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1、赵志辉第九章第九章动物基因组学基础（二）动物基因组学基础（二）吉林大学畜牧兽医学院基因组水平的遗传基因组水平的遗传主要内容主要内容第一节第一节 基因组及基因组学基因组及基因组学第二节第二节 基因组的序列组织基因组的序列组织第三节第三节 人类基因组计划人类基因组计划第四节第四节 DNADNA分子标记分子标记第五节第五节 染色体外基因组染色体外基因组第六节第六节 基因组印记基因组印记第一节第一节基因组及基因组学基因组及基因组学（GenomeandGenomics）GenomeandGenomics概念GenomeGene+Chromesome一个配子中染色体遗传物质的总和；细菌或噬菌体：单个染色体
2、所含的全部DNA分子或遗传信息二倍体生物：维持配子或配字体正常功能的最基本的一套染色体DNA及其遗传信息。C值矛盾C值：基因组的大小通常以一个基因组中的DNA含量来表示，成为生物体的C值（CValue）。基因组的基因数目基因组的基因数目表表3-3不同生物的基因数目不同生物的基因数目基因组1%编码蛋白，99垃圾序列非结构基因的DNA序列的结构与功能？C值矛盾匝生物学功能和进化中的意义？基因组学结构基因组学结构基因组学结构基因组学结构基因组学功能基因组学功能基因组学功能基因组学功能基因组学对基因组物理结构的对基因组物理结构的对基因组物理结构的对基因组物理结构的作图和测序的研究作图和测序的研究作图和
3、测序的研究作图和测序的研究应用整体的研究技术阐明这应用整体的研究技术阐明这应用整体的研究技术阐明这应用整体的研究技术阐明这些基因和蛋白的生物学功能些基因和蛋白的生物学功能些基因和蛋白的生物学功能些基因和蛋白的生物学功能基因组学研究的发展基因组学（genomics)转录组学（transcriptomics)蛋白质组学（proteomics)表型组学（phenomics)系统生物学（SystemBiology）基因型环境=表型第二节基因组的序列组织基因组的复杂性C值矛盾的解释：基因数量是否随着C值的增加而增加复性动力学C值的差异主要反映了重复序列DNA含量的差异基因的结构基因组的结构同一个基因能产
4、生同一个基因能产生不止一个蛋白分子不止一个蛋白分子内含子/外显子单一序列（单一序列（unique sequence）又称非重复序列，）又称非重复序列，在一个基因组中只有一个或几个拷贝在一个基因组中只有一个或几个拷贝DNA的序列。的序列。重复序列重复序列(repetitive sequence)重复序列的特点重复序列的特点重复单位的长度多样性重复单位的长度多样性,短的短的仅几个甚至两个核苷酸仅几个甚至两个核苷酸,长的有长的有几百乃至上千个核苷酸。几百乃至上千个核苷酸。重复的次数多样性重复的次数多样性,少的可重少的可重复几十次复几十次,多的上百万次。多的上百万次。单一序列单一序列(unique s
5、equence)真核生物DNA的分类短分散重复序列（短分散重复序列（short interspersed repeated sequence，SINES）Alu家族（Alu family）长分散重复序列（长分散重复序列（long interspersed repeated sequence，LINES）Kpn家族（Kpn family）中度重复序列中度重复序列高度重复序列高度重复序列卫星卫星DNA由重复单位长度为由重复单位长度为2-200bp 的重复序的重复序列组成。列组成。卫星卫星DNA:DNA:由长的串联重复序列组成。由长的串联重复序列组成。微卫星微卫星DNA（microsatellite
6、）：以）：以2-6个核苷酸为核心序列的串联重复序列。个核苷酸为核心序列的串联重复序列。小卫星小卫星DNA（minisatellite）：以）：以6-25个核苷酸为核心序列的串联重复序列。个核苷酸为核心序列的串联重复序列。基因家族基因家族（gene family）是真核生物基因组中来）是真核生物基因组中来源相同，结构相似，功能相关的一组基因。源相同，结构相似，功能相关的一组基因。基因家族与基因簇基因家族与基因簇成簇存在的基因家族基因簇基因簇(gene cluster)是指基因家族的各成员紧是指基因家族的各成员紧密成簇排列成大段的串联重复单位，定位于染色密成簇排列成大段的串联重复单位，定位于染色体
7、的特殊区域，它们是同一个祖先基因扩增的产体的特殊区域，它们是同一个祖先基因扩增的产物（物（MHC class I）。）。Orphon孤独基因孤独基因HLAgenefamilyImmunoglobulingenefamilyFigure10.Theorganizationoftheimmunoglobulinheavychainlocusinvertebrates.Figure12.ComparisonoftheIGHClocusinthehominoidline.Theexistenceofthegenehasbeenprovedonlyinhuman.Geneduplicationinclu
8、dingthe-genesoccurredinthecommonancestorofhominoidsandsubsequentdeletionoftheCgene(inorangutan,includingoneoftheCgenes)occurredindependentlyineachhominoidspecies散布的基因家族编码密切相关的蛋白，但成员的序列并不相同，且散在分布于不同的染色体上。如血红蛋白基因家族。两个成员具有共同的起源。假基因（pseudogene)存在于基因家族中结构与功能基因具有同源性无转录产物或转录产物失活由突变产生Alu家族是人类基因组中十分典型的散布基因家族
9、特点：成员众多，平均6kb一个；300bp，以AluI特征识别序列AGCT分为两个片段，170bp/130bp；非串联重复；具转录活性，可能与转录调控、hnRNA加工以及DNA复制有关；具转座子结构特征。卫星DNA的应用DNAfingerprinting(小卫星）Jeffreys等(1985)用人的肌红蛋自基因第一个内含子中的重复序列(重复单位长33bp)作探针，从人的基因文库中筛选出数个重复序列DNA，每个重复序列都是由许多碱基组成相似或相同的基本序列串联重复构成。由一种重复单位头尾相连构成的序列称为小卫星DNA(minisatellite DNA)，重复单位长约10-60bp。同一小卫星位
10、点上重复单位的重复次数变化，使之在群体中表现出高度多态性。Nakamura等(1987)称小卫星DNA为VNTR(Variablenumberoftandemrepeat)，并使这一概念沿用至今。小卫星DNA中每一重复单位均含有一个相似或相同的核心序列（coresequence），长约l0-l5bp，并且在同一物种不同小卫星位点之间和不同物种的小卫星位点之间表现高度保守性。迄今为止的许多研究业已证实，小卫星DNA在染色体上的随机性因物种而异，因不同的小卫星家族而异。用克隆的小卫星DNA做探针，可以与同一物种或不同物种基因组中多个位点的小卫星DNA杂交，获得具有个体专一性的限制性片段杂交谱带图，
11、即DNA指纹图（DNAfingerprinting)。DNA指纹图具有高度变异性，个体专一性，组织稳定性，因此成为了一种较为广泛应用的遗传标记6.3 6.3 人类基因组计划人类基因组计划*耗时耗时耗时耗时10101010载，耗费载，耗费载，耗费载，耗费20202020余亿美圆；余亿美圆；余亿美圆；余亿美圆；*基因组大小基因组大小基因组大小基因组大小30303030亿碱基；亿碱基；亿碱基；亿碱基；*1%1%1%1%为外显子，为外显子，为外显子，为外显子，99%99%99%99%为内含子和重复序列；为内含子和重复序列；为内含子和重复序列；为内含子和重复序列；*表达蛋白质的基因组数量约为表达蛋白质的
12、基因组数量约为表达蛋白质的基因组数量约为表达蛋白质的基因组数量约为3 3 3 3万；万；万；万；*约含约含约含约含100100100100万个万个万个万个SNPSNPSNPSNP标记。标记。标记。标记。序列测定方法序列测定方法全基因组鸟枪法：全基因组鸟枪法：在一定作图信息基础在一定作图信息基础上，绕过大片段连续上，绕过大片段连续克隆系的构建而直接克隆系的构建而直接将基因组分解成小片将基因组分解成小片段随机测序，利用超段随机测序，利用超级计算机进行组装级计算机进行组装（美国（美国Celera公司）。公司）。人类基因组计划的意义人类基因组计划的意义基因组大小的比较基因组大小的比较（2 2）基因组大
13、小的比较基因组大小的比较（1 1）遗传图谱遗传图谱：又称连锁图谱又称连锁图谱又称连锁图谱又称连锁图谱(linkage map)(linkage map)(linkage map)(linkage map)，它是以具有，它是以具有，它是以具有，它是以具有遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于在群体中的出现频率皆高于在群体中的出现频率皆高于在群体中的出现频率皆高于1%1%1%1%）的遗传标记为）的遗传标记为
14、）的遗传标记为）的遗传标记为“路标路标路标路标”，以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，重组的百分率，重组的百分率，重组的百分率，1%1%1%1%的重组率称为的重组率称为的重组率称为的重组率称为1cM1cM1cM1cM）为图距的基因组图。）为图距的基因组图。）为图距的基因组图。）为图距的基因组图。物理物理图谱图谱：物理图谱是指有关构成基因组的全部基因的物理图谱是指有关构成基因组的全部基因的物理图谱是指有关构成基因
15、组的全部基因的物理图谱是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNADNADNADNA分子进行分子进行分子进行分子进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出信息及其在每条染色体上的相对位置
16、线性而系统地排列出信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。来。来。来。遗传图谱与物理图谱遗传图谱与物理图谱随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序就成为重中之重的工作。随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序就成为重中之重的工作。DNA序列分析技术是一个包括制备序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列序列图谱图谱。基因图谱基因图谱是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。
17、在绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。在人类基因组中鉴别出占具人类基因组中鉴别出占具2%5%长度的全部基因的位置、结长度的全部基因的位置、结构与功能，最主要的方法是通过基因的表达产物构与功能，最主要的方法是通过基因的表达产物mRNA反追到反追到染色体的位置。染色体的位置。序列图谱与基因图谱序列图谱与基因图谱后基因组时代后基因组时代(Postgenome era)*人类基因组计划完成之后，生物学被重新划分为人类基因组计划完成之后，生物学被重新划分为前基因组和后基因组两部分。前基因组和后基因组两部分。*科学研究已开始进入科学研究已开始进入科学研究已开始进入科学研究已开始进入“后基因
18、组时代后基因组时代后基因组时代后基因组时代”。主要是开。主要是开。主要是开。主要是开展蛋白质组的研究。展蛋白质组的研究。展蛋白质组的研究。展蛋白质组的研究。*有科学家形象地说道：有科学家形象地说道：有科学家形象地说道：有科学家形象地说道：即使基因测序全部完成，即使基因测序全部完成，即使基因测序全部完成，即使基因测序全部完成，也只好像是一本没有姓名、只有号码的电话簿。也只好像是一本没有姓名、只有号码的电话簿。也只好像是一本没有姓名、只有号码的电话簿。也只好像是一本没有姓名、只有号码的电话簿。“后基因组时代后基因组时代后基因组时代后基因组时代”的最终目标，是要把深奥的的最终目标，是要把深奥的的最终
19、目标，是要把深奥的的最终目标，是要把深奥的DNADNA语言变成一本基因大百科全书。语言变成一本基因大百科全书。语言变成一本基因大百科全书。语言变成一本基因大百科全书。比较基因组与功能基因组比较基因组与功能基因组（ComparativeGenome&FunctionalGenome）什么是比较基因组学？什么是比较基因组学？利用生物在利用生物在进进化上的化上的亲缘亲缘关系关系,来比来比较较它它们们与与人人类类之之间间的相似与相异的相似与相异,即比即比较较基因基因组组学。学。*蛋白组（蛋白组（ProteomeProteome）蛋白质组蛋白质组蛋白质组蛋白质组是指是指是指是指“一种一种一种一种基因基因
20、基因基因组所表达的全套蛋白质组所表达的全套蛋白质组所表达的全套蛋白质组所表达的全套蛋白质”。*蛋白组学（蛋白组学（ProteomicsProteomics）一门在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其一门在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其一门在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其一门在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律的新兴学科。活动规律的新兴学科。活动规律的新兴学科。活动规律的新兴学科。*蛋白组学与功能基因组学息息相关。蛋白组学与功能基因组学息息相关。蛋白组学与功能基因组学蛋白组学与功能基因组学1.1.蛋白质分离和鉴定：蛋白质分离和鉴定：2.2.翻译后修饰：翻译后修饰是蛋白质调节
21、功能的重要方式，因翻译后修饰：翻译后修饰是蛋白质调节功能的重要方式，因此对蛋白质翻译后修饰的研究对阐明蛋白质的功能具有重要作此对蛋白质翻译后修饰的研究对阐明蛋白质的功能具有重要作用。用。3.3.蛋白质功能确定：如分析酶活性和确定酶底物，细胞因子的蛋白质功能确定：如分析酶活性和确定酶底物，细胞因子的生物分析生物分析/配基配基-受体结合分析。可以利用基因敲除和反义技术受体结合分析。可以利用基因敲除和反义技术分析基因表达产物分析基因表达产物-蛋白质的功能。另外对蛋白质表达出来后蛋白质的功能。另外对蛋白质表达出来后在细胞内的定位研究也在一定程度上有助于蛋白质功能的了解。在细胞内的定位研究也在一定程度上
22、有助于蛋白质功能的了解。4.4.对人类而言，蛋白质组学的研究最终要服务于人类的健康，对人类而言，蛋白质组学的研究最终要服务于人类的健康，主要指促进分子医学的发展。如寻找药物的靶分子。很多药物主要指促进分子医学的发展。如寻找药物的靶分子。很多药物本身就是蛋白质，而很多药物的靶分子也是蛋白质。药物也可本身就是蛋白质，而很多药物的靶分子也是蛋白质。药物也可以干预蛋白质以干预蛋白质-蛋白质相互作用。蛋白质相互作用。蛋白质组学的研究内容蛋白质组学的研究内容生物芯片生物芯片 1 1生物芯片生物芯片 2 2G.J.Mendel18221884ThomasHuntMorgan18661945Crick1916Watson1928基因组学为人类了解自我提供了基础