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1、第第8 8章章 妊娠期及哺乳期合理用药妊娠期及哺乳期合理用药Drug therapy during pregnancy and lactation1General introduction特殊时期特殊时期历时历时10月月特殊的病理、生理状态特殊的病理、生理状态谨慎用药（杜绝两种偏向）谨慎用药（杜绝两种偏向）疾病对孕妇及胎儿的危害疾病对孕妇及胎儿的危害要求用药要求用药历史事件使人们历史事件使人们害怕用药害怕用药2第第1 1节节 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点一、药物吸收一、药物吸收 1 1、肠道吸收药物变慢，吸收的峰值推迟、肠道吸收药物变慢，吸收的峰值推迟 2 2、药物吸收减少（孕吐）
2、、药物吸收减少（孕吐）二、药物分布二、药物分布:分布容积明显增加分布容积明显增加正正常妊娠后期血容量约增加常妊娠后期血容量约增加35-50，体液，体液总量平均增加总量平均增加8000ml，体重平均增长，体重平均增长10-20kg3三、药物与蛋白结合三、药物与蛋白结合蛋白结合率下降，蛋白结合率下降，游离药物游离药物增多增多血浆容积增加，白蛋白浓度减低血浆容积增加，白蛋白浓度减低很多蛋白结合部位被内泌素等物质占据很多蛋白结合部位被内泌素等物质占据妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：地西泮地西泮(安定安定)，苯妥英钠，苯巴比妥，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶
3、，地塞米松，普萘洛利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异噁唑等尔，水杨酸，磺胺异噁唑等4四、药物的代谢四、药物的代谢少数：药物从胆汁排出及从肝脏清除减慢少数：药物从胆汁排出及从肝脏清除减慢多数：多数：药物代谢过程加快药物代谢过程加快五、药物的排泄五、药物的排泄妊妊娠娠期期从从肾肾排排出出的的药药物物增增加加，尤尤其其是是一一些些主要从尿排出的药主要从尿排出的药晚期妊娠仰卧位时肾血流减少而使由肾排晚期妊娠仰卧位时肾血流减少而使由肾排出的药物作用延长出的药物作用延长病理状态影响药物排泄：妊高症等病理状态影响药物排泄：妊高症等5表表8-1 8-1 妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点生理变
4、化生理变化对药动学的影响对药动学的影响血浆浓度血浆浓度胃肠活动胃肠活动、pHpH值值 吸收吸收/生物利用度生物利用度 血浆容积、组织间血浆容积、组织间液、脂肪组织液、脂肪组织 表观分布容积表观分布容积 白蛋白减少白蛋白减少结合率结合率 C Cf f 肝药酶活性肝药酶活性 生物转化生物转化 肾血流肾血流 清除率清除率 排泄排泄 6第第2 2节节 药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运一、药物在胎盘的转运部位一、药物在胎盘的转运部位转转运运部部位位：血血管管合合体体膜膜，由由合合体体滋滋养养细细胞胞、基基底底膜膜、绒绒毛毛间间质质、毛毛细细血血管管基基膜膜及及毛毛细细血管内皮细胞构成血管内皮细胞构成胎胎
5、盘盘转转运运的的作作用用：主主要要将将母母血血中中的的营营养养物物质质、氧氧气气等等转转运运到到胎胎儿儿血血中中，并并将将胎胎儿儿代代谢产物排出体外谢产物排出体外7二、胎盘转运药物的方式二、胎盘转运药物的方式简单扩散简单扩散(包括易化扩散包括易化扩散)：顺浓度梯度顺浓度梯度水、电解质、气体及分子量水、电解质、气体及分子量 1000的药物的药物转运速度受膜的厚度影响转运速度受膜的厚度影响主动转运主动转运：借助载体系统的能量通过胎盘：借助载体系统的能量通过胎盘氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等胞饮作用胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体
6、蛋白质、病毒及抗体等蛋白质、病毒及抗体等经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环少见，仅限分子量少见，仅限分子量100的分子的分子8三、影响药物通过胎盘的因素三、影响药物通过胎盘的因素脂溶性高低脂溶性高低：硫喷妥钠：硫喷妥钠 vs 肝素肝素分子的大小分子的大小：分子量越大，越难通过：分子量越大，越难通过离子化程度离子化程度：Na+,K+,Cl-vs H2O,CO(NH2)2蛋白结合率蛋白结合率：甲氧西林：甲氧西林 vs 双氯西林双氯西林胎盘屏障完整性胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏病、妊高症：糖尿病、心脏病、妊高症9第第3 3节节 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力
7、学特点一、药物在胎儿体内的吸收一、药物在胎儿体内的吸收药药物物经经羊羊膜膜入入羊羊水水；羊羊水水中中蛋蛋白白含含量量低低，故以游离型为主故以游离型为主妊娠妊娠12W后后：羊水中药物被胎儿吞咽羊水中药物被胎儿吞咽胎胎儿血儿血代谢物由胎尿排出代谢物由胎尿排出排出部分代谢排出部分代谢物又被重吸收入胎血物又被重吸收入胎血羊水肠道循环羊水肠道循环二、药物在胎体的分布：肝、心、二、药物在胎体的分布：肝、心、CNSCNS浓度高浓度高10三、胎儿的药物代谢三、胎儿的药物代谢 胎胎肝肝：许许多多药药物物可可在在肝肝代代谢谢，但但胎胎儿儿肝肝药药酶酶缺缺乏乏，代代谢谢药药物物能能力力低低，因因而而某某些些药药物物
8、的胎儿血浓高于母体的胎儿血浓高于母体胎盘胎盘：仅限于代谢几类酶所作用的物质，：仅限于代谢几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物如甾体类、多环碳氢化合物肾上腺肾上腺：代谢酶的作用可能与肝相同：代谢酶的作用可能与肝相同多数药经代谢后活性下降，但有些药的多数药经代谢后活性下降，但有些药的降解物具有毒性，如苯妥英钠降解物具有毒性，如苯妥英钠11四、胎儿的药物排泄四、胎儿的药物排泄胎胎儿儿肾肾排排：肾肾小小球球滤滤过过率率低低，药药物物及及降降解解物物排排泄泄延延缓缓，而而且且以以原原形形肾肾排排为为主主的的药药物物可可形形成羊水肠道循环成羊水肠道循环影影响响胎胎儿儿药药物物排排泄泄的的因因素素：
9、药药物物的的极极性性。极极性越大，越难排出，如沙立度胺的代谢物性越大，越难排出，如沙立度胺的代谢物五五、胎胎儿儿药药物物治治疗疗学学：选选择择某某些些药药物物治治疗疗孕孕妇妇宫宫内内的的胎胎儿儿，如如吸吸氧氧、普普萘萘洛洛尔尔治治疗疗胎胎儿儿心律失常、地塞米松促胎儿肺成熟等心律失常、地塞米松促胎儿肺成熟等12第第4 4节节 妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题一、一、妊娠早期用药妊娠早期用药 1 1、致畸敏感期：、致畸敏感期：胚胚胎胎对对致致畸畸因因子子有有明明显显的的敏敏感感期期，不不同同致致畸畸因子对胚胎的致畸类型也有明显的特异性因子对胚胎的致畸类型也有明显的特异性正正处处于于分分化化过过
10、程程中中的的组组织织器器官官对对致致畸畸因因子子最最敏敏感感。如如CNS发发生生于于第第3-6W，因因而而其其敏敏感感期期就是第就是第3-6W13受受精精后后的的d d15-60是是器器官官发发生生期期，几几乎乎所所有有人人体器官均在此期形成体器官均在此期形成此此期期要要经经历历细细胞胞增增殖殖、迁迁移移、分分化化和和生生理理性性死亡等重要过程死亡等重要过程这些过程均易受致畸因子的干扰而发生紊乱这些过程均易受致畸因子的干扰而发生紊乱5 5周周，9mm9mm长长，眼眼睛睛、鼻鼻孔孔，嘴巴正在发育嘴巴正在发育141516表表8-2 胚胎发育过程中的致畸性胚胎发育过程中的致畸性妊娠日数妊娠日数细胞分
11、化和致畸作用细胞分化和致畸作用 9090对先天畸形的发生易感性较少对先天畸形的发生易感性较少17PGD-prenatal genetic diagnosisICSI-intracytoplasmic sperm injectionIVF-ET-in vitro fertilization and embryo transferidenticaltwin18表表8-3 几种常见致畸因子的致畸时间和致畸类型几种常见致畸因子的致畸时间和致畸类型致畸因子致畸因子妊娠时间妊娠时间所致畸形所致畸形风疹病毒风疹病毒15-60d白内障、心脏畸形白内障、心脏畸形反应停反应停21-40d短肢畸形短肢畸形男性激素男
12、性激素90d只有阴蒂肥大只有阴蒂肥大香豆素香豆素100d鼻发育不全鼻发育不全四环素四环素250d恒牙牙冠黄染恒牙牙冠黄染19表表8-4 反应停致畸情况反应停致畸情况服药时间服药时间畸形表现畸形表现d21-22无外耳、颅神经麻痹无外耳、颅神经麻痹d24-27最最大大的的短短肢肢畸畸形形(缺缺臂臂腿腿、手手足足直直接接连连于于躯躯干干)，“海海豹豹肢肢”d28-29严重下肢退化畸形严重下肢退化畸形d34-36拇拇指指发发育育不不全全、直直肠肠、肛肛门门狭窄狭窄20表表8-5 8-5 已知致畸药物已知致畸药物药物药物孕期孕期(尤其早孕期尤其早孕期)用药的危害用药的危害甲氨蝶呤甲氨蝶呤(aminopt
13、rein)多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide)颜面、肢体等部位畸型颜面、肢体等部位畸型白消安白消安(busulfan)多发内脏畸型多发内脏畸型乙醇乙醇(ethanol)异常面容、肢体、心脏畸形异常面容、肢体、心脏畸形氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖香豆素类药香豆素类药(coumarins)中枢神经、骨骼及面部畸型中枢神经、骨骼及面部畸型男性激素男性激素(androgenic hormone)女胎男性化女胎男性化己烯雌酚己烯雌酚(diet
14、hylstibestrol)性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌氯喹氯喹(Chloroquine)视网膜及第视网膜及第8神经损害神经损害碘碘(iodide)先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下甲状腺拮抗药甲状腺拮抗药(antithyroid drugs)甲状腺功能低下甲状腺功能低下维生素维生素A，同质异构体，同质异构体(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼异常泌尿道畸形、骨骼异常锂锂(lithium)中枢神经系统、心血管畸型率增加中枢神经系统、心血管畸型率增加青霉胺青霉胺(penicillinamine)胎儿发育迟缓，四
15、肢畸型，脑瘫胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫四环素四环素(tetracyclines)损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷苯妥英苯妥英(phenytoin)颜面畸型，发育迟缓，智力低下颜面畸型，发育迟缓，智力低下三甲双酮三甲双酮(trimethadione)多发畸型多发畸型丙戊酸丙戊酸(valproic acid)发育迟缓、多发畸型发育迟缓、多发畸型212.2.致畸因素：致畸因素：很多，仅很多，仅1%-3%为药物引起为药物引起已知致畸药物已知致畸药物：抗肿瘤药、性激素、广：抗肿瘤药、性激素、广谱抗生素（四环素、氯霉素）、碳酸锂、谱抗生素（四环素、氯霉素）、碳酸锂、抗癫痫
16、药（丙戊酸钠、苯妥因钠）、香抗癫痫药（丙戊酸钠、苯妥因钠）、香豆素类、乙醇等豆素类、乙醇等 223、药物根据对胎儿危害的分类/级 A A类类：动物和临床实验均未发现对胎儿有损害B B类类：对动物胎仔无危害，但临床未证实。多种常用药属此类，如红霉素、地高辛等C C类类：对动物胎仔致畸或杀胚胎，但对人缺乏研究资料，这类药临床选用最为困难D D类类：有一定资料表明对人类胎儿有害，但治疗孕妇的疾病疗效肯定，又无代替之药，如苯妥英钠及链霉素等X X类类：已证实对胎儿有害，为妊娠期禁用的药物。如抗代谢药、喹诺酮类等23FDA Pregnancy Safety CategoriesCategory A:St
17、udies indicate no risk to the fetus.Category B:Animal reproductive studies indicate no risk to the fetus;adequate and well-controlled studies in pregnant women are unavailable.Category C:Animal reproductive studies indicate an adverse effect on the fetus,but adequate and well-controlled studies in p
18、regnant women are not available.Potential benefit to risk must be evaluated,as it may be warranted to use in selected pregnant women at risk.24Category D:Human data or studies exhibit positive evidence of human fetal risk，but potential benefit to risk may warrant the use of the drug in pregnant wome
19、n.Category X:Fetal abnormalities and positive evidence of fetal risk in humans are available from animal or human studies or from marketing reports.The risks of using this drug far outweigh the benefits;thus such drugs should not be used in pregnant women.254 4、致畸作用机制、致畸作用机制一方面，一方面，药物或活性代谢物对生物大分子损伤药
20、物或活性代谢物对生物大分子损伤决定了其致畸性：具亲电子基团和自由基的决定了其致畸性：具亲电子基团和自由基的药物及其活性代谢物，可与药物及其活性代谢物，可与DNA、蛋白质和、蛋白质和脂质的靶位进行亲电子共价结合和自由基氧脂质的靶位进行亲电子共价结合和自由基氧化应激反应，改变胚胎的化应激反应，改变胚胎的DNA结构、组分及结构、组分及功能，如染色体异常、非整倍体性，基因的功能，如染色体异常、非整倍体性，基因的错误表达等错误表达等另另一一方方面面，通通过过药药物物从从母母体体的的排排泄泄、活活性性中中间间体体去去毒毒性性、抗抗活活性性氧氧细细胞胞防防护护、生生物物大大分分子子损伤修复等又决定了是否发生
21、畸形损伤修复等又决定了是否发生畸形26从从受受精精卵卵到到足足月月胎胎儿儿，要要经经过过一一系系列列连连续续而而复复杂杂的的演演变变过过程程：细细胞胞增增殖殖、分分化化，胚胚胎胎诱诱导导，形形态态发发生生，细细胞胞迁迁移移、粘粘着着、类类聚、相互识别及细胞凋亡等聚、相互识别及细胞凋亡等在在不不同同发发育育阶阶段段，细细胞胞、组组织织、器器官官及及整整体体胚胚胎胎的的形形成成，均均遵遵循循严严格格的的发发育育规规律律，表表现现出出精精确确的的时时间间顺顺序序和和空空间间关关系系，从从而而形成特定的形态结构和生理功能形成特定的形态结构和生理功能这这一一系系列列表表达达主主要要受受遗遗传传信信息息的
22、的调调控控，而而环境因素也有重要作用环境因素也有重要作用（母体和胚胎内）（母体和胚胎内）27发育过程紊乱发育过程紊乱迁移异常迁移异常：如隐睾：如隐睾形形成成过过程程受受阻阻：如如前前后后神神经经孔孔未未闭闭导导致致神神经经管管畸畸形形；原原始始心心管管分分隔隔异异常常导导致致先先天天性性心脏病心脏病诱诱导导作作用用异异常常：如如脊脊索索诱诱导导神神经经管管的的发发生生，当出现两个脊索时即发生双头畸形当出现两个脊索时即发生双头畸形吸收不全吸收不全：并指、食管闭锁、肛门闭锁等：并指、食管闭锁、肛门闭锁等发发育育滞滞留留：如如结结肠肠肌肌间间神神经经节节细细胞胞未未及及时时分化出来，则形成巨结肠分化
23、出来，则形成巨结肠28出生缺陷的成因出生缺陷的成因遗遗传传因因素素，包包括括染染色色体体和和基基因因改改变变引引起起的的占占25%25%环环境境因因素素，包包括括物物理理、生生物物、化化学学因因素素引引起的占起的占10%10%遗遗传传和和环环境境因因素素相相互互作作用用及及原原因因不不明明者者占占65%65%29其他致畸机制其他致畸机制 细细胞胞周周期期被被中中止止：如如秋秋水水仙仙碱碱和和长长春春新新碱碱对有丝分裂纺锤体的抑制作用对有丝分裂纺锤体的抑制作用DNA修复蛋白被抑制修复蛋白被抑制：如羟基脲和：如羟基脲和5-5-氟尿氟尿嘧啶引起烷化损伤的修复抑制嘧啶引起烷化损伤的修复抑制介导基因表达
24、介导基因表达：如维甲酸：如维甲酸营养缺乏营养缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病：如由于碘缺乏引起的呆小病能量缺乏或改变能量缺乏或改变：如氰化物中断末端电子：如氰化物中断末端电子渗透压改变渗透压改变：如台盼蓝和高渗溶液：如台盼蓝和高渗溶液30致畸机制研究：致畸机制研究：1.1.细胞凋亡与致畸效应细胞凋亡与致畸效应如如P P5353基因依赖性凋亡、基因依赖性凋亡、2A-2A-肾上腺素受体肾上腺素受体依赖性凋亡介导的药源性畸形依赖性凋亡介导的药源性畸形胚胚胎胎正正常常发发育育时时细细胞胞凋凋亡亡受受遗遗传传控控制制，并并受受严严格格的的时时空空控控制制的的细细胞胞-细细胞胞信信号号调调节节，它决定了许多
25、组织的形态、类型和功能它决定了许多组织的形态、类型和功能致畸剂可通过许多方式干扰细胞凋亡致畸剂可通过许多方式干扰细胞凋亡：对：对细胞的细胞的直接毒性，细胞周期动力学改变，直接毒性，细胞周期动力学改变，改变细胞对改变细胞对促有丝分裂、自身稳定与退化促有丝分裂、自身稳定与退化刺激之间正常平衡的刺激之间正常平衡的各种信号的敏感性各种信号的敏感性312.2.热休克蛋白热休克蛋白(Hsp)(Hsp)与致畸效应与致畸效应药物等确能诱导药物等确能诱导动物着床胚胎动物着床胚胎热应激反应热应激反应砷酸钠可促进高温诱导的各种砷酸钠可促进高温诱导的各种HspHsp的产生的产生水水杨杨酸酸钠钠、某某些些甾甾体体激激素
26、素、抗抗肿肿瘤瘤药药可可诱诱导导热应激反应；热应激反应；苯妥因和维甲酸可诱导苯妥因和维甲酸可诱导HspHsp合成合成但但化化学学致致畸畸剂剂诱诱导导热热应应激激反反应应与与致致畸畸之之间间的的关系仍末阐明关系仍末阐明。以下问题还有待论证：。以下问题还有待论证：是是否否在在1 1个个或或多多个个HspHsp的的表表达达高高于于某某一一阈阈值值时，就会影响发育？时，就会影响发育？HspHsp可否作为某种信号启动凋亡并介导细可否作为某种信号启动凋亡并介导细胞周期改变？胞周期改变？32畸胎学实验研究方法畸胎学实验研究方法致畸危害的致畸危害的短期初筛系统短期初筛系统水水螅螅人人工工胚胚胎胎方方法法、爪爪
27、蛙蛙胚胚胎胎致致畸畸实实验验、果果蝇发育毒性实验蝇发育毒性实验哺乳动物哺乳动物整体致畸实验整体致畸实验一一般般要要求求实实验验动动物物对对受受试试物物的的代代谢谢方方式式和和胎胎盘盘解解剖剖学学结结构构与与人人类类相相近近，且且一一胎胎多多仔仔、孕孕期短、便于饲养、费用低。目前多用鼠、兔期短、便于饲养、费用低。目前多用鼠、兔观察外观、内脏、骨骼有无畸形观察外观、内脏、骨骼有无畸形 致畸机制致畸机制的实验研究方法的实验研究方法细胞、器官组织、哺乳动物胚胎培养细胞、器官组织、哺乳动物胚胎培养33二、妊娠中、晚期用药问题二、妊娠中、晚期用药问题 药物致畸可能性减少药物致畸可能性减少药物的不良影响主要
28、表现为牙、神经药物的不良影响主要表现为牙、神经系统和女性生殖系统等的发育及功能系统和女性生殖系统等的发育及功能异常异常34三、妊娠期用药原则三、妊娠期用药原则（一一）根根据据孕孕妇妇病病情情需需要要，选选择择疗疗效效确确实实且且对对胎儿比较安全的胎儿比较安全的药药物物能能用用已已证证实实安安全全有有效效的的药药物物就就不不用用尚尚未未肯肯定定对对胎胎儿儿是是否否会会造造成成不不良良影影响响的的药药物物。有有疗疗效效肯定的肯定的老药避免用新药老药避免用新药能单独用药就避免联合用药能单独用药就避免联合用药早期妊娠用药多考虑致畸影响，尽量避免用早期妊娠用药多考虑致畸影响，尽量避免用C、D类药物，中晚
29、期妊娠用药多考虑毒副类药物，中晚期妊娠用药多考虑毒副作用作用35（二）恰当掌握（二）恰当掌握用药用药剂量、时间和途径剂量、时间和途径用量不宜太大，以最小有效剂量为原则用量不宜太大，以最小有效剂量为原则疗程不宜太长，病情控制即停药疗程不宜太长，病情控制即停药根据需要选择用药途径，母体能根据需要选择用药途径，母体能局部用药局部用药的的就避免全身用药就避免全身用药（三）妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药（三）妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对物对新生儿新生儿的影响的影响如如4h4h内内可可能能分分娩娩者者，不不宜宜注注射射度度冷冷丁丁，避避免免新生儿呼吸抑制新生儿呼吸抑制36（四）慎重决定（四）慎重决定
30、终止妊娠终止妊娠问题问题已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应根据药物的性质、用量、用药时间长短及根据药物的性质、用量、用药时间长短及用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断一般孕早期用过明显致畸药物者，应考虑一般孕早期用过明显致畸药物者，应考虑终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊断终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊断37The principles of drug therapyAvoid drugs whenever possible and attempt non-drug treatment first.Avoid all dru
31、gs in the first trimester wherever possible.Drugs should be given in the lowest effective dose for the shortest period if possible.Select drugs that have an established safety profile and avoid those that have not been used extensively in pregnant women.38第5节 妊娠期常用药物一、抗感染药物一、抗感染药物1 1、抗生素和合成抗菌药抗生素和合成
32、抗菌药大部分属大部分属A类和类和B类类已明确对胎儿危害较大者如卡那霉素、链已明确对胎儿危害较大者如卡那霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺类、呋喃妥霉素、四环素、氯霉素、磺胺类、呋喃妥因，孕期不宜用因，孕期不宜用 2 2、抗霉菌药抗霉菌药 克克霉霉唑唑、制制霉霉菌菌素素、两两性性霉霉素素，未未见见对对胎胎儿有不良影响儿有不良影响咪康唑对动物致畸，为咪康唑对动物致畸，为C类，慎用类，慎用灰黄霉素可致连体双胎，孕期一般不用灰黄霉素可致连体双胎，孕期一般不用 393、抗寄生虫药 甲甲硝硝唑唑(灭灭滴滴灵灵，metronidazole)对对动动物物有有致致畸畸作作用用，但但几几十十年年来来临临床床应应用
33、用，无无明明确确致畸报导致畸报导,认为是安全的药物认为是安全的药物(B类类)氯喹为首选抗疟药物，氯喹为首选抗疟药物，C类类奎宁致畸作用较肯定，为奎宁致畸作用较肯定，为D类，孕期禁用类，孕期禁用 4 4、抗病毒药物抗病毒药物 病病 毒毒 唑唑(ribavirin)、阿阿 昔昔 洛洛 韦韦(acyclovir)、阿阿糖糖腺腺苷苷(vidarabine)等等可用于重症全身性病毒感染可用于重症全身性病毒感染40二、强心和抗心律失常药 洋地黄类、奎尼丁、利多卡因等对胎儿安洋地黄类、奎尼丁、利多卡因等对胎儿安全全 三、抗高血压药三、抗高血压药 -受体阻断剂：拉贝洛尔可用，其它慎用受体阻断剂：拉贝洛尔可用，
34、其它慎用 受体阻断药哌唑嗪对孕妇及胎儿的安全性受体阻断药哌唑嗪对孕妇及胎儿的安全性缺乏证明，孕期一般不选用缺乏证明，孕期一般不选用甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均为甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均为C类药，类药，孕期慎用；国外应用较多孕期慎用；国外应用较多卡托普利可致畸和致胎儿生长迟缓，不用卡托普利可致畸和致胎儿生长迟缓，不用利尿剂：噻嗪类有致畸可能，利尿剂：噻嗪类有致畸可能，D类，不用类，不用41四、抗惊厥药 水合氯醛：常用，未发现不良作用水合氯醛：常用，未发现不良作用硫酸镁：产科常用于先兆子痫及子痫，未发硫酸镁：产科常用于先兆子痫及子痫，未发现对胎儿有不良影响，但须严格掌握剂量现对胎儿有不良影
35、响，但须严格掌握剂量 静脉给药：负荷量，静脉给药：负荷量，25%硫酸镁硫酸镁16ml溶于溶于25%葡萄糖液葡萄糖液10ml，缓慢静注，缓慢静注(5min)，继以继以25%硫酸镁硫酸镁60ml溶于溶于10%葡萄糖液葡萄糖液1000ml静滴，以静滴，以1g/h为宜，最快不超过为宜，最快不超过2g/h，总量控制在，总量控制在20-25g/d 42硫酸镁的毒性反应硫酸镁的毒性反应过量可抑制心肌收缩和呼吸，危及生命过量可抑制心肌收缩和呼吸，危及生命正常孕妇血清镁离子：正常孕妇血清镁离子：治疗有效血镁浓度：治疗有效血镁浓度：血清镁浓度达时膝反射消失出现中毒症状血清镁浓度达时膝反射消失出现中毒症状血血Mg2
36、+浓度达时全身肌张力减低，呼吸抑制浓度达时全身肌张力减低，呼吸抑制7.5mmol/L时心跳停止时心跳停止43硫酸镁治疗注意事项硫酸镁治疗注意事项 用用药药前前及及用用药药中中均均应应密密切切观观察察病病人人，有有条条件件者应者应监测血镁浓度监测血镁浓度指导用药指导用药定时检查膝反射，定时检查膝反射，膝反射必须存在膝反射必须存在呼吸必须大于呼吸必须大于16次次/min尿量不少于尿量不少于25ml/h，24h尿量应大于尿量应大于600 ml治疗时须治疗时须备好钙剂备好钙剂解毒。出现中毒症状时，解毒。出现中毒症状时，立即静注立即静注10%葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙10ml，吸氧、人工，吸氧、人工呼吸等抢救
37、呼吸等抢救44五、平喘药一般治疗哮喘的药物孕期仍可继续应用一般治疗哮喘的药物孕期仍可继续应用特布他林特布他林(Terbutaline)为为B B类药类药哮喘急性发作时，皮下注射肾上腺素哮喘急性发作时，皮下注射肾上腺素1 1000溶液，对胎儿很少有不良影响溶液，对胎儿很少有不良影响六、降糖药六、降糖药 口服降糖药：口服降糖药：禁用！禁用！胰岛素：胰岛素：必用！必用！为为B类，安全性大，不能通过类，安全性大，不能通过胎盘，动物实验无致畸作用胎盘，动物实验无致畸作用45七、止吐药 吩噻嗪类如氯丙嗪及异丙嗪为吩噻嗪类如氯丙嗪及异丙嗪为C类，慎用类，慎用美克洛嗪美克洛嗪(meclozine)及赛克利嗪及
38、赛克利嗪(cyclizine)为为B B类药类药八、肾上腺皮质激素八、肾上腺皮质激素 泼尼松、泼尼松龙属泼尼松、泼尼松龙属B类药类药地塞米松为地塞米松为C类药，实验表明小鼠腭裂发生类药，实验表明小鼠腭裂发生率增加，但在人类未发现有致畸作用率增加，但在人类未发现有致畸作用可的松为可的松为D类，禁用类，禁用46九、性激素类药九、性激素类药 孕期用雄性激素和女性激素可致性别异化孕期用雄性激素和女性激素可致性别异化炔孕酮可引起腰骶联合、炔孕酮可引起腰骶联合、VACTEL畸形畸形己烯雌酚在孕己烯雌酚在孕3个月内使用，可使女婴在成年个月内使用，可使女婴在成年后发生阴道腺癌；孕后发生阴道腺癌；孕18W前使用
39、，可引起胎前使用，可引起胎儿子宫、输卵管异常，发生率高达儿子宫、输卵管异常，发生率高达25%。也。也可引起男性胎儿生殖道缺陷可引起男性胎儿生殖道缺陷孕酮不足所致习惯性流产可用天然孕激素，孕酮不足所致习惯性流产可用天然孕激素，黄体酮保胎剂量不易过大，时间不宜过长黄体酮保胎剂量不易过大，时间不宜过长47孕孕期期避避免免使使用用镇镇痛痛药药：可可致致胎胎儿儿成成瘾瘾及及发发育障碍，出生后可出现戒断症状育障碍，出生后可出现戒断症状度度冷冷丁丁：血血浓浓在在给给药药后后2-3h达达高高峰峰，分分娩娩期期应应用用要要控控制制胎胎儿儿在在药药后后 1h 内内或或 4h 后后娩出最好娩出最好手术产一般选择局麻
40、手术产一般选择局麻十、镇痛药、麻醉药的使用：十、镇痛药、麻醉药的使用：48第第6 6节节 哺乳期临床用药哺乳期临床用药 概述概述母乳喂养非常普及母乳喂养非常普及哺哺乳乳期期用用药药有有可可能能影影响响乳乳汁汁分分泌泌和和排排出出，更主要的是可能影响乳儿更主要的是可能影响乳儿药物对乳儿的影响主要取决于两方面：药物对乳儿的影响主要取决于两方面：药物分布到乳汁的量药物分布到乳汁的量乳儿摄取母乳的量乳儿摄取母乳的量49在在新新生生儿儿体体内内，游游离离型型药药物物较较多多，而而肝肝、肾肾对对药药物物的的代代谢谢及及排排泄泄能能力力低低，易易致致药药物物蓄积中毒。蓄积中毒。如果哺乳期需要用药，应选择比较
41、安全的如果哺乳期需要用药，应选择比较安全的药，同时要掌握适应症，适时适量应用药，同时要掌握适应症，适时适量应用(应在婴儿哺乳后即下次哺乳前应在婴儿哺乳后即下次哺乳前3-4h用药用药)50影响乳汁中药量的因素影响乳汁中药量的因素凡凡能能入入母母血血的的药药，均均可可进进入入乳乳汁汁，但但大大多多只只有摄入量的有摄入量的1-2%或更低或更低药药物物的的性性能能、乳乳腺腺的的血血流流量量、乳乳汁汁中中脂脂肪肪含含量等都影响其进入乳汁量等都影响其进入乳汁分分子子量量小小、脂脂溶溶性性高高且且呈呈弱弱碱碱性性者者乳乳汁汁中中含含量高量高不不同同药药物物在在乳乳汁汁中中的的含含量量差差异异很很大大，如如甲
42、甲硝硝唑唑为为血血浓浓的的50%，而而头头孢孢菌菌素素类类仅仅为为其其血血浓浓的的25%以下、吗啡则高于血浓以下、吗啡则高于血浓51哺乳期应禁用的药物哺乳期应禁用的药物 抗抗甲甲状状腺腺药药：硫氧嘧啶类可致乳儿甲状腺肿和粒细胞减少或缺乏；放射性碘抑制乳儿甲状腺功能 成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药：抑制乳儿呼吸中枢，使乳儿成瘾，也可产生戒断症状镇静催眠药镇静催眠药：地西泮可使乳儿出现镇静、昏睡、体重下降和高铁血红蛋白血症抗癫痫药抗癫痫药：苯妥因钠和苯巴比妥可使乳儿出现高铁血红蛋白血症、全身淤斑、嗜睡和虚脱等52抗精神病药抗精神病药：吩噻嗪类可致乳儿昏睡；锂盐可致乳儿低体温、青紫抗菌药抗菌药：多数都禁用
43、(致乳儿过敏和耐药）；氯霉素抑制乳儿骨髓；四环素使牙齿变污；甲硝唑损害血液和神经系统；萘啶酸致溶贫；异烟肼致肝中毒等 抗疟药抗疟药：乙胺嘧啶引起乳儿呕吐、骨髓抑制、血小板减少利尿药利尿药：氯噻酮对乳儿有利尿作用；氢氯噻嗪致乳儿血小板减少抗肿瘤药抗肿瘤药：毒性大，绝对禁用53Case studyA 28-year-old woman with a bipolar illness is currently taking lithium 800mg/d for prophylaxis.She has decided to have a child but is concerned about the
44、 possibility of birth defects due to lithium exposure during pregnancy.54Questions 1.What risks are associated with lithium treatment during pregnancy?2.How can these risks be minimized?3.What other monitoring is indicated?55Answers 1.Lithium exposure during 1st trimester may double the risk of birt
45、h defects.In particular,lithium is associated with Ebsteins anomaly,a rare congenital heart defect.Lithium exposure throughout pregnancy can cause neonatal goitre,and lithium toxicity can occur in the neonate as a result of placental drug transfer.The initial information used to estimate the teratog
46、enic risk of lithium was derived from potentially biased retrospective reports where the number of normal out comes following lithium exposure were not reliably known.56More recent retrospective studies,where each pregnancy was followed throughout gestation and postnatally,have consistently demonstr
47、ated a much lower teratogenic risk.It is estimated that about 95%of pregnancies where lithium exposure has occurred will have a normal outcome.The decision to continue lithium treatment during pregnancy depends on the severity of the illness.Poorly controlled illness presents significant risks to bo
48、th mother and fetus.572.There are a number of possibilities.If the clinical situation allows,the lithium could be gradually tapered and stopped prier to conception.Alternatively,the lithium can be continued at the lowest effective dose and stopped immediately the pregnancy is diagnosed in order to m
49、inimize the period that the patient is not taking lithium.Lithium should be avoided in 1st trimester if possible,and the drug reintroduced in 2nd or 3rd trimester if necessary.It may be possible to cover lithium-free periods in 1st trimester with short-term use of neuroleptic drugs.Lithium freely cr
50、osses the placenta,and the lowest effective dose should be used to avoid fetal and neonatal toxicity.583.Plasma lithium concentrations should be monitored throughout pregnancy,and doses often need to be increased due to more rapid renal clearance.The necessity of a dose increase has to be carefully