给药量量可解决决。2. 其他如性性别、遗遗传异常常、心理理因素等等也会影影响药物物的作用用4.机体体对药物物的反应应性机体体对药物物的反应应性可因因人、因因时以及及用药时时间的长长短等而而异。连连续用药药后机体体对药物物的反应应性降低低，需增增
32、加剂量量才能恢恢复原效效应，称称耐受性性。病原原体及肿肿瘤细胞胞等对化化学治疗疗药物的的敏感性性降低称称耐药性性，又叫叫抗药性性。短期期内反复复应用数数次后药药效降低低甚至消消失称快快速耐受受性。长长期连续续使用某某种药物物，停药药后发生生主观不不适或出出现严重重的戒断断症状称称依赖性性。前者者是精神神依赖，又又称习惯惯性。后后者是物物质依赖赖，停药药会出现现严重的的生理机机能紊乱乱，对机机体产生生危害，又又称成瘾瘾性。无无病情需需要而大大量长期期应用药药物称药药物滥用用。麻醉醉药品的的滥用不不仅对用用药者危危害大，对对社会危危害也极极大。二合理理用药原原则合理用药药应达到到既能充充分发挥挥药
33、物疗疗效，又又要避免免或减少少不良反反应。据据此提出出几条原原则：1.明确确诊断，针针对适应应症选药药。2.根据药药理学特特点选药药。3.了解和和掌握影影响药物物作用的的各种因因素。44.对因因、对症症治疗并并举。55对病人人始终负负责，密密切观察察用药后后的反应应，及时时调整剂剂量或更更换药物物。第五章 传传出神经经系统药药理概论论第一节 传出神经经系统的的分类第二节 传出神经经系统的的递质和和受体作用于传传出神经经系统的的药物主主要影响响作用于于传出神神经系统统的递质质和受体体的功能能，即通通过影响响递质的的合成、贮贮存、释释放、代代谢等环环节或直直接与受受体结合合产生生生物效应应。一、
34、传出神经经系统的的递质(一)化化学传递递学说发发展 (二)传传出神经经突触的的超微结结构 (三)传传出神经经递质的的生物合合成、贮贮存 NAA生物的的合成主主要在神神经末梢梢。酪氨氨酸进入入神经元元后，经经羟化酶酶催化生生成多巴巴，再经经脱羧酶酶催化生生成多巴巴胺，进进入囊泡泡由多巴巴胺-羟化化酶催化化，合成成为NAA，并与与ATPP和嗜铬铬颗粒蛋蛋白结合合，贮存存于此。在在整个合合成过程程中酪氨氨酸羟化化酶是作作为一种种限速酶酶。ACh的的合成主主要在胆胆碱能神神经末梢梢。与其其合成有有关的酶酶胆碱乙乙酰化酶酶和乙酰酰辅酶AA。胆碱碱和乙酰酰辅酶AA在胆碱碱乙酰化化酶催化化下合成成AChh。
35、进而而转运至至囊泡与与ATPP和囊泡泡蛋白并并存。(四)传传出神经经递质的的释放 1、胞裂裂外排 2、量子子化释放放3、其他他释放机机制 共同传递递(五)传传出神经经递质的的消失Ach作作用的消消失主要要通过被被突触间间隙的乙乙酰胆碱碱酶（AAchEE）所分分解，每每一分子子的AcchE在在一分钟钟内能完完成水解解1055分子的的Achh，其中中水解产产物胆碱碱可被摄摄入神经经末梢，作作为Acch再合合成原料料。NA的失失活主要要依赖于于神经末末梢的摄摄取，即即为摄取取1。释释放量的的NA约约有755900%被这这种方式式所摄取取。摄取取进入神神经末梢梢突触的的NA可可进一步步转运进进入囊泡泡
36、中贮存存，即为为囊泡摄摄取。部部分未进进入囊泡泡的NAA可被胞胞质液中中线粒体体膜上的的单胺氧氧化酶（MMAO）破破坏。许许多非神神经组织织如心肌肌、血管管、肠道道平滑肌肌也可摄摄取NAA即为摄摄取2。这这种摄取取方式对对NA的的摄取量量较大，但但其亲合合力则远远低于摄摄取1。且且被摄取取2摄入入组织的的NA并并不贮存存而很快快被细胞胞内儿茶茶酚氧位位甲基转转移酶（CCOMTT）和MMAO所所破坏，因因此可认认为，摄摄取1为为贮存型型摄取，摄摄取2为为代谢型型摄取。二、 传出神经经系统的的受体（一） 受体命名名能与与Achh结合的的受体称称为乙酰酰胆碱受受体。可可分为毒毒蕈碱型型胆碱受受体（M
37、M胆碱受受体）和和烟碱型型胆碱受受体（NN胆碱受受体）。可可与NAA、ADD结合的的受体称称肾上腺腺素受体体，可分分为肾上腺腺素受体体（受体）和和肾上腺腺素受体体（受体）。（二） 受体分型型1、 胆碱受体体亚型五种亚亚型：MM1、M2、M3、M4、M5。2、 N胆碱受受体亚型型Nmm受体、NNn受体。3、 肾上腺素素受体分分型受体亚亚型主要要为1、2两种亚亚型，其其中1、2受体已已被克隆隆出六种种亚型基基因，而而受体进进一步分分为1、2、3三种亚亚型。（三） 受体功能能及其分分子机制制1、 M胆碱受受体鸟鸟核苷酸酸结合调调节蛋白白（G蛋蛋白）耦耦联的超超级家族族受体2、 N胆碱受受体配配体门控
38、控离子通通道型受受体3、 肾上腺素素受体G蛋白白耦联受受体，第三节 传出出神经系系统的生生理功能能机体的多多数器官官都接受受上述两两类神经经的双重重支配，而而产生效效应往往往相互拮拮抗，同同时兴奋奋时，占占优势的的神经效效应通常常会显现现出来。如如窦房结结，当肾肾上腺素素能神经经兴奋时时，引起起心率加加快；但但胆碱能能神经兴兴奋时则则引起心心率减慢慢，是以以后者效效应为优优势的。故故两类神神经兴奋奋时，常常表现为为心率减减慢，作作用部位位及功能能见表11。表1 传出神神经系统统的主要要受体功功能生理指征征肾上腺素素受体兴兴奋胆碱受体体兴奋类型效应效应心脏心率收缩力传导自律性1111+M受体+平
39、滑肌动脉静脉脉1，21,2收缩舒张无作用无作用气管支气气管2舒张+收缩+胃壁肠壁括约肌1222122221舒张+舒张+收缩+收缩+收缩+舒张+胆囊胆道道2舒张+收缩+膀胱逼尿尿肌三角肌与与括约肌肌21舒张+收缩+收缩+舒张+瞳孔开大大肌瞳孔扩约约肌睫状有肌肌1-2收缩(散散)+-舒张(远远)+无作用收缩(瞳瞳)+收缩(近近)+腺体汗腺分泌泌1+(手心心)（交）+唾液腺分分泌1K+和HH2O淀粉酶+K+和HH2O+支气管腺体12减少增加分泌+代谢肝脏糖代代谢骨骼肌糖糖代谢脂肪代谢谢12221223糖原分解解、异生生肝糖原分分解+脂肪分解解+无作用无作用无作用第四节 ENNS药物物的作用用形式和和
40、分类一、基本本作用形形式：11、直接接作用于于受体2、影响响递质合合成、转转运、贮贮存、释释放与失失活二、药物物的分类类第六章 胆碱受受体激动动药 第第一节 M胆碱碱受体激激动药 一、胆胆碱酯类类乙酰胆碱碱ACh为为胆碱能能神经递递质。其其性质不不稳定，极极易被体体内ACChE水水解，故故毒性较较小。因因作用广广泛，选选择性差差，主要要用于动动物实验验。【药理作作用与机机制】 1.心心血管系系统 （1）血血管舒张张：静脉脉注射小小剂量本本药可使使全身血血管舒张张而造成成血压短短暂下降降，并伴伴有反射射性心率率加快。其其舒血管管作用主主要机制制是由于于激动血血管内皮皮细胞 M3亚型，导导致内皮皮
41、依赖性性舒张因因子（EEDRFF）即一一氧化氮氮（NOO）释放放，从而而引起邻邻近平滑滑肌细胞胞松弛。 （2）减减慢心率率：亦称称负性频频率作用用。ACCh能使使窦房结结舒张期期自动除除极延缓缓、复极极化电流流增加，从从而延长长动作电电位达阈阈值的时时间，导导致心率率减慢。 （3）减减慢房室室结和浦浦肯野纤纤维传导导：即为为负性传传导作用用。ACCh可延延长房室室结和浦浦肯野纤纤维的不不应期，使使其传导导减慢。 （4）减减弱心肌肌收缩力力：即为为负性肌肌力作用用。心室室的胆碱碱能神经经支配较较少，因因此，尽尽管ACCh对心心室肌有有一定抑抑制作用用，但它它对心房房收缩的的抑制作作用大于于心室。
42、AACh除除了对心心室肌的的直接抑抑制作用用以外，还还能间接接通过减减弱支配配心室的的交感神神经活动动，抑制制心室收收缩力。这这是由于于迷走神神经末梢梢与交感感神经末末梢紧密密相邻，迷迷走神经经末梢所所释放的的AChh可激动动交感神神经末梢梢突触前前膜M胆胆碱受体体，抑制制交感神神经末梢梢NA释释放，从从而使心心室收缩缩力减弱弱。 （5）缩缩短心房房不应期期：ACCh不影影响心房房肌的传传导速度度，但可可使心房房不应期期及动作作电位时时程缩短短（即为为迷走神神经作用用）。 2.胃胃肠道 ACCh可明明显兴奋奋胃肠道道，增加加其收缩缩幅度和和张力，也也可增加加胃肠平平滑肌蠕蠕动，并并可促进进胃肠
43、分分泌，产产生恶心心、暧气气、呕吐吐、腹痛痛及排便便等症状状。 3.泌泌尿道 ACCh可增增强泌尿尿道平滑滑肌的蠕蠕动和膀膀胱逼尿尿肌的收收缩，使使膀胱最最大自主主排空压压力增加加，降低低膀胱容容积，同同时舒张张膀胱三三角区和和外括约约肌，导导致膀胱胱排空。 4.其其他 AChh可增加加多种腺腺体的分分泌、收收缩支气气管、兴兴奋颈动动脉窦和和主动脉脉弓的化化学感受受器。当当AChh局部滴滴眼时，可可致瞳孔孔收缩，调调节于近近视。此此外，AACh尚尚可作用用于自主主神经节节和骨骼骼肌的神神经肌肉肉接头的的胆碱受受体，使使交感、副副交感神神经节兴兴奋，肌肌肉收缩缩。由于于AChh不易进进人中枢枢，
44、故尽尽管中枢枢神经系系统有胆胆碱受体体存在，外外周给药药很少产产生中枢枢作用。醋甲胆碱碱醋甲胆碱碱作用时时间较长长，主要要用于口口腔粘膜膜干燥症症，偶用用于支气气管高敏敏性的诊诊断。卡巴胆碱碱 卡巴胆胆碱不易易被胆碱碱酯酶水水解，作作用时间间较长。但但选择性性差、作作用广泛泛、副作作用较多多，且阿阿托品对对它的解解毒效果果差，故故较少全全身给药药，目前前主要用用于局部部滴眼以以治疗青青光眼。贝胆碱 贝胆碱碱不易被被胆碱酯酯酶水解解。可用用于术后后腹气胀胀、胃张张力缺乏乏症及胃胃滞留症症等的治治疗。也也可用于于手术后后尿潴留留及口腔腔粘膜干干燥症的的治疗。 二、生生物碱类类毛果芸香香碱毛果芸香香碱（匹匹鲁卡品品），是是从南美美洲小灌灌木毛果果芸香属属植物中中提出的的生物碱碱。【药理作作用与机机制】 能直直接作用用于副交交感神经经（包括括支配汗汗腺交感感神经）节节后纤维维支配的的效应器器官的MM胆碱受受体，尤尤其对眼眼和腺体体作用较较明显。 1.眼眼 （1） 缩瞳：本本药可激激动瞳孔孔括约肌肌的M胆胆碱受体体，表现现为瞳孔孔缩小。（2）降降