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1、l 第五章 物质的跨膜运输与信号传递l 一、物质跨膜运输:l 细胞膜是选择性透性膜，是能调节物质讲出的精密装置，其物质运输方式：（一）被动运输（passive transport）不消耗细胞能量，运输方向是顺浓度梯度或电化学梯度。1.简单扩散：小分子物质（水、甘油、葡萄糖O2，N2）自由扩散过膜，不须膜蛋白协助。2.协助扩散：小分子及离子在膜转运蛋白协助下，增快跨膜转运速率：（1）Glucose,氨基酸、乳糖、核糖等由载体蛋白选择结合跨膜转运（2）离子通道蛋白选择性开启离子通道转运。图5-1 不同物质透过人工脂双层的能力 图5-2 缬氨霉素的分子结构 图5-3 短杆菌肽构成的通道 图5-4 各
2、类膜转运蛋白 1.ATP-泵泵2.离子通道离子通道3.转运器转运器4.单向转运单向转运,5.同向转运同向转运,6.反向转运反向转运（二）主动运输（active transport）:消耗细胞能量，运输方向是逆浓度梯度or电化学梯度。l1.主动运输：l 靠离子泵or质子泵（钠钾泵 钙泵、H+泵）直接消耗ATP运输l2.协同运输：l 待运物质在载体蛋白上与某种离子相伴跨膜转运，是由钠钾泵（真菌、细菌的质膜中H+泵）所维持的离子浓度梯度驱动，所以是间接消耗细胞内ATP。l（1）共运输：例如动物肠上皮细胞的Glucose、氨基酸需伴Na+过膜，而细菌吸收乳糖是伴H+过膜。l（2）反向运输：动物细胞由N
3、a+驱动，H+反向运输出胞外，调节PH值，靠Na+H+交换载体（三）吞排作用：l 胞吞作用（endocytosis）l 胞吐作用（exocytosis）（消耗细胞能量，大分子和颗粒物质由膜泡来跨膜运输。）1、吞噬作用，吞食大的颗粒物质 2、胞饮作用，吞饮液态物质，微胞饮作用（小的膜汇向内移动来完成）。3、跨细胞转运，由胞吞和胞吐相结合，组成穿胞吞排物质转运方式。l 例如：母体的抗体由blood穿过上皮 细胞进入乳汁，而婴儿肠上皮细胞，再将母乳中的抗体摄入blood（抗体物质由膜泡包围，没有经过溶酶体作用，由一极胞吐，由另一极胞吞，所以是完整的）。（一）被动运输l1、简单扩散l 通透性主要取决于
4、分子的大小和极性，带电荷的离子不能简单扩散，（分子小，没有极性而易扩散）。l 2、协助扩散：l 载体蛋白质与其特定溶质分子结合转运：离子通道蛋白质对离子有选择性，按通道开启和关闭机制可分三类：电压门控型；l 配体门控型；l 压力门控制型。l 载体蛋白质在转运过程，不采取对物质分子的化学修饰，并有选择性，过膜就释放分子，相当于吊桥。l 通道蛋白相当于门。图5-5 各类离子通道 1.泄漏通道泄漏通道,2.电位门通道电位门通道,3.配体门通道配体门通道,4.信号门通道信号门通道图5-5 乙酰胆碱受体 图5-6 钾电位门通道（二）主动运输:l 是逆浓度梯度or逆化学梯度的跨膜物质运输方式。l 一般动物
5、细胞要因此消耗1/3的总ATP,来维持细胞内低Na+高K+离子环境，而神经细胞则要消耗2/3总ATP,这对维持细胞渗透平衡，正常细胞生命活动，保证神经冲动的传递十分必要。l 主动运输的工具是离子泵，典型的钠钾泵(Na+-K+泵)是由多次过膜的内在膜蛋白质构成具有ATP酶活性，其大亚基（亚基）是催化部分（亚基称Na+-K+ATP酶），分子量120KD，小亚基（亚基）是tissue特异性的糖蛋白质,分子量为50KD，亚基在细胞外侧有与K+or乌本苷结合位点，其细胞内侧有与Na+和ATP结合位点。其工作模式是亚基在膜内侧结合Na+促使ATP的水解，使亚基Pi化，构象变化翻转，（消耗ATP水解产生的能
6、量），把Na+泵出细胞,同时膜外侧的K+与-亚基结合，使其去Pi化，恢复原构象，将K+泵进细胞,每水解一个ATP分子，泵出3个Na+,泵进2个K+，钠钾泵在细胞膜上密度达103个/um3，其分子构象变化速度可达1千次/秒，所以保持K+浓度：胞内胞外，又维持动物细胞渗透平衡，成为细胞生命活动的稳定生理微环境。图5-7 钠钾泵 l钠钾泵在神经细胞、肌细胞中特别活跃，但以乌本苷或氰化物就能抑制其活性。l乌本苷为什么能抑制Na+-K+泵？在细胞外侧-亚基只有一个结合位点，乌本苷与K+竞争结合。l 为什么CN化物也能抑制Na+-K+泵？CN化物剧毒，是生物O2化抑制剂（O2化产生ATP）故不能合成ATP
7、，则Na+-K+泵不能工作，不能维持正常的渗透平衡而使细胞大量吸水而胀裂。l 钙泵又称Ca2+-ATP酶,由10个跨膜-helix构成，（主要存在质膜）（泵出）和内质网（泵入）膜上，将Ca2+跨膜转运，每消耗一个ATP转运2个Ca2+l内质网靠钙泵储存Ca2+，可调节肌细胞收缩与舒张。图5-8 钙离子泵 l H+泵又称H+-ATP酶，植物细胞，真菌、细菌的质膜皆无钠钾泵，而以H+泵输出H+，建立跨膜以H+化学梯度，驱动外界溶质转运进细胞，例如细菌的外界摄入糖和氨基酸，主要是由H+驱动的共运输完成（H+回流）原子泵分三种：lP型：真核细胞膜上溶及Pi化去Pi化；lV型：动物溶酶体膜和植物液泡膜上
8、；lH+-ATP酶，线粒体内膜植物类囊体膜细菌质膜上。（P向细胞外转运，V、H向细胞内输运）。（培养基被bacteria污染后，由于H+泵作用，排出大量H+，酸度上升）协同运输是由Na+-K+泵（or H+泵）与载体蛋白协同工作，间接消耗ATP所进行的另一主运动输方式，例小肠上皮细胞吸收Glucose（or 氨基酸）的共运输（逆度梯度）。图5-9 四种ATP 驱动的离子泵（三）膜电位:l 由于质膜上带电荷物质的跨膜运输，引起膜内外的电位差，称为膜电位。当细胞处于静息状态时，膜电位是外正内负，这是静息电位，被称为“极化”现象，动物细胞静息电位在-20-100mV之间，其形成的原因是质膜上Na+-
9、K+工作造成K+离子浓度内高，外低；Na+离子浓度外高内低。l 胞内高浓度K+是与胞内有机分子所带负电荷保持平衡的主要成分，然而质膜上还有K+通道和Na+通道多数关闭，于是总有一些K+顺浓度梯度由协助扩散流向胞外，以致随着正电荷转移到胞外而留下胞内的大量非平衡负电荷，结果是膜外正离子过量和膜内负离子过量，从而产生膜内外的电位差，当电位差达一定值时阻碍K+进一步向外扩散（通道蛋白质有电压感受器，可控制通道开关），达到电化学平衡。当然，除K+有外渗之外，也有少量Na+同时内漏，因此为了保持稳定的静息电位，细胞膜还必须消耗ATP以Na+-K+泵间歇性工作来维持摸内外离子浓度梯度。l 当质膜受到电刺激
10、or化学刺激时，膜上通道蛋白质的构象也会出现瞬间变化，引起大量Na+流入胞内，造成静息电位减小，乃至消失（去极化），进而出现内正外负的膜电位，此地的膜电位称为动作电位（即反极化），这个由去极化到反极化的过程非常短暂，有的仅1ms，随后，通道蛋白质的构象迅速还原，Na+通道关闭，K+通道开启，Na+-K+泵也恢复工作，膜电位又重新变为外正内负的静息电位，（即复极化），膜电位的存在及变化，关系到神经，肌肉等兴奋传递的一系列生物电生理效应，神经兴奋传递就是以动作电位沿神经纤维方向在细胞膜上迅速传导的。（四）胞吞作用与胞吐作用:这是指细胞将不能透过膜的大分子&颗粒物质以膜泡形式摄入或外渗，均需要消耗细
11、胞的能量，胞吞作用是根据吞食的物质状态以及泡的大小，又分为吞噬作用&胞饮作用。请注意：并不是所有的细胞都有吞噬能力。能进行吞噬的是：单细胞原生动物；高等动物体内的巨噬细胞；中性粒细胞；单核细胞等。其他大多数细胞则以胞饮形式，大量进行的是（需要在电镜下观察）微胞饮现象。图5-13 吞噬作用 图5-14 胞饮作用 图5-15 外排作用 l1、穿胞吞排的跨细胞运输，这是出现在动物某些组织器官分界面的细胞中，其细胞分布呈极性，在一极的质膜内形成微胞饮小泡，小泡穿越细胞质区域在另一极的质膜上又将吞饮物质释放交给另一种组织细胞，这种由胞吞&胞吐作用相结合的跨细胞运输，转运的主要是蛋白质，在其转运过程中不与
12、溶酶体发生联系，类似于“集装箱式的跨国运输”方式，在动物体内有重要生理作用。2、受体介导的衣被小泡运输：微胞饮小泡中分为衣被小泡和无被小泡两种。前者是以网络蛋白作为泡外衣被。以受体介导对特定大分子的选择性摄取浓缩途径，而后者是非特异性胞饮形式。衣被小泡形成过程是：特定大分子物质在质膜外表被受体结合，然后该处质膜部位网格蛋白参与下形成衣被小窝，然后进一步内陷脱离质膜，形成衣被小泡进入细胞质，其衣被的结构单位是网格蛋白三聚体，由三条重链三条轻链组成三叉风车型结构，若干个网格蛋白包围小泡外呈六边形的网络特征。衣被内由接合素蛋白分别衔接网格蛋白及受体，在内陷的衣被小窝的颈部还有一种GTP蛋白结合蛋白(
13、dynamin)呈环状，其水解GTP引起颈部缢缩。衣被有两种类型：质膜和高尔基TGN膜上形成的网格蛋白质衣被小泡；内质网膜和高尔基体膜上形成的COP蛋白质衣被小泡。衣被的主要功能：在衣被小窝形成阶段，使膜上受体集中，有利于选择性富集内吞特大分子物质；为衣被小泡的形成提供泡外结构骨架，所以一旦衣被小泡进入细胞质后，衣被作用即以完成，就自行解聚成网格蛋白脱离小泡返回质膜，重新参与其它衣被小泡的形成。l 例如，低密脂蛋白（LDL）的选择性胞容就是典型例子：l LDL颗粒由1500个胆固醇分子，磷脂及蛋白质组成，悬浮在血液中，当体内细胞需要利用胆固醇参与细胞膜组装时，血管管壁上皮细胞的质膜上的LDL受
14、体LDL颗粒结合，以网格蛋白衣被小泡形成胞吞进入细胞，经脱衣被后的无衣被小泡与胞内体融合，胞内体膜具H+质子泵能使胞内PH值降低，导致受体与LDL分离。再以出芽形成小泡将受体运输返回质膜去重复使用。然后该含有LDL的胞体与溶酶体融合，LDL被水解释放出胆固醇和脂肪酸供细胞利用（膜泡运动具有循环性“膜流”，从外到内，也有从内到外）。l 而高胆固醇血症患者的发病原因就是因为其体细胞膜上LDL受体蛋白遗传缺陷或者生理功能失调，则对血液中LDL颗粒无法胞吞，大量积沉于血管内，从而导致动脉粥样硬化等心血管疾病。l 还有一些细胞生理活动必需的大分子，如胰岛素，膜转运蛋白，铁传递蛋白，表皮生长因子等，都是以
15、这种运输途径进入细胞的，此外，衣被小泡运输还参与了胞内运输（例：内质网到高尔基体，高尔基体到溶酶体，高尔基体到质膜的物质转运）和膜循环（即质膜和细胞器之间or 细胞器之间的膜物 质转移循环）和芽胞吞排等细胞内重要性生理活动。3、胞吐作用：l 这种作用将细胞内的分泌泡or其他膜泡中的物质运出质膜外的途径主要是由高尔基体（形成面、成熟面两极化）成熟面的网状区（TGN）分泌的囊泡移动到质膜，与之融合，内含物外排，其中包括两种胞吐途径。l组成型的胞吐途径：为质膜更新提供新合成的膜蛋白&膜脂，其分泌外排新合成的可溶性蛋白质，在胞外形成质膜外周蛋白，胞外基质，胞外营养成分&信号分子。l调节型的胞吐途径：某
16、些特化的分泌细胞由高尔基体TGN分选的分泌物（如：激素、粘液or消化酶）储存在分泌胞内，当细胞受到胞外信号分子（激素or神经道质等）刺激后，分泌泡移至质膜去融合而将内含物外排，通常分泌泡是通过Ca2+浓度增加来启动分泌的。l 胞吞和胞吐的过程都涉及了膜泡的定向停泊并与质膜融合，推测到此过程有融合蛋白质NSF，连接蛋白 SNAPS以 及 泡 膜 受 体 V-SNARE和 靶 膜 受 体 T-SNARE形成融合复合物催化囊泡膜与靶膜的融合。某些virus在胞吞入细胞后,可以其病毒包膜融合蛋白质催化virus与胞内体融合，使virus核酸进入细胞质进行复制，哺乳动物的细胞融合蛋白质具有催化精子&卵细
17、胞膜融合受精作用。图6-1 两类分选信号 信号序列（信号序列（signal sequencesignal sequence）信号斑（信号斑（signal patchsignal patch）图6-2 笼形蛋白的结构A 电镜照片，B 分子模型，C 衣被模型 图6-3 笼形蛋白衣被小泡的形态 图6-4 笼形衣被小泡的组成 图6-5 Clathrin 衣被小泡的掐断过程 图6-6 COP I 衣被小泡的形态 图6-7 COPI 和COPII 衣被小泡 图6-8 KDEL 序列 图6-9 COP II衣被小泡的组装 图图6-10 t-6-10 t-和和v-SNAREv-SNARE作用是保证识别的特异性
18、和介导运输小泡与目标膜的融合，作用是保证识别的特异性和介导运输小泡与目标膜的融合，位于运输小泡上的叫作位于运输小泡上的叫作v-SNAREsv-SNAREs，位于靶膜上的叫作，位于靶膜上的叫作t-SNAREst-SNAREs 图6-11 SNARE 复合体 图6-12 SNARE 复合体的解离 图6-13 病毒融合蛋白的工作原理 图图6-14 6-14 RabRab 的作用的作用 单体单体GTPGTP 酶，酶，作用是促进作用是促进和调节运输小泡和调节运输小泡的停泊和融合。的停泊和融合。位于细胞膜、位于细胞膜、内膜和运输小泡内膜和运输小泡膜上，膜上，调节调节SNAREsSNAREs 复复合体的形成
19、。合体的形成。图图6-15 LDL6-15 LDL（低密脂蛋白）（低密脂蛋白）的结构的结构 芯部含有大约芯部含有大约1500 1500 个胆固醇分子，周围由一脂单层包围，脂单层包含磷脂分子和未酯化个胆固醇分子，周围由一脂单层包围，脂单层包含磷脂分子和未酯化的胆固醇以及一个非常大的单链糖蛋白质的胆固醇以及一个非常大的单链糖蛋白质 (apoapo-B-B proteinprotein)可以和靶膜上的受体结合。可以和靶膜上的受体结合。图6-16 LDL 的内吞 图6-17 clathrin 衣被的组装，异常的受体不能形成包含货物的运输小泡 图6-18 受体介导的内吞 图6-19 穿胞运输 二、细胞通
20、讯与信号传递:（一）细胞通讯:1、细胞通讯:不接触：、间隙连接；l 、分泌化学信号：内分泌、旁分泌、l 自分泌、化学突触传递信号。接触：接触控制。l 细胞通过其表面的受体接受胞外信号分子（配体），通过信号通路：将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞应答反应，这被称为细胞意识。2、信号分子与受体：l细胞信号分子有：l 亲脂性信号分子，包括甾类激素和甲状腺素，其受体在细胞质or 细胞核中，能调节基因表达；l 亲水性（不易通过脂质双分子层）信号分子，包括神经递质，生长因子，局部化学介质&大多数激素，其受体在质膜表面，须经信号转导（胞外第一信号胞内第二、三信号）；l 气体信号分子例
21、NO，能进入细胞直接激活效应酶。l 受体与信号（配体）的关系具有多样性：不同细胞对同种化学信号可能有不同受体，因此会以不同方式应答同一信号，例：肝细胞的肾上腺素受体or胰岛血糖素受体，分别被各自配体激活后，都是促进糖原降解而升高血糖。3、第二信使与分子开关：l 第二信使学说（1991年诺贝尔奖）：第一信使（胞外化学物质）细胞表面受体第二信使（胞内信号分子）细胞应答生理反应。l 第二信使：cAMP、cGMP、IP3、DG、第三信使Ca2+。l 分子开关有两类：l 由蛋白质激酶使其 pi（磷酸）化而开启，而由 蛋白质 pi脂酶使其去pi化而关闭；l GTP结合蛋白质，结合GTP时活化开启，而结合G
22、DP剂失活关闭。（二）通过胞内受体介导的信号传递。l 胞内受体是一类超家族，本质是能被激素激活的基因调控蛋白，一般有三个结构域：l 位于c端的激素结合位点;l 位于中部富含cys，具锌指结构的能与DNA or 热休克蛋白Hsp90结合位点;l 位于N端的转录激活结构域。l l 当抑制性蛋白（如Hsp90）与受体结合时，导致抑制性蛋白脱离，暴露出受体上DNA结合位点而被激活，受体结合的DNA序列是转录增强子，可增加某些相邻基因的转录水平。甾类激素诱导的基因活化分两个阶段：l初级反应：直接活化少数基因,反应迅速；l延迟的次级反应：由初级反应的基因产物再活化其他基因，对初级反应起放大作用，例如对果蝇
23、注射蜕皮激素，5分钟时唾腺染色体上6个部位RNA转录，其后逐步有100个部位转录RNA。“明星分子”NO气体信号分子研究：（1998年诺贝尔奖）l NO是自由基性质的气体，是脂溶体，可快速扩散过膜，对邻近靶细胞 起作用，血管内皮细胞和神经细胞中有NO合酶(NOs)能催化合成NO，当血管神经终末释放乙酰胆碱作用于血管内皮细胞，使其合成并释放NO，扩散进入邻近平滑肌细胞，作用于鸟苷酸环化酶，快速导致血管平滑肌舒张，因而血管扩张，血流通畅。l 硝酸甘油在体内可转化NO，所以可快速缓解心绞痛，此外，神经细胞中产生的NO，还参与在脑的学习记忆生理过程中起信号作用。（三）通过细胞的表面受体的信号跨膜传递：
24、（亲水类信号分子）l 细胞表面受体分三类：l 离子通道偶联受体；l G 蛋白偶联受体；l 酶偶联受体。l 第一类主要存在于神经，肌肉等可兴奋细胞，后两种存在于几乎所有类型细胞。l1、离子通道偶联的受体：l 本身具有信号结合位点（受体）；又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，神经递质（胞外化学信号）与受体结合而引起通道蛋白变构，导致离子通道的开启，使突触后细胞膜出现过膜离子流（如Ca2+、Na+），从而将胞外的化学信号转换成胞内电信号，导致突触后的细胞的兴奋。当胆碱脂酶将神经递质水解后，离子通道关闭，信号传递中断，l可兴奋细胞膜上的离子通道偶联受体是 4次跨膜蛋白，而在内质网等细胞器的膜上，
25、是6次跨膜蛋白，这类受体对配体有选择性，其通道对离子也有选择性（例：乙酰胆碱门Na+&Ca2+，Y一氨基丁酸门Cl-通道）。2、G 蛋白偶联的受体：l 这是指胞外信号跨膜传递过程：配体受体G 蛋白（分子开关）第二信使靶蛋白(酶 or离子通道)细胞应答（1994年诺贝尔奖）。l G 蛋白质由、r三亚基组成，二聚体锚定于质膜内侧，稳定亚基，亚基具GTP 酶活性。当它与GDP结合时，处于失活状态，而当它与GTP结合后活化，从而传递信号。l G 蛋白偶联的受体是在细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的，N端在细胞外，C端在细胞内，G 蛋白偶联的受体可介导多种胞外信号分子（如蛋白质 or 肽类激素，局部介质
26、、神经递质等）的细胞应答，其信号通路有两大类（进化上保守，单条多肽7次跨膜）。（1）cAMP信号传递：l 是真核生物应答激素反应的主要机制之一，其信号道路的效应酶（效应器）是腺苷酸环化酶调节细胞内第二信使 cAMP水平，cAMP信号通路上包括激活和抑制腺苷酸环化酶两种方式。l 前者有激活型激素受体（Rs）和激活型G 蛋白复合物（Gs）；l 后者有抑制型激素受体（Ri）和抑制型G 蛋白复合物（Gi）。l 所以激活型激素（肾上腺素型）和抑制型激素（如肾上腺素2型）可同时协调作用于腺苷酸环化酶来调节cAMP水平。l l 注意此通路上三个特点：lGs 蛋白质结合GTP后，由其亚基结合腺苷酸环化酶，产生
27、cAMP，但其活化的、r 也能起开启质膜上K+通道的信号传递作用；lGi可由活化的Gi亚基直接结合来抑制腺苷酸环化酶，可由活化的Gi r与Gs亚基结合，阻断其激活效应；l cAMP在细胞内的浓度迅速调节决定了细胞快速应答胞外信号，即信号放大与信号终止快速转变，终止是由环腺苷pi二脂酶来降解cAMP。l 有些bacteria致病机制就是通过对G蛋白修饰来造成cAMP信号通路的信息错误，如霍乱毒素是催化Gs,使小肠上皮细胞中cAMP增大100倍，导致严重腹泻脱水；而百日咳毒素则是催化Gi阻断了腺苷酸环化酶的抑制，引起痉挛性咳嗽。cAMP信号通路的效应:（几分钟至几小时）l 快速反应：影响细胞质靶蛋
28、白 pi化l 慢速反应：影响细胞引起基因表达 主要效应是在通过蛋白激酶A(PKA)来激活慢速反应l 前者是：活化的蛋白激酶A导致下游靶蛋白质 pi化，从而快速影响细胞代谢和细胞行为（例如由肾上腺素刺激骨骼肌细胞导致糖原分解；脂肪细胞导致甘油三脂分解）。l 后者则是：激素 G蛋白偶联受体 G蛋白分子 腺苷酸环化酶 cAMP 蛋白激酶A 基因调控蛋白 基因转录。l （2）磷脂酰肌醇信号通路：l 这是由G 蛋白偶联受体得的另一条信号通路：l 胞外信号G 蛋白偶联受体G 蛋白磷脂酶（PLC）磷脂酰肌醇（PIP2）l 三磷酸肌醇（IP3）开启Ca2+通道l 钙调蛋白结合细胞反应l 二酰基甘油（DG）蛋白
29、激酶C（PKC）l 系列磷酸化反应 调节基因转录；l 抑制蛋白的磷酸化 基因调控蛋白基因转录。PIP2普遍存在于真核细胞的质膜中（内侧），由此产生IP3-Ca2+和DG-PKC双信使系统，IP3作为胞内配体打开内质网膜的Ca2+通道，使细胞质中游离Ca2+增多，引起PKC转位到质膜内表面被DG活化，进而使各种底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基pi化，从而导致了细胞分泌，收缩等“短期生理效应”，也导致了细胞增殖分化等“长期生理效应”，IP3和DG的信号终止是分别由去pi化和pi化（or水解），进入PIP2circle。l l 钙调蛋白 GaM是真核细胞普通存在的Ca2+应答蛋白，两者结合成活化的复合体
30、，使钙调蛋白激酶等靶酶活化，可引起分子记忆等多种细胞反应。信号为什么要中止？打开中止是生理必备的，若只有开无关闭则是有害的甚至是致死的。3、酶联受体：（1）酪氨酸激酶受体RTK及RTK-Ras信号通路：l 是细胞表面一大类重要受体，皆是一次跨膜蛋白，其胞外配体是胰岛素和多种生长因子。配体结合导致受体的二聚体构象变化和自pi化，而pi化的酪氨酸残基可被含SH2结构域的接头蛋白 or 酶所识别结合，由此启动胞内信号转导。l 分子开关l配体 RTK （受体 GRF）Ras l 激酶激酶激酶 激酶激酶 激酶lRaf(MAPKKK)MAPKK MAPKl 磷酸化级联反应（P144）l l进核内 磷酸化基
31、因调控蛋白 基因转录 l RTK介导的信号通路具有调节细胞增殖分化，存活、凋亡等多向性效应，不需G 蛋白参与而由Ras蛋白使分子开关作用，RTK-Ras信号通路向下游传导是扳动丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的pi化级联反应起增强、放大和延长效应。Ras 结合的GTP水解成GDP时失活关闭，现知30%的癌是与ras基因突变有关，就是因为突变Ras 蛋白“锁定”在开启状态，导致癌细胞异常增殖。l 延长效应，作用丝氨酸，苏氨酸产物代谢speed比酪氨酸慢一些，而使下游反应延长（持续水解GTP）。（2）其他酶联受体：有四类：丝氨酸/苏氨酸受体：配体是转化生长因子s,是调节细胞增殖等功能；酪氨酸 pi脂酶受体：
32、作用与RTK相反；鸟苷酸环化酶受体：以cGMP作为第二信使的通路，能使血管平滑肌松驰，血压下降；酪氨基酸激酶关联受体：是通过非受体性的酪氨酸激酶来传递信号的，原癌细胞 sre家族和janus家族表达产物都是此类。（四）白细胞表面整联蛋白介导的信号传递：l 体外培养的癌细胞能自分泌生长因子，刺激自身生长和增殖，故能悬浮培养，而体外培养的正常细胞则必须贴壁培养（贴壁生长并不是指细胞膜直接与之接触，而是细胞向外分泌的胞外基质的蛋白质将细胞粘附在瓶壁上），依赖细胞表面整联蛋白与胞外基质之间建立起信号传递通路，才能保证其生长，分化和迁移，质膜上的整联蛋白，外联纤连蛋白等胞外基质，内联肌动蛋白纤维，介导了
33、两条信号通路，一是到细胞核的信号通路，即通过酪氨酸激酶 Src和粘着斑激酶FAK的活化，以Ras 蛋白为分子开关沿MAPK级联反应途径传递生长促进信号入细胞核，激活有关生长，增殖的基因转录。二是到核糖体的信号通路，导致翻译特定的mRNA，指导合成细胞周期所需特定的蛋白质。（五）细胞信号传递的基本特征：1多层次，多途径。2信号收敛，发散和交谈。l收敛：很多信号传到一个靶酶上，并由其向下游传递；l发散：很多信号传到一个靶酶上，并由其后传向多个方向，l交谈：信息网与信息网之间相互协调配合。3专一性，相似性。专一性：各有各的特点；相似性：亲水性的信 号分子受体结构朝膜外，分子开关，效应器，靶酶，与pi
34、化的级联反应有关，应答（快速、短效reaction细胞质内蛋白质;慢速长效reaction细胞核内基因）。4信号放大与信号终止并存。5对信号刺激的适应。6蛋白激酶的网络整合信息，例：吸毒上瘾就是细胞适应刺激的表现：即脑内感受神经细胞表面的吗啡受体结合配体后，活化Gi而降低PKA活性，则导致细胞内PKA和腺苷酸环化酶基因的代偿性表达提高。因此一旦不吸毒，神经细胞内cAMP浓度异常高，使人出现极为难受的综合生理反应（吸毒时导致PKA腺苷酸环化酶蛋白激酶 A活性而数量）。l习题：l一.名词解释：l 1.Na-K泵.2.载体蛋白.3.通道蛋白 4.内吞作用.l 5.静息电位.6.细胞通讯.7.受体.l二.问答题：l 1.质子泵有哪三种？动物细胞还有那种方式输出质子？l 2.细胞通讯有那些方式？l 3.试述细胞信号通路上的信号分子、受体、第二信使、分子开关的各种l 类型。l 4.甾类激素是如何同通过胞内受体介导的信号通路去调控基因表达的？l 5.试述G蛋白偶联的受体介导的信号通路组成及功能。l 6.试述受体酪氨酸激酶介导的信号通路组成及功能。l 7.总结细胞信号传递的主要规律及基本特征。