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1、CELL DIFFERENTIATION AND APOPTOSIS细胞分化与凋亡第一节细胞分化v细胞后代在结构和功能上发生差异的过程；v细胞分化的实质是基因的差别表达；v每个人的一生中都在进行着细胞分化。v细胞分化能力的强弱称为发育潜能。v全能性：如受精卵。v多能性：如原始外胚层细胞。v单能性：只能分化出一种细胞。单能干细胞也称为祖细胞。一、细胞的分化潜能二、细胞分化的特点v时空性：时空性：差别基因表达管家基因、组织特异性基因（奢侈基因）；v定向性：定向性：细胞从分化命运确定到出现特定的形态的过程称为决定。v稳定性：稳定性：如，果蝇的成虫盘；v条件可逆性：条件可逆性：去分化，如植物愈伤组织。
2、v普遍性：普遍性：不仅存在于胚胎发育。三、细胞分化和增殖的关系v增殖信号和分化信号同时作用于干细胞，表现为边分化边增殖（反之亦然）；v增殖和分化分别独立进行，一些干细胞只增殖不分化，另一些同类干细胞进入终末分化；v细胞分化与分裂平行进行，干细胞进行不对称分裂，产生的子细胞一个保持原有干细胞特性，一个则进入终末分化。四、细胞分化的机理四、细胞分化的机理v自发机制：细胞内分子诱导。v诱导机制：细胞外分子诱导。v细胞的分化命运主要取决于两个方面：一是细胞的内部特性，二是细胞的外部环境。v卵细胞具有极性，细胞核靠近北极。v卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布；放线菌素D处理海胆受精卵，胚胎发育仍能
3、进行至囊胚期；嘌呤霉素处理，受精卵停止发育。v卵裂后的细胞质的特性决定了子细胞核的分化命运。（一）细胞分裂的不对称性v1、胚胎诱导：一部分胚胎细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用。v诱导者：对其它细胞起诱导作用的细胞。如：脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管；再如：视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。（二）细胞间的相互作用v2、分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。如含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。研究表明，抑素实际上就是TGF-家族的成员The so called chalone is the
4、 protein belonging to TGF-family,such as myostainMouse myostatin mutant(right)Function of the myostain(肌生成抑制素)v3、细胞数量效应小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。v4、细胞外基质的影响干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上形成上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上分化为成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。v5、激素的作用如昆虫的保幼激素和脱皮激素
5、。v1、染色体结构的变化v1）基因删除：原生动物、节肢动物。v2）基因扩增：果蝇多线染色体。v3）基因重排：如Ig基因(106108种抗体)。v4）DNA甲基化与异染色质化：基因失活。（三）细胞核与细胞分化v2、基因与细胞分化、基因与细胞分化v根据对果蝇、家蚕等实验动物的研究发现：卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因的产物是转录因子，沿胚的前后轴形成浓度梯度，决定胚的前后位置和头尾区域；控制其它基因的表达：母体基因间隙基因成对基因体节极性基因同源异形基因（homeoticgene，Hox）Gene and DevelopmentHOX mutantAntennalegBithorax mu
6、tantv已存在的细胞功能由弱、强、减退到丧失。经历了新生成熟衰老死亡的过程，如表皮细胞。v已有的分化细胞通过分裂产生两个功能相同的细胞，如血管内皮细胞。v干细胞的分裂与分化，如多能造血干细胞。五、成体中的细胞分化六、再生v广义来看再生是生命的普遍现象，从分子、细胞到组织器官都具有再再生现象。v1.生理性再生：即细胞更新，如人的红细胞。v2.修复性再生：如壁虎、蝾螈、螃蟹、海参。v3.无性繁殖。第二节细胞的衰老v又称老化，指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。v衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平
7、等不同的层次。1.更新组织：如上皮细胞。其细胞可分为类：干细胞、过渡细胞、成熟细胞。2.稳定组织：如：肝、肾细胞。3.恒久组织：如神经、骨骼、心肌细胞。4.可耗尽组织：如人类的卵巢实质细胞。一、人体细胞的动态分类二、细胞衰老的特征（一）形态变化v1.DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。v2.RNA：含量降低。（二）分子水平的变化v3.蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。v4.酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。v5.脂类：不饱和脂肪酸被氧化。v（一）差错学派v1、代谢废物积累：如：脂
8、褐质v2、自由基攻击：导致DNA、蛋白质变异，正常细胞内存在清除自由基的防御系统：酶系统：SOD，CAT，GSH-PX；非酶系统：VE，醌类等电子受体。三、细胞衰老的分子机理v1、复制性衰老L.Hayflick(1961)报道，人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的（6070代）。“Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。v2、程序性衰老如在小鼠肝中，胚胎早期表达的胞质丙氨酸转氨酶为A型，随后停止表达，衰老时则表达B型cAAT。（二）遗传论学派v3、长寿基因、长寿基因v成人早衰症：39岁出现衰老，47岁生命结束；婴幼儿早衰症：1岁时衰老，寿命1218岁
9、，患者DNA解旋酶发生突变。vC.elegans平均寿命3.5天，age-1单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%。Werners syndrome 成人早老症、白内障-硬皮病-早老综合征Hutchinson-Gilford syndrome 第三节细胞凋亡v死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。v（一）细胞坏死v是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。继而溶酶体破裂,细胞内容物流出,引起炎症。一、细胞死亡的方式（二）细胞凋亡vKerr1972最先提出，与坏死的区别是：v
10、细胞通过出芽的方式形成凋亡小体，内有结构完整的细胞器；v溶酶体酶活性不增加，不引起炎症；v内切酶活化，DNA有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状；v凋亡通常是生理性变化，坏死是病理性变化。喜树碱胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡vPCD是基因指导的细胞自我消亡方式。vPCD和细胞凋亡的区别：PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。PCD存在于胚胎发育过程中。（三）细胞程序性死亡programmedcelldeath，PCDv线虫C.elegans是研究个体发育和PCD的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。其神经系统由302个细
11、胞组成。来源于407个前体细胞。v控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡；Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。Sydney BrennerH.Robert HorvitzJohn E.Sulston v研究较多的有bcl-2c-myc、p53、Ice、Fas/APO-1等。v1、myc(myelocytomatosisviraloncogenehomologv骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物)
12、vc-myc对增殖和凋亡的调节是一样的。当生长因子存在，bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。（一）细胞凋亡相关基因v2、bcl-2(B-cellCLL/lymphoma2(CLL:慢性淋巴细胞性白血病)v细胞凋亡抑制基因，存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。vbcl-2相当于线虫的ced9。vBcl-2家族可分为两类，一类是抗凋亡的，如：Bcl-2；一类是促进凋亡的，如：Bax、Bad、Bid，以二聚体形体发挥作用。v3、fas(TNF receptor superfamily member 6)vfas又称作APO-1或CD95，属TNF受体和NGF受体家族。v基因产物为45
13、KD的跨膜蛋白。vFas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合导致靶细胞走向凋亡。v4、ICE蛋白酶家族(IL-1beta-convertingenzyme)v与线虫ced-3同源，又称为Caspase。v分为ICE和CED-3亚族，前者参与炎症反应，后者参与细胞凋亡。vCED-3家族又分为两类，caspase-8、9能通过自剪接而激活，激活其它caspase；caspase-3、6、7可降解胞内蛋白，引起凋亡，但不能自剪接激活。v5、Apaf-1(apoptoticpeptidaseactivatingfactor1)v与线虫的ced-4同源；v在线粒体参与的凋亡途径中发挥作用；v能激活
14、Caspase3，这一过程需要细胞色素c和Caspase9的参与。（二）Fas诱导的细胞凋亡vFas与配体（如TNF）结合发生三聚化，使胞内的DD区与接头蛋白FADD的DD区结合。vFADD激活Caspase-8。vCaspase-8自剪切活化，激活Caspase-3、6、7。vCaspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。vCaspase还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降解DNA。CAD:carbamoyl-phosphatesynthetase2氨基甲酰磷酸合成酶v细胞对Fas信号的应答:vI型细胞（typeI），如胸腺细胞，其caspase-8有足够的活性引起细胞凋亡。vII型细胞（typeII），如肝细胞中，Fas介导的caspase-8活化不能达到足够的水平，因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途径来放大。vcaspase-8将胞质中的Bid剪切，形成活性分子tBid，tBid进入线粒体，导致线粒体的跨膜电位下降，释放细胞色素c。v细胞色素C激活Caspase-9，后者再激活Caspase-3，使凋亡信号放大。Bid:BH3interactingdomaindeathagonisttBid:truncatedBid