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1、自身免疫性疾病 第一节 概述一、自身免疫和自身免疫病的经典概念一、自身免疫和自身免疫病的经典概念Horror Horror autoxiousautoxious（可怕的自身中毒）（可怕的自身中毒）EhrlichEhrlich提出：机体正常情况下不产生自身提出：机体正常情况下不产生自身AbAb，一旦，一旦产生自身产生自身AbAb，将对机体造成可怕的疾病。，将对机体造成可怕的疾病。克隆选择学说（禁株，克隆选择学说（禁株，forbidden cloneforbidden clone）BurnetBurnet：正常情况下对自身：正常情况下对自身AgAg无应答；无应答；AgAg选择相应克选择相应克隆活化
2、之；胚胎期克隆接触隆活化之；胚胎期克隆接触AgAg即出现阴性选择；禁株即出现阴性选择；禁株突变突变AIDAID。二、基本概念二、基本概念 自身免疫（自身免疫（autoimmunity）机体免疫系统对自身成分发生免疫应答机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的能力，存在于所有个体，在通常情况下不的能力，存在于所有个体，在通常情况下不对机体产生伤害。对机体产生伤害。自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（autoimmunity disease，AID）是机体对自身成分发生免疫应答而导致的是机体对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。疾病状态。三、特点三、特点 1患者体内可检测到自身抗体和患者体内可检测到自身
3、抗体和(或或)自自 身反应性身反应性T淋巴细胞淋巴细胞 2自身抗体和自身抗体和(或或)自身反应性自身反应性T淋巴细胞淋巴细胞介介 导对自身细胞或组织成分的获得性免疫导对自身细胞或组织成分的获得性免疫 应答，造成损伤或功能障碍。应答，造成损伤或功能障碍。3病情的转归与自身免疫反应强度密切相病情的转归与自身免疫反应强度密切相 关。关。4反复发作，慢性迁延。反复发作，慢性迁延。四、分类四、分类 1器官特异性自身免疫性疾病器官特异性自身免疫性疾病 2全身性自身免疫性疾病全身性自身免疫性疾病第二节第二节 自身免疫性疾病的免疫自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型病例损伤机制及典型病例 一、自身Ab引起的自身
4、免疫病 自身自身Ab是自身免疫应答和是自身免疫应答和AID的重要标的重要标志，但正常人血清中可测出（出现频率随年志，但正常人血清中可测出（出现频率随年龄增长而龄增长而，60岁以上岁以上50%可检出抗核可检出抗核Ab、抗线粒体抗线粒体Ab等）。等）。自身自身Ab可分为天然自身抗体和病理性自身可分为天然自身抗体和病理性自身抗体。抗体。天然自身抗体与病理性自身抗体天然自身抗体与病理性自身抗体 天然自身抗体天然自身抗体 病理性自身抗体病理性自身抗体 抗体产生抗体产生 不依赖外来不依赖外来AgAg的刺激的刺激 依赖依赖 抗体类别抗体类别 IgMIgM，偶见，偶见IgGIgG、IgAIgA 多为多为IgG
5、IgG Ag Ag特异性特异性 无，广泛交叉反应性无，广泛交叉反应性 特异性强特异性强 抗体亲和力抗体亲和力 低低 高高 免疫效应免疫效应 维持免疫自稳维持免疫自稳 自身免疫病自身免疫病 举例举例 如针对：肌动蛋白、如针对：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白肌凝蛋白、角蛋白DNADNA、细胞色素细胞色素C C、胶原、胶原、髓鞘碱性蛋白、白蛋白髓鞘碱性蛋白、白蛋白 铁蛋白、铁蛋白、IgGIgG，CKsCKs、激素、激素、其他小分子物质其他小分子物质 一、自身Ab引起的自身免疫病 (一一)自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病性疾病 如：自身免疫性溶血性贫血如：自身免疫性溶
6、血性贫血 破坏方式破坏方式 1自身抗体识别和结合细胞膜上的抗原性自身抗体识别和结合细胞膜上的抗原性物质后激活补体系统，在膜表面形成膜攻击复物质后激活补体系统，在膜表面形成膜攻击复合物而破坏细胞。合物而破坏细胞。2结合自身抗体的细胞在脾由表达结合自身抗体的细胞在脾由表达Fc受体受体的吞噬细胞清除。的吞噬细胞清除。一、自身Ab引起的自身免疫病 3自身抗体包被的细胞被自然杀伤自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞等通过抗体依赖的细胞介导的细胞细胞等通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒杀伤作用。毒杀伤作用。4自身抗体包被细胞（抗原抗体复自身抗体包被细胞（抗原抗体复合物）激活补体系统，在此过程中产生合物）激活补体系
7、统，在此过程中产生的有趋化作用的的有趋化作用的C5a，招募中性粒细胞，招募中性粒细胞到达并释放酶和介质引起细胞损伤。到达并释放酶和介质引起细胞损伤。一、自身Ab引起的自身免疫病 (二二)细胞表面受体自身抗体引起的自身细胞表面受体自身抗体引起的自身免免疫性疾病疫性疾病 自身抗体激活细胞表面受体引起的自身免自身抗体激活细胞表面受体引起的自身免疫性疾病，如：突眼性甲状腺肿（疫性疾病，如：突眼性甲状腺肿（TSH）自身抗体阻断细胞表面受体引起的自身免自身抗体阻断细胞表面受体引起的自身免疫性疾病，如：重症肌无力疫性疾病，如：重症肌无力 TSH受体 TSH抗TSH受体的抗体甲状腺上皮细胞甲状腺激素（生理性）
8、甲状腺激素（异常）抗甲状腺激素受体的抗体过度刺激甲状腺上皮细胞（Graves病）自身抗体参与甲状腺毒症发病的机制自身抗体参与甲状腺毒症发病的机制神经末梢神经末梢乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体(Ach)抗乙酰胆碱受体的抗体抗乙酰胆碱受体的抗体Ach受体受体肌肉肌肉抗乙酰胆碱受体抗体引起神经肌肉传导抑制抗乙酰胆碱受体抗体引起神经肌肉传导抑制自身抗体参与重症肌无力发病的机制自身抗体参与重症肌无力发病的机制一、自身Ab引起的自身免疫病三、三、细胞外成分自身抗体引起的细胞外成分自身抗体引起的AIDGoodpastures syndrome:抗基底膜抗基底膜IV胶原的自身抗体介导胶原的自身抗体介导II型超敏反应
9、型超敏反应四、四、免疫复合物引起的免疫复合物引起的AID SLE RA二、自身反应性T细胞与自身免疫病（一）致敏一）致敏T T细胞参与自身免疫病的证据细胞参与自身免疫病的证据 1 1、输注自身、输注自身AgAg特异性特异性T T转移疾病（疾病转移转移疾病（疾病转移试验）试验）2 2、器官特异性、器官特异性AIDAID局部局部CD4+TCD4+T、CD8+TCD8+T浸润浸润（IDDMIDDM、RARA）3 3、去除或阻断自身致敏、去除或阻断自身致敏T T可消除或减轻病症可消除或减轻病症（实验证实）（实验证实）（二）自身致敏二）自身致敏T T造成自身免疫病理损伤的机制造成自身免疫病理损伤的机制
10、(型超敏反应型超敏反应)1 1、CD4+TCD4+T的作用机制的作用机制 Th1Th1释放释放CKsCKs，引起迟发型炎症反应，引起迟发型炎症反应 IL-2IL-2 IFN-IFN-：活化巨噬细胞：活化巨噬细胞 促其释放炎症介质促其释放炎症介质 加重炎症加重炎症 TGF-TGF-有助胶原合成有助胶原合成 TNF-TNF-：血管内皮细胞表达粘附分子：血管内皮细胞表达粘附分子 内皮细胞分泌内皮细胞分泌CKsCKs2 2、CD8+TCD8+T的作用机制的作用机制 CTLCTL前体前体 MHC-MHC-：AgAg肽肽 杀伤活性杀伤活性CTLCTL Th1IL-2 Th1IL-2、6 6、IFNIFN
11、杀伤步骤：效杀伤步骤：效-靶识别、结合，靶识别、结合，CTLCTL活化，活化，CTLCTL致死性攻击靶细胞致死性攻击靶细胞 效效-靶分开靶分开 靶细胞不可逆死亡靶细胞不可逆死亡（三）自身反应性（三）自身反应性T T引起的引起的AIDAID1。胰岛素依赖的糖尿病（。胰岛素依赖的糖尿病（IDDM）自身反应性自身反应性T破坏胰岛破坏胰岛细胞，致使胰岛素细胞，致使胰岛素产生不足。产生不足。2。EAE/人类多发性硬化症人类多发性硬化症针对针对MBP的的Th1的产生的产生第三节 自身免疫性疾病发生的相自身免疫性疾病发生的相关因素关因素一、一、免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位抗原的释放 释放的隐蔽释放的隐
12、蔽AgAg（sequestered antigensequestered antigen）手术、外伤、感染手术、外伤、感染自身隔绝成分自身隔绝成分 与免疫系统接触与免疫系统接触 自身免疫自身免疫精子、眼晶状体精子、眼晶状体神经髓鞘磷脂碱性蛋白神经髓鞘磷脂碱性蛋白细胞特异的微粒体细胞特异的微粒体AgAg 二、自身二、自身AgAg的改变的改变质的改变质的改变自身自身 理化、理化、组织组织Ag Ag 生物因子生物因子 结构改变结构改变 自身免疫自身免疫 暴露新暴露新Ag-DAg-D Ag Ag修饰修饰,降解降解 构象改变构象改变 外来完全外来完全/半半AgAg与之结合与之结合量的改变量的改变 T T
13、低带耐受低带耐受 自身自身 正常正常:血清仅微量甲状腺球蛋白血清仅微量甲状腺球蛋白 耐受耐受甲状腺甲状腺 B B正常正常 T T耐受解除耐受解除 受损受损:血清甲状腺球蛋白含量血清甲状腺球蛋白含量 AIDAID B B正常正常二、自身二、自身AgAg的改变的改变病毒病毒DNA整合到宿主细胞，使宿主细胞膜抗原或整合到宿主细胞，使宿主细胞膜抗原或HLA等等改变改变 乙肝病人：抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体乙肝病人：抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体少数正常人、梅毒、瘤型麻风、结核、乙肝病人：少数正常人、梅毒、瘤型麻风、结核、乙肝病人：类风湿因子类风湿因子药物药物 甲基多巴：改变甲基多巴：改
14、变Rh系统系统e抗原抗原 肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼：结合组蛋白和肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼：结合组蛋白和DNA3 3、分子模拟（交叉、分子模拟（交叉AgAg）多种病毒多种病毒 与正常宿主细胞或细胞外成分与正常宿主细胞或细胞外成分（EB-MBP）链球菌链球菌 与肾小球基底膜、心肌瓣膜与肾小球基底膜、心肌瓣膜 (风湿病、风湿病、RA)RA)多种微生物的多种微生物的HSPHSP 与人与人HSPHSP、及多种组织、及多种组织 (慢活肝、慢活肝、SLESLE、心肌炎、心肌炎)非特异免疫细胞刺激剂非特异免疫细胞刺激剂 佐剂，佐剂，T T、B B细胞多克隆激活剂、细胞多克隆激活剂、SAgSAg4
15、4、表位扩展、表位扩展epitopeepitope spreading spreading 优势决定基：初始接触时刺激免疫应答；优势决定基：初始接触时刺激免疫应答；抗原抗原 dominantdominant 隐蔽决定基：后续免疫应答中刺激免疫应答。隐蔽决定基：后续免疫应答中刺激免疫应答。crypticcryptic（1 1）针对优势决定基的）针对优势决定基的IRIR：多数情况下不足以清除病原体。：多数情况下不足以清除病原体。（2 2）机体对）机体对AgAg进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别的决进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别的决定基数量，对隐蔽决定基相继发生免疫应答定基数量，对隐蔽决
16、定基相继发生免疫应答决定基扩展。决定基扩展。（3 3）针对自身）针对自身AgAg隐蔽决定基的隐蔽决定基的T T克隆可能逃避阴性选择。克隆可能逃避阴性选择。（4 4）针对自身抗原应答发生决定基扩展）针对自身抗原应答发生决定基扩展使自身抗原不断受使自身抗原不断受到新的免疫攻击到新的免疫攻击疾病迁延不愈。疾病迁延不愈。5.免疫忽视免疫忽视 低水平自身抗原低水平自身抗原 自身反应性自身反应性T细胞耐受细胞耐受 免疫忽视一旦被打破就发生免疫忽视一旦被打破就发生AID IFN-、IL-2转转基因小鼠的胰基因小鼠的胰岛细岛细胞被破坏胞被破坏六、遗传因素六、遗传因素 自身免疫病有家族史倾向自身免疫病有家族史倾
17、向自身免疫病的易感基因：自身免疫病的易感基因：HLAHLA基因基因 其他非其他非HLAHLA基因基因 IgIg同种型、独特型基因同种型、独特型基因 CKCK基因、基因、TCRTCR基因基因 补体基因补体基因 细胞凋亡基因（细胞凋亡基因（FasFas基因缺陷）基因缺陷）某些自身免疫病的易感性与多基因相关某些自身免疫病的易感性与多基因相关 某些某些AIDAID，同卵双生子发生一致性，同卵双生子发生一致性20%20%左右，单卵双生子左右，单卵双生子发生一致性发生一致性5%5%左右，左右，如如 RARA与与A A族链球菌有关，但无相关基因则不发病族链球菌有关，但无相关基因则不发病HLA-B27HLA-
18、B27：强直性脊椎炎、急性前部葡萄膜炎：强直性脊椎炎、急性前部葡萄膜炎 -B8-B8：慢活肝、：慢活肝、-DR2-DR2：肺出血肾炎综合征、多发性硬化症：肺出血肾炎综合征、多发性硬化症 -DR3-DR3：重症肌无力、：重症肌无力、SLESLE、型糖尿病、型糖尿病、突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿 -DR4-DR4：RARA、寻常性天疱疮、寻常性天疱疮、型糖尿病型糖尿病 -DR5-DR5：桥本甲状腺炎、：桥本甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎HLA-B8HLA-B8、Dw3Dw3、DRw3DRw3单元型：单元型：发生自身免疫病危险性高得多发生自身免疫病危险性高得多HLA-B8HL
19、A-B8、DR3DR3、DR4DR4、DR3/4DR3/4：与爱迪森氏病有关：与爱迪森氏病有关 机体免疫系统功能失常机体免疫系统功能失常 免疫缺陷者自身免疫病发病率高于正常人免疫缺陷者自身免疫病发病率高于正常人 如：先天如：先天/后天低丙球血症后天低丙球血症AIDAID发病率发病率高达达高达达14%14%正常人仅正常人仅0.001%-0.01%0.001%-0.01%胸腺功能不全、慢病毒感染、增生性变化等胸腺功能不全、慢病毒感染、增生性变化等 与与AIDAID有关有关 细胞免疫缺陷常伴有肿瘤和细胞免疫缺陷常伴有肿瘤和AIDAID高发现象高发现象七、性别与内分泌（生理性因素）七、性别与内分泌（生
20、理性因素）年龄：年龄：AIDAID发病率随年龄增加发病率随年龄增加 （胸腺功能下降、衰老（胸腺功能下降、衰老免疫系统功能免疫系统功能紊乱）紊乱）性别差异（与性激素水平有关）女男性别差异（与性激素水平有关）女男 自身免疫病的性别差异 疾病疾病 女性女性:男性男性 慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎(Hashimotos(Hashimotos thyroiditisthyroiditis)50:1)50:1 SLE 9:1 SLE 9:1 干燥综合征干燥综合征 9:19:1 甲状腺毒症甲状腺毒症 8:18:1 型糖尿病型糖尿病 5:15:1 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 4:14:1 重症肌无力症重症肌无力症 2:12:1 第四节、自身免疫病治疗原则一、预防和控制微生物感染一、预防和控制微生物感染二、应用免疫抑制剂二、应用免疫抑制剂三、应用细胞因子抗体三、应用细胞因子抗体四、应用细胞因子受体阻断剂四、应用细胞因子受体阻断剂