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1、实验室超标结果处理（实验室超标结果处理（OOS）超标结果超标结果OOS(Out of Specification)n一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目nOOS 表明产品不符合标准(无关项)Outliersn在统计学上无意义的单个检测结果n可以被略去OOS 总的原则n我们如何处理OOS结果?nOOS结果不能无故被忽略或者低估n何时停止试验（接受结果）？n第一个超标结果?n第二个?第十个?Barr 判决判决(1993)ncGMP法规对于如何处理OOS结果没有精确的描述n1993年 Barr 药厂n新泽西地区法院nWolin法官作出了如何处理OOS的判断n什么是可接受的，和 n什么是不可接受
2、的n关于如何处理关于如何处理OOS结果，现行结果，现行cGMP法规是如何阐述的？法规是如何阐述的？美国联邦法规美国联邦法规211.192n一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目，这必须得到彻底的调查n假如同一产品的其它批号和其它产品可能与这些结果有关，调查必须扩展到这些产品，美国联邦法规美国联邦法规211.194n调查的书面记录应包括结论和跟进措施n在每一检测过程中的所有数据的完整记录n在所有稳定性研究中的数据应得到完整记录Barr 判决判决n结果调查是重点n结果调查n立即进行n及时跟进n适当的解决措施n有文件记录FDA:调查结果的解释调查结果的解释n批的放行与否必须建筑在坚实的科学依据之
3、上 n在作出判断时，必须完整地审阅数据Barr 判决的意义（判决的意义（1）n必须包括所有那些超出标准的的可疑数据n药物检测n制药公司必须 n验证其过程，并且 n保证放行批的质量n超标结果n比“不合格”结果的词义更好Barr 判决的意义（判决的意义（2）n调查必须包括n调查的理由n调查过程的总结n其它批号和结果的列表n所有审阅人的观点和签名关键点：关键点：Barr 判决的意义判决的意义n批的放行n检验必须显示符合标准的数据，包括活性成分的鉴别和含量/效价n产品和批的背景和历史必须在作放行决定时综合考虑对结果进行平均处理（对结果进行平均处理（1）n含量结果不得进行平均处理，否则单一数据的差异会被
4、掩盖：n如：89,89,92(平均=90)n各样品的含量均匀度试验的结果不得进行平均处理，以得到合格结果n微生物结果的平均是可以接受的，因为其固有的变异性对结果进行平均处理（对结果进行平均处理（2）n对OOS结果的平均处理会造成误导，这是不能接受的n不能用来掩盖数据之间的差异n一般而言，不要采用平均法n只有在某一方法开发时就已经引入了平均法，这才是允许的结果的平均结果的平均:FDA的告诫的告诫n无论在标准的高端和低端，都要谨慎使用避免避免“检测至合格检测至合格”n复验:只有当调查正在进行，可以对原样品进行额外的检验n“反复检验至合格”是不可以的n复验必须按照既定的SOP进行复验n按SOP进行n
5、由另一名分析员进行n必须预先确定复验的次数n结果可以取代原先的结果n调查 排除所有偏差 复验n如果结果合格，这一批合格重新取样重新取样:存在争议存在争议n如检验和复验均不合格，重新取样的结果不得作为依据n例外：在USP含量均匀度和溶出度试验是可以接受的；在很少的场合，当确定原先的样品不具有代表性，也可使用含量均匀度和溶出度试验n不要进行重新取样重新取样重新取样n不要进行重新取样n重新取样的依据：n样品不具有代表性n样品配制差错n样品被全部消耗n只适用均一样品OOS 调查调查:FDA 的期望的期望n书面的SOPn职责n方法 如何处理OOSn结果n记录第一次的结果是否反映真实情况第一次的结果是否反
6、映真实情况?n第一次的结果是否真实和正确?n方法经过验证吗?n有无对已验证方法作过修改?n实验室的仪器是否经过确认和校验?n仪器参数是否正确?n样品和标准品称量是否正确?n标准品是否经适当干燥?实验室差错评估实验室差错评估n在进行实验前和期间的系统适应性情况?n不完整的 n样品的溶解?n稀释,振摇,提取次数?n适当的 n玻璃仪器/溶液贮存?n人员培训?n文件差错?n翻译/编写差错?设备确认设备确认n安装确认(IQ)n运行确认(OQ)n性能确认(PQ)n维护程序(MP)安装确认安装确认(IQ)n确认收到的硬件设备和软件设备n检查所有的硬件设备和软件设备n连接n流体（气体和液体）n电力n通讯（与电
7、脑）n文件运行确认运行确认(OQ，1)n确定仪器运行情况(所有组件,如HPLC)n泵n流速准确性检查n梯度洗脱分配阀n自动进样器 n进样准确性检查n加热器/冷却器检查n柱温箱检查运行确认运行确认(OQ，2)n检测器n波长准确性检查n线性检查n软件n实际输出结果与期望输出结果的比较性能确认性能确认(PQ)n对系统（软件和硬件）性能的书面确认n确认整个系统的表现n分析系统n分析系统重现性检查n峰面积n峰高n保留时间n进样量线性检查(5,10,20,50 l)维护程序维护程序(MP)n周期性的程序n减少遗失原始数据和分析结果的风险n检查/更换部件和维护项目n数据备份和恢复n数据归档和调阅n安全n局域
8、网的维护系统适应性试验系统适应性试验n对系统（包括硬件和软件）的完好性的证明 n在开始分析之前/之间n系统精密度n分离参数n单独的系统适应性是不够的，确认是必须的精密度(重复性)n保留时间(RT)n峰面积n峰高n5次进样的%RSD 2%分离参数n拖尾因子(T)2n柱效分析方法分析方法n验证，包括n制剂nAPIn中间体n耐用度和中间精密度n可传递性n人到人n设备到设备n地点到地点色谱法n色谱法nHPLCnGCnTLCn着重检查n柱(介质)n流动相(pH,缓冲液 等等)n失效期 n检测器(波长)n流速n进样量n清洁和再生色谱法方法的检查n确定所用设备和原料n状态n试剂的使用期限n生产日期和失效日期
9、n标签上的注意事项n失效日期n相对湿度n光照n温度n清洁工作:n实验室/桌子/仪器HPLC 的一致n峰面积n保留时间n不寻常的峰形n不好的分离n鬼峰n肩峰n分离度不够n确认/系统适应性红外光谱中的问题n标准品遗失n聚苯乙烯薄膜n过时的标准图库n低质量光谱n“指纹区”扫描n指纹区峰比对差n扫描速度不对n扫描速度不一致天平n没有记录天平的编号n没有作每天的校正n线性n零点加2个点（使用范围内）n砝码遗失n没有定期的校验n天平室设计不合理n气流影响n桌子的稳定性pH 计n缓冲液n缓冲液的配制没有记录n只进行单点校正?n缺少批号的记录n温度补偿?稳定性研究n温度记录n控制的温度/湿度记录n样品包装n方
10、法验证 没有?n稳定性指示性方法n杂质n与方案的差别n时间点缺少n不适当的时间点OOS调查调查:FDA 的关注（的关注（1）n对OOS结果的调查应按既定方案进行n特定调查步骤的总结：n其它相关批的评估n结论和跟进措施n防止同样问题再次发生的措施OOS调查调查:FDA 的关注（的关注（2）n30个工作日内进行调查n在复验前展开调查n良好的记录n坚实的科学基础调查调查n如果调查发现了一个原因，必须提出改正措施n原因：不完全的胶囊溶出n改正措施：“在样品配制的过程中加入15分钟的超声过程”FDA的期望的期望 n完整地、诚实地调查OOS结果n采用科学的原则评估n吸取以往的经验n解决问题的永久措施记录记
11、录n记录调查的理由n报告可能导致OOS结果的各种原因n报告结果(实际或可能的原因)n其它相关批和产品的回顾n记录所采取的措施警告信警告信nFDA所发出的警告信中一个重要的主题就是OOS的调查不够n没有进行调查n跟进措施不够FDA 483中有关叙述中有关叙述(1)n“OOS结果的实验室调查”,SOP#xxx 没有规定复验的允许次数.n对于xxxx批,产品由三个不同的分析员进行了6次复验FDA 483中有关叙述中有关叙述(2)n审阅了37个OOS调查，其中的22个没有提出改正措施n工厂没有书面规程保证改正措施能得到实际执行n对报告#xxxx,改正措施在14个月后才得到执行FDA 483中有关叙述中有关叙述(3)n工厂实验室没有制定书面规程以追踪实验室调查并对其进行趋势分析n调查没有包括：n必要的改正措施，以及其它具有类似情况的批号的总结，也没有对具有类似情况的其他产品的总结。FDA 483中有关叙述中有关叙述(4)n工厂没有对每一次的产品不合格情况进行调查n在调查过程中，发现所使用的分析方法不具有稳定性指示性，因此分析结果是无效的n有关这一分析方法，没有跟进情况的总结，也没有改变这一方法或任何改正措施。