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1、风湿性疾病中自身抗体的风湿性疾病中自身抗体的临床意义临床意义中国医学科学院，中国协和医科大学中国医学科学院，中国协和医科大学北京协和医院北京协和医院唐福林教授唐福林教授 风湿性疾病诊断方法风湿性疾病诊断方法n症状、体征症状、体征n自身抗体自身抗体n影像学检查影像学检查n病理病理自身抗体检测的临床意义自身抗体检测的临床意义n临床疾病的诊断和鉴别诊断n判断疾病的活动性和预后n进一步研究和阐明疾病的发病机制风湿病相关自身抗体风湿病相关自身抗体n抗核抗体谱（ANAs）n类风湿关节炎相关抗体(RF,抗CCP)n抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）n自身免疫性肝病相关抗体n抗磷脂抗体ANAANA由来由来中性粒
2、细胞DNP(DNA-Histone)+抗DNP+补体均质体LE细胞LE细胞：并非SLE特有，PM、SD、RA、SS等结缔组织病，药物过敏，慢活肝等亦可阳性。抗DNP取代LE细胞的检测+抗核抗体n自身抗体：指抗自身组织、器官、细胞及其成分的抗体nANA：指抗细胞核成分（DNA，RNA，蛋白质和酶）的抗体。ANA存在一个谱nANA新概念：抗核酸（Nucleic acid）和核蛋白（Nucleoprotein）抗体的总称n某些核抗原成分在核仁和胞浆内比核质内更丰富ANA检测的意义n有助于疾病的诊断，如抗Sm是SLE标记抗体；抗ScL-70 是SD的标记抗体，抗Jo-1是PM/DM的标记抗体n观察疾病
3、活动度和治疗反应n研究发病机理抗核抗体谱（抗核抗体谱（ANAs）ANAsANAs抗核不溶成分抗核不溶成分抗核可溶成分抗核可溶成分（抗（抗ENA）抗染色体抗染色体DNADNA蛋白蛋白抗核仁抗体抗核仁抗体 抗抗DNA抗体抗体 抗核小体抗体抗核小体抗体 抗组蛋白抗组蛋白 H1,H2A,H2B,H3,H4 抗抗Sm,USm,U1 1RNP,SSA,SSBRNP,SSA,SSB抗抗Scl-70,Jo-1,PM-1Scl-70,Jo-1,PM-1抗抗rRNP,Sa,RA33,PCNArRNP,Sa,RA33,PCNA.dsDNAdsDNAssDNAssDNA抗着丝点抗体（抗着丝点抗体（ACA)ACA)抗抗
4、5sRNA5sRNA抗抗dsDNAdsDNA抗体临床意义抗体临床意义nSLE 血清特异性抗体 活动期SLE 80%-90%n抗体滴度的消长与SLE疾病活动程度相关 可用于SLE 疾病活动期判断药物疗效观察抗双链DNA抗体（短膜虫免疫荧光法 1:5）抗组蛋白抗体（酶联免疫吸附法X2SD)n系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 50%n其他结缔组织病其他结缔组织病23-30%n服异烟肼服异烟肼12月以上月以上53%n服苯妥因钠服苯妥因钠6月以上月以上18%n服他巴唑服他巴唑6个月个月0n活动期活动期SLE 90.2%阳性阳性 抗抗H1 H2A H2B H2A-H2B H3 H4H1 H2A H2B H2A
5、-H2B H3 H4系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 +长期服异烟肼长期服异烟肼 +类风湿关节炎类风湿关节炎 +SLE以以IgG型抗组蛋白抗体为主，而长期服烟肼型抗组蛋白抗体为主，而长期服烟肼及及RA病人以病人以IgM型为主型为主抗组蛋白抗体（免疫印迹法）抗抗ENA抗体抗体n可提取性核抗原n成分：核酸与核蛋白n功能：参与细胞内的DNA的复制、转录以及蛋白的翻译合成n来源：多种组织中获得，无种属差异，有组织不均一性n意义：抗ENA抗体是ANAs中范围最广、最为重要的一簇抗体几种ENA的由来及同义词nSm：病人名：病人名：SmithnRNP:u1RNP或或nRNP Nuclear Ribonucleo
6、proteinnSSA:RO Sjogrens syndrome AnSSB:La,Ha,Sjogrens syndrome BnJo-1:病人病人JohnnScL-70:Scleroderma小小 结结nANA是是诊诊断断弥弥漫漫性性结结缔缔组组织织病病的的重重要要依依据据。各各种种抗抗原原在在其其分分子子量量、结结构构、功功能能上上有有所所不不同同。抗抗原原同同DNA的的转转录录、拼拼接接、复复制制、翻翻译译等等作作用用有有关关。研研究究ANA有有利利于对结缔组织病发病机理的了解于对结缔组织病发病机理的了解nANA滴度滴度不一定不一定与疾病活动性相平行，与疾病活动性相平行，正常人、尤其老年
7、人可有低滴度正常人、尤其老年人可有低滴度ANA。感染性疾病、肿瘤也可阳性感染性疾病、肿瘤也可阳性小小 结结n抗抗双双链链DNA对对诊诊断断SLE高高度度特特异异，并并与与疾疾病病活活动动有有关关。DNA-抗抗DNA免免疫疫复合物在狼疮肾炎中起重要作用复合物在狼疮肾炎中起重要作用n抗抗Sm:是是SLE标标记记抗抗体体，帮帮助助前前瞻瞻性性和和回顾性诊断，常与回顾性诊断，常与nRNP抗体共存抗体共存小小 结结n抗抗nRNP在多种结缔组织病中存在，高在多种结缔组织病中存在，高滴度有利于滴度有利于MCTD的诊断。的诊断。nRNP抗原抗原与与rRNP不同，前者是含尿嘧啶的核糖核不同，前者是含尿嘧啶的核糖
8、核蛋白，主要在核内，而蛋白，主要在核内，而rRNP是主要在胞是主要在胞浆内的磷酸蛋白，抗浆内的磷酸蛋白，抗rRNP抗体与抗体与SLE 有关，尤其有精神神经症状的有关，尤其有精神神经症状的SLE阳性阳性率较高率较高小小 结结抗抗SSA和抗和抗SSB与与Sjogrens Syndrome相关相关,并可造成并可造成新生儿新生儿狼疮和先天性心脏传导阻狼疮和先天性心脏传导阻滞滞抗抗ScL-70:SD的的标记抗体标记抗体抗抗Centromere与雷诺现象和与雷诺现象和CREST(Calcinosis,Raynauds phenomena,Esophageal dysmotility,Sclerodacty
9、ly,Telangiectasia)有关，但有关，但并非标记抗体并非标记抗体，在，在干燥综合征，某些慢性肝病中亦可阳性干燥综合征，某些慢性肝病中亦可阳性小小 结结n抗抗Jo-1是是PM/DM的的标记抗体标记抗体，抗，抗Jo-1阳性的肌炎患者，伴关节炎、阳性的肌炎患者，伴关节炎、“技工手技工手”、雷诺症、肺间质变等、雷诺症、肺间质变等称合成酶抗体综合征。称合成酶抗体综合征。n抗组蛋白抗体与多种结缔组织病有抗组蛋白抗体与多种结缔组织病有关，有助于关，有助于药物性狼疮药物性狼疮的诊断的诊断n抗核仁型抗体常与抗核仁型抗体常与SD有关有关抗磷脂抗体综合征 抗抗磷磷脂脂抗抗体体综综合合征征(Anti-ph
10、osholipid(Anti-phosholipid syndrome,APS)syndrome,APS)：抗抗磷磷脂脂抗抗体体（ACLACL）阳阳性性，反反复复血血管管内内栓栓塞塞，血血小小板板减减少少，习习惯惯性性流流产产或或胎胎死死宫宫内内。临临床床上上可可有有肺肺动动脉高压，脑病，高凝状态等脉高压，脑病，高凝状态等APSAPS诊断诊断n主主要要临临床床表表现现：反反复复流流产产，静静脉脉血血栓栓，动动脉脉闭闭塞塞，下下肢肢溃溃疡疡，网网状状青青斑斑，溶溶贫，血小板减少贫，血小板减少n高高水水平平抗抗磷磷脂脂抗抗体体加加一一项项表表现现，或或低低水水平平抗抗磷磷脂脂抗抗体体加加2 2项项
11、或或2 2项项以以上上表表现现则疑似则疑似APSAPS抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)靶靶抗抗原原：中中性性蛋蛋白白酶酶3 3（PR3PR3），髓髓过过氧氧化化物物酶酶（MPOMPO），杀杀菌菌/通通透透性性增增高高蛋蛋白白（BPIBPI），丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶，人人白白细细胞胞弹弹性性蛋蛋白白酶酶（HLEHLE），乳乳铁铁蛋蛋白白（LFLF），组组织织蛋蛋白白酶酶G G，葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸酶，溶菌酶酶，溶菌酶抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody,ANCA）cANCA(PR3cANCA(PR3蛋蛋白白酶酶)中中性性粒粒细细胞胞胞胞
12、浆浆内内荧荧光光染染色色，其其抗抗原原是是中中性性粒粒细细胞胞颗颗粒粒内内的的和和单单核核细细胞胞溶溶酶酶体体的的丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶，此此种种抗抗体体主主要要与与WegenerWegeners s肉肉芽芽肿肿相相关关，且且与与疾疾病病活活动动性性相相平平行行，结结节节性性多多动动脉脉炎炎也可阳性。也可阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody,ANCA）pANCApANCA（MPOMPO）指指核核周周染染色色，并并非非周周边边型型核核抗抗体体。其其抗抗原原是是胞胞浆浆内内髓髓过过氧氧化化物物酶酶，弹弹力力蛋蛋白白酶酶及及某某些些成
13、成分分，此此种种抗抗体体与与特特发发性性新新月月体体肾肾小小球球肾肾炎炎相相关关，且且与与疾疾病病活活动动度度相相平平行行。显显微微镜镜下下多多动动脉脉炎炎，结结节性多动脉炎也与之有关节性多动脉炎也与之有关下列临床表现拟行ANCA检测肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎肺出血，尤其是肺肺出血，尤其是肺肾综合征肾综合征皮肤血管炎，尤其是伴发全身表现皮肤血管炎，尤其是伴发全身表现多发性肺结节多发性肺结节上呼吸道慢性破坏性疾病上呼吸道慢性破坏性疾病长期鼻窦炎或中耳炎长期鼻窦炎或中耳炎声门下气管狭窄声门下气管狭窄多发性单神经炎或外周神经病变多发性单神经炎或外周神经病变眼
14、眶后肿物眼眶后肿物类风湿关节炎相关抗体n RFnAPFnAKAn抗抗San抗抗CCP 类风湿因子（Rheumatoid Factor）n抗抗人人或或动动物物的的IgGIgG的的FCFC片片段段抗抗体体。其其本本身身是是免免疫疫球球蛋蛋白白，因因此此，RFRF有有IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA型等。型等。RFRF无种族和种属特异性无种族和种属特异性n与与DNPDNP及及半半抗抗原原（二二硝硝基基苯苯）有有交交叉叉反反应应。7S 7S IgM(IgG)-RFIgM(IgG)-RF主主要要参参与与关关节节外外症症状状的的免免疫复合物形成，且与疾病活动性有关疫复合物形成，且与疾病活动性有关类
15、风湿因子（Rheumatoid Factor）nRF由外周淋巴结、关节滑膜、扁桃由外周淋巴结、关节滑膜、扁桃体淋巴滤泡和骨髓产生。（体淋巴滤泡和骨髓产生。（CD5+B淋巴细胞是产生淋巴细胞是产生IgM-RF主要细胞主要细胞。）RF的临床意义n是是诊诊断断RARA的的标标准准之之一一，不不是是唯唯一一标标准准，并并非非RARA特有特有n作为血清阴性脊柱关节病区分标准作为血清阴性脊柱关节病区分标准n正常人正常人2%2%阳性，老年人可达阳性，老年人可达5%5%阳性阳性nRA RA 50-90%50-90%、SS SS 75-95%75-95%、MCTD MCTD 50-60%50-60%、IgAIg
16、A肾肾病病25-40%25-40%、SLE SLE 15-30%15-30%、SSc SSc 20-30%20-30%、DM/PM 5-10%DM/PM 5-10%RF的临床意义病毒性肝炎、慢性感染性疾病、结核、病毒性肝炎、慢性感染性疾病、结核、SBE、肿瘤、高球蛋白血症、寄生虫感、肿瘤、高球蛋白血症、寄生虫感染、肝硬化、结节病、弥漫肺间质纤维染、肝硬化、结节病、弥漫肺间质纤维化等均可阳性。化等均可阳性。在在RA病后半年才产生。有关节外表现者，病后半年才产生。有关节外表现者，滴度高。持续高滴度滴度高。持续高滴度RF预示疾病严重，预示疾病严重，预后差。预后差。RF的诊断特异性高滴度高滴度2次或多
17、次阳性次或多次阳性多种方法检测均阳性多种方法检测均阳性与与人人或或动动物物IgG分分子子反反应应，但但不不与与其其它它相关抗原反应相关抗原反应除除IgM-RF外，还有外，还有IgG-RF和和IgA-RF特异性随上述因素增多而增强特异性随上述因素增多而增强抗环瓜氨酸肽（Cyclic citrullinated peptide CCP）抗体1.ELISA：人工合成的：人工合成的“环瓜氨酸肽环瓜氨酸肽”为抗为抗 原。原。2.诊断诊断RA的敏感性：的敏感性：46.6%，特异性：，特异性：96.6%。3.与与APF、AKA相关（相关（CCP是是filaggrin的一的一段肽链），段肽链），但不完全重叠。
18、但不完全重叠。4.与与HLA-DR4相关，提示抗相关，提示抗CCP（+）病情）病情重，骨破坏明显。重，骨破坏明显。自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)n原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis,PSC）AIH相关抗体nI 型型 ANA SMA(抗平滑肌抗体抗平滑肌抗体)nII 型型 抗抗LKM1(抗肝肾微粒体抗体抗肝肾微粒体抗体1)nIII型型 抗抗SLA(可溶性肝脏抗原可溶
19、性肝脏抗原)自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)n原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis,PSC）AMA亚型抗体种类及其疾病相关性AMA亚型抗体亚型抗体相关疾病相关疾病阳性率阳性率M1梅毒梅毒100%SLE50%进行性系统性硬化症进行性系统性硬化症,SS,RA515%血栓形成血栓形成,习惯性流产习惯性流产常见常见M2PBC(高滴度高滴度)96%其他慢性肝病其他慢性肝病(低滴
20、度低滴度)30%进行性系统性硬化症进行性系统性硬化症(低滴度低滴度)725%M3药物性狼疮药物性狼疮100%M4PBC(常伴常伴M2阳性阳性,活动期活动期,晚期晚期PBC)55%M5SLE,自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血少见少见M6药物性肝炎药物性肝炎100%M7急性心肌炎急性心肌炎,心肌病心肌病60%,30%M8PBC(常伴常伴M2阳性阳性,活动期活动期PBC)55%M9PBCM2阴性患者阴性患者(早期早期PBC)82%PBCM2阳性患者阳性患者3744%自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)n原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁
21、性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis,PSC）PSC(Primary sclerosing cholangitis)nIg（IgM）nAMA（-）nANCA(+)、IgGANCA、IgG1ANCA自身抗体进展n北京协和医院研究了北京协和医院研究了抗内抗内皮细胞抗体皮细胞抗体（AECA）对）对系统性血管炎的诊断作用系统性血管炎的诊断作用nAECA主要见于免疫性血主要见于免疫性血管炎疾病，有潜在致病性，管炎疾病，有潜在致病性，该抗体对血管炎的诊断和该抗体对血管炎的
22、诊断和判断疾病的活动性、预后判断疾病的活动性、预后有一定意义。有一定意义。n以永生内皮细胞株（以永生内皮细胞株（Eaby 926）提取抗原，由免疫印迹法检测提取抗原，由免疫印迹法检测AECA，并以双向电泳、免疫印，并以双向电泳、免疫印迹和质谱分析发现迹和质谱分析发现AECA的共同的共同靶抗原主要是分子量为靶抗原主要是分子量为47000内内皮细胞蛋白，其成分为皮细胞蛋白，其成分为-烯醇化烯醇化酶酶AECA在不同疾病中的阳性在不同疾病中的阳性率率组别组别总总例数例数AECA阳性阳性例数例数阳性率阳性率（%）系系统统性血管性血管炎炎1137869.0*SLE573866.7*RA1516.7正常人正常人2000注：与注：与RA和正常人相比，和正常人相比，*P0.01 抗抗M3受体抗体在不同风湿性受体抗体在不同风湿性疾病的阳性率疾病的阳性率组别组别例数例数抗抗M3受体阳性受体阳性例数例数%SS组组806783.8SLE组组4025.0RA组组4000正常正常对对照照组组4012.5