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1、第五章第五章 常见化学致癌物的环境毒理学常见化学致癌物的环境毒理学 直接致癌物直接致癌物 间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化活化化活化第一节第一节 多环芳烃类多环芳烃类 最早认识最早认识 数量最多数量最多：致癌物中占：致癌物中占1/3以上以上 分布最广分布最广 与人类关系密切与人类关系密切 引起皮肤癌、肺癌和胃癌引起皮肤癌、肺癌和胃癌多环芳烃类（稠环芳烃）：多环芳烃类（稠环芳烃）：由多个苯环缩合而成由多个苯环缩合而成 的化合物及其衍生物。（的化合物及其衍生物。（47个苯环）个苯环）45个苯环：往往致癌个苯环：往往致癌 6个苯环：部分致癌个苯环：
2、部分致癌 6个以上苯环：致癌可能性较小个以上苯环：致癌可能性较小 苯并苯并(a)芘致癌性最强芘致癌性最强 一一.多环芳烃的来源多环芳烃的来源 生成：生成：有机质有机质高温高温、缺氧缺氧条件下不完全燃烧条件下不完全燃烧 8001200、供氧不足的燃烧中产生最多、供氧不足的燃烧中产生最多 煤焦化工、石油化工煤焦化工、石油化工 汽油、柴油在内燃机中的燃烧汽油、柴油在内燃机中的燃烧 煤、木柴在炉膛中的燃烧煤、木柴在炉膛中的燃烧 吸烟、熏烤吸烟、熏烤 二二.致癌性多环芳烃的种类致癌性多环芳烃的种类 苯环类苯环类 芴及胆蒽类芴及胆蒽类 杂环类杂环类 1.双环芳烃双环芳烃 萘无致癌性萘无致癌性 萘的萘的氨基
3、衍生物氨基衍生物对膀胱有致癌性对膀胱有致癌性 2.三环芳烃三环芳烃 蒽和菲：没有致癌性蒽和菲：没有致癌性 蒽的大部分蒽的大部分烷基衍生物烷基衍生物没有致癌性没有致癌性 菲的一些菲的一些烷基衍生物烷基衍生物有轻微致癌性有轻微致癌性 菲的菲的环戊基衍生物环戊基衍生物常有较强致癌性常有较强致癌性 3.四环芳烃四环芳烃 苯并苯并(c)菲：致癌菲：致癌 苯并苯并(a)蒽：引癌作用蒽：引癌作用（不完全致癌物（不完全致癌物）溶于溶于 甘油三辛酸甘油三辛酸 40只小鼠中只小鼠中20只发生肉瘤只发生肉瘤 （促癌剂）（促癌剂）4.五环芳烃五环芳烃 苯并苯并(a)芘：特强致癌物芘：特强致癌物 二苯并二苯并(a,h)
4、蒽：强致癌物蒽：强致癌物 二苯并二苯并(a,c)菲：中强致癌物菲：中强致癌物 5.六环芳烃六环芳烃 部分六环芳烃致癌部分六环芳烃致癌 二苯并芘常有较强致癌性二苯并芘常有较强致癌性 6.七环以上芳烃七环以上芳烃 研究很少研究很少 三三.多环芳烃的致癌作用多环芳烃的致癌作用 1.结构与致癌活性结构与致癌活性 （1）K区理论区理论 K区：易与区：易与核酸核酸、蛋白质蛋白质反应反应 致癌致癌 L区：对致癌反应起区：对致癌反应起拮抗作用拮抗作用的区域的区域 苯并苯并(a)蒽：蒽：L区活泼区活泼 不致癌不致癌 第第7、12位被甲基取代，位被甲基取代，L区不区不 活泼活泼 致癌致癌（2）湾区理论）湾区理论
5、湾区环氧化湾区环氧化 环氧化物环氧化物 氧环打开氧环打开 正碳离子正碳离子 与嘌呤环的与嘌呤环的N共价结合共价结合 DNA损伤损伤 湾区正碳离子稳定性越高湾区正碳离子稳定性越高 致癌性越强致癌性越强 2.多环芳烃类物质的代谢和致癌机理多环芳烃类物质的代谢和致癌机理 间接致癌物间接致癌物 吸收途径吸收途径 皮肤皮肤 呼吸道呼吸道 多环芳烃多环芳烃 混合功能氧化酶混合功能氧化酶 多环芳烃环氧化物多环芳烃环氧化物 环氧水化酶环氧水化酶 多环芳烃二氢二醇衍生物多环芳烃二氢二醇衍生物 混合功能氧化酶混合功能氧化酶 多环芳烃二氢二醇环氧化物多环芳烃二氢二醇环氧化物 正碳离子正碳离子 与与DNA结合结合 部
6、分经生物转化与部分经生物转化与 谷胱甘肽谷胱甘肽 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 结合排泄结合排泄 硫酸硫酸 三三.多环芳烃在环境中的迁移转化行为及降解作用多环芳烃在环境中的迁移转化行为及降解作用 1.多环芳烃在环境中的迁移转化多环芳烃在环境中的迁移转化 多环芳烃多环芳烃 大气大气工业废水工业废水 水体水体 人体人体 土壤土壤 植物植物 动物动物 2.多环芳烃在环境中的降解多环芳烃在环境中的降解 大气：大气：光氧化作用光氧化作用 水体、土壤：水体、土壤：生物、微生物分解生物、微生物分解 P.128图：图：第二节第二节 芳香胺类化合物芳香胺类化合物芳香胺类化合物：芳香胺类化合物：苯及其同系物芳香烃环上的氢
7、原子被苯及其同系物芳香烃环上的氢原子被 氨基氨基（NH2）取代取代 一一.芳香胺类化合物的污染来源芳香胺类化合物的污染来源 原料、化工合成的中间体原料、化工合成的中间体 有机物燃烧有机物燃烧 中等毒到低毒：中等毒到低毒：作用于作用于血液血液 高铁血红蛋白高铁血红蛋白 溶血作用溶血作用 其它急、慢性中毒其它急、慢性中毒 有致癌作用：有致癌作用：2-萘胺（萘胺（煤焦油煤焦油）、联苯胺、）、联苯胺、2-乙酰氨乙酰氨 基芴、基芴、4-氨基联苯等氨基联苯等2-萘胺、联苯胺：萘胺、联苯胺：膀胱癌，肝癌膀胱癌，肝癌2-乙酰氨基芴：乙酰氨基芴：肝癌、膀胱癌、乳腺癌肝癌、膀胱癌、乳腺癌4-氨基联苯：氨基联苯：膀
8、胱癌膀胱癌二二.芳香胺的致癌作用芳香胺的致癌作用 1.芳香胺的化学结构与致癌活性芳香胺的化学结构与致癌活性 （1）氨基位于萘的）氨基位于萘的2位或联苯的对位，致癌性较强位或联苯的对位，致癌性较强 （2）氨基位于萘的）氨基位于萘的1位或联苯的间位，致癌性较弱位或联苯的间位，致癌性较弱 （3）氨基的对位或邻位被甲基、甲氧基、氟或氯）氨基的对位或邻位被甲基、甲氧基、氟或氯 取代，致癌性增强取代，致癌性增强 2.芳香胺的代谢和致癌机理芳香胺的代谢和致癌机理 间接致癌物间接致癌物 羟化酶羟化酶 代谢活化代谢活化 （1）2-乙酰氨基芴（乙酰氨基芴（2-AAF）（2）2-萘胺萘胺 2-萘胺萘胺 2-氨基氨基
9、-l-萘酚萘酚 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 2-萘胺葡萄糖醛酸苷萘胺葡萄糖醛酸苷 -葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸苷酶 氨基萘酚氨基萘酚 膀胱上皮细胞内大分子结合膀胱上皮细胞内大分子结合第三节第三节 N-亚硝基化合物亚硝基化合物 R1 NN=O R2 N-亚硝胺：亚硝胺：R1、R2为为烷基或芳香基烷基或芳香基 N-亚硝酰胺：亚硝酰胺：R1为为烷基或芳香基烷基或芳香基 R2为为酰胺基酰胺基 N-亚硝基化合物：亚硝基化合物：300多种多种 经过试验经过试验 100多种（多种（90%有有 致癌可能性）致癌可能性）食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌 一一.N-亚硝基化合物的来源亚硝基化合物的来源
10、 橡胶、切削、轧钢、处理胺类的工业橡胶、切削、轧钢、处理胺类的工业 人和动物体内生物合成人和动物体内生物合成 食品加工过程中合成食品加工过程中合成 R1 NH+HNO2 酸性酸性 R1 NNO+H2O R2 R2 R NH+HNO2 酸性酸性 R N NO+H2O RCO RCO 体内合成地点：胃体内合成地点：胃 胃液胃液pH14 盐腌食品含有：硝酸盐盐腌食品含有：硝酸盐 亚硝酸盐亚硝酸盐 胺类胺类 亚硝胺亚硝胺 啤酒发酵过程中形成仲胺啤酒发酵过程中形成仲胺 亚硝胺：亚硝胺：1.24.5gkg（不蒸馏）不蒸馏）二二.N-亚硝基化合物的致癌作用亚硝基化合物的致癌作用 智利：智利：硝石硝石 胃癌死
11、亡率居世界首位胃癌死亡率居世界首位 河南林县：河南林县：食道癌高发区食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发成功诱发 大鼠食道癌大鼠食道癌 江苏启东县：江苏启东县：肝癌高发区肝癌高发区 采集采集59份腌菜：份腌菜：病人家腌菜亚硝胺检出率病人家腌菜亚硝胺检出率100%非病人家腌菜亚硝胺检出率非病人家腌菜亚硝胺检出率60%腌菜提取液饲喂大鼠腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌诱发肝癌 1.化学结构等因素与靶器官化学结构等因素与靶器官 化学结构不同，靶器官不同化学结构不同，靶器官不同 对称亚硝胺：肝癌，致癌性随烷基碳原子数对称亚硝胺：肝癌，致癌性随烷基碳原子数 而而 不
12、对称亚硝胺：食道癌（含一个甲基）不对称亚硝胺：食道癌（含一个甲基）给药途径不同，靶器官不同给药途径不同，靶器官不同 二甲基亚硝胺：小鼠经口二甲基亚硝胺：小鼠经口 肝癌肝癌 腹腔注入腹腔注入 血管瘤、肺腺瘤血管瘤、肺腺瘤 剂量不同，靶器官不同剂量不同，靶器官不同 二甲基亚硝胺：二甲基亚硝胺：大鼠长期低剂量大鼠长期低剂量 肝癌肝癌 一次大剂量一次大剂量 肾癌肾癌 2.N-亚硝基化合物的致癌机理亚硝基化合物的致癌机理 智利：智利：硝石硝石 胃癌死亡率居世界首位胃癌死亡率居世界首位 河南林县：河南林县：食道癌高发区食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发成功诱发 大鼠食
13、道癌大鼠食道癌 江苏启东县：江苏启东县：肝癌高发区肝癌高发区 采集采集59份腌菜：份腌菜：病人家腌菜亚硝胺检出率病人家腌菜亚硝胺检出率100%非病人家腌菜亚硝胺检出率非病人家腌菜亚硝胺检出率60%腌菜提取液饲喂大鼠腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌诱发肝癌 2.N-亚硝基化合物的致癌机理亚硝基化合物的致癌机理 亚硝胺类化合物：亚硝胺类化合物：间接致癌物间接致癌物 R1CH2 NN=O 羟化酶羟化酶 R1CH2 NN=O R2CH2 R2CHOH 脱烷基脱烷基 R1CH2NHN=O R1CH2N=NOH 脱烷基脱烷基 CH3+鸟嘌呤烷基化鸟嘌呤烷基化 亚硝酰胺可以直接致癌亚硝酰胺可以直接致癌 第
14、四节第四节 烷化剂烷化剂一一.概述概述 直接致癌物直接致癌物 硫芥：芥子气硫芥：芥子气 二氯乙硫醚二氯乙硫醚(ClCH2CH2SCH2CH2Cl)生产芥子气工厂工作过的工人：生产芥子气工厂工作过的工人：肺癌、呼吸道癌：发病率肺癌、呼吸道癌：发病率23.6，潜伏期，潜伏期10年左右年左右 二二.致癌机理致癌机理 氮芥氮芥 CH3 CH3 CH2 NCH2CH2Cl N+ClCH2CH2 ClCH2CH2 CH2 (乙亚胺基阳离子乙亚胺基阳离子)CH3 NCH2C+H2 与生物大分子结合与生物大分子结合 ClCH2CH2 正碳离子形成速度取决于乙亚胺基阳离子的正碳离子形成速度取决于乙亚胺基阳离子的
15、 形成速度形成速度 乙基甲烷磺酸酯乙基甲烷磺酸酯 O CH3CH2OSCH3 CH3C+H2 与生物大分子结合与生物大分子结合 O 反应速度取决于正碳离子和生物大分子之间的反应反应速度取决于正碳离子和生物大分子之间的反应 碱基烷基化碱基烷基化 碱基配对性质发生改变碱基配对性质发生改变 去嘌呤作用去嘌呤作用 第五节第五节 黄曲霉毒素黄曲霉毒素一一.概述概述 化学结构化学结构 一个二呋喃环一个二呋喃环 一个氧杂萘邻酮一个氧杂萘邻酮 黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1：目前已知作用最强的化学致癌物：目前已知作用最强的化学致癌物 致癌作用：致癌作用：二甲基亚硝胺的二甲基亚硝胺的75倍倍 二甲胺基偶氮苯（奶油黄）
16、的二甲胺基偶氮苯（奶油黄）的900倍倍 剧毒：剧毒：氰化钾的氰化钾的10倍倍 肝脏分布最多：肝脏分布最多：其它器官组织的其它器官组织的515倍倍 主要诱发主要诱发肝癌肝癌 也可诱发其它肿瘤也可诱发其它肿瘤 出现于受黄曲霉菌污染而霉变的食品出现于受黄曲霉菌污染而霉变的食品二二.代谢和致癌机理代谢和致癌机理 间接致癌物间接致癌物 二呋喃环上双键部位发生环氧化二呋喃环上双键部位发生环氧化 二呋喃环上具有双键：二呋喃环上具有双键：黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1、G1、M1 致癌作用较强致癌作用较强 二呋喃环上没有双键：二呋喃环上没有双键：黄曲霉毒素黄曲霉毒素B2、G2、M2 致癌作用较弱致癌作用较弱 其它致癌物质：其它致癌物质：农药、微量元素、石棉、黄樟素、农药、微量元素、石棉、黄樟素、苏铁苷、霉菌毒素等苏铁苷、霉菌毒素等