《ALPPS临床应用面临的问题及其解决策略附ALPPS与传统分步肝切除术的Meta分析.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ALPPS临床应用面临的问题及其解决策略附ALPPS与传统分步肝切除术的Meta分析.docx（9页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、摘要联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)可在短期内增大剩 余肝脏体积，理论上可为剩余肝脏体积不足的肝肿瘤患者提供手术切除机会。然 而，ALPPS的临床应用效果目前尚无定论。现有报道提示，ALPPS具有较高的 围手术期并发症发生率和病死率，且长期肿瘤学获益尚不明确。解决以上问题是 推广应用该术式的关键。本文从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二 步手术时机选择、手术方式演变、与门静脉栓塞或门静脉结扎十二步法肝切除比 较等热点和难点问题进行分析和阐述。2007年，德国学者HansSchlitt在1例肝门部胆管癌患者的手术过程中发现 剩余肝脏体积(future liver
2、remnant, FLR)不足，因而临时决定实施联合肝脏分 隔和门静脉右支结扎的二步肝切除术。2011年Hauke Lang在欧非肝胆胰大会上 对该术式进行了介绍。2012年Schnitzbauer等发表了联合肝实质分隔和门静脉结 扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)的相关研究结果。这个研究结果在让人们振奋的同时，也引起了众多质疑。2015年ALPPS大 会在德国汉堡举行后，关于ALPPS的相关报道快速增加。2017年6月由原国家 卫生和计划生育委
3、员会印发的原发性肝癌诊疗规范中加入了关于ALPPS的 相关内容，将其作为提高肝癌切除率的一种方法。然而，目前对ALPPS的应用效果还存在较大争议，尚需要更有力的证据来 给临床实践提供参考。我们从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步 手术时机、手术方式演变、与门静脉栓塞(portal venous embolization, PVE)或 门静脉结扎(portal venous ligation, PVL) + 二步法肝切除(two-stage hepatectomy, TSH)比较等热点和难点问题进行分析和阐述。一、关于ALPPS适应证通常认为，无肝硬化患者FLR/标准肝体积(stan
4、dard liver volume, SLV)30% 或FLR/体重0.5%,以及化疗后或合并肝硬化、胆汁淤积、脂肪肝患者的 FLR/SLV40%或FLR/体重0.8%是实施肝脏手术必须具备的条件。对于预计 FLR不足的原发性或转移性肝肿瘤患者,可考虑行ALPPS以实现根治性切除术。目前国内外ALPPS相关报道中，结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases, CRLM)相关研究最多，ALPPS注册网站上纳入的病例中CRLM患者比例为 70%80%,可见ALPPS在CRLM患者中应用相对成熟。Schadde等对ALPPS 注册网站早期纳入的202例患者的分析结果显示，
5、141例CRLM患者ALPPS术 后严重并发症发生率和90 d病死率分别为21%和8%,明显低于非CRLM患者。 北欧多中心联合进行的第一个随机对照试验(randomized controlled trial, RCT) 研究结果显示，与PVE或PVL+TSH相比，ALPPS具有更高的切除率(92%比 57%, P0.01),在R0切除率、围手术期并发症发生率及病死率方面的差异无统 计学意义。肿瘤分期、新辅助治疗敏感性和手术技术对患者预后均有不同程度的影响。 Olthof等的研究结果显示，当CRLM患者具备三2个高危因素(转移灶与5个、 剩余肝脏转移灶三2个、转移灶累及肝段25个)时，ALPP
6、S治疗组与全身姑息 治疗组患者的中位生存期无明显差异(24.0个月比17.6个月，P=0.088)o Schnitzbauer等比较了接受扩大右半肝切除术和ALPPS的CRLM患者资料，发 现约有15%无明显ALPPS指征的患者接受了 ALPPS,其原因可能是手术医师认 为需要保留更多的剩余肝脏，尤其是术前接受新辅助化疗的患者。Cauchy等对接受肝大部切除术的257例CRLM患者的研究结果显示，对新 辅助化疗反应慢（化疗周期212个）的CRLM患者，术后严重并发症发生率与 病死率高于化疗反应快（化疗周期12个）的CRLM患者（严重并发症：19%比 0, P=0.003；病死率：55%比 20
7、%, P感染、胆屡的风险，但化疗相关肝功能 损伤对ALPPS后患者预后的影响尚无相关研究报道。因此，新辅助化疗在ALPPS 适应证、预后预测方面的影响需要进一步研究。原发性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）通常伴有不同程度的肝纤维 化和（或）肝硬化，肝纤维化和肝硬化会影响肝组织再生。我国的原发性肝癌多 与慢性乙肝相关，且多数病例合并不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化。Xiang 和Hu对7项研究进行分析，发现HCC患者第一步和第二步手术间隔时间为628 d,主要并发症发生率和90 d病死率差异较大，严重并发症（Clavien-Dindo分级 23b）发生率为11.
8、1%40%, 90 d病死率为10%59%。D Haese等的研究结果显示，西方人群中HCC患者ALPPS术后病死率为 35%,约为CRLM患者的5倍，HCC患者肝实质增长率低于CRLM患者（47% 比76%, P6%/d的21例患者中仅2例发生PHLF。基于以上研究，第二步手术前剩 余肝体积增长同时满足FLR30%和KGR6%/d能降低术后并发症发生率和病死 率。功能影像学评估主要包括核素显像和铝塞酸二钠增强MRIo基于99Tcm标 记的二甲基亚氨基二乙酸进行肝胆显像(hepatobiliary scintigraphy, HBS)能精 确反映局部肝段功能。de Graaf等分别以基于HBS
9、的剩余肝功能、FLR/SLV及 标准FLR预测肝切除术后PHLF,结果显示,剩余肝功能的特异度和灵敏度更高, 当FLR摄取率截点值为2.69%/ (min - m2)时，预测PHLF的灵敏度和特异度 分别为89%和87%。Chapelle等提出了新的截点值2.3%/(min m2),结合FLR 体积HBS测出的肝功能预测PHLF的阳性预测值和阴性预测值分别为92%和 99% o然而，以上两项研究中PHC患者术后PHLF发生率均高于50%,这可能与 PHC有时合并梗阻引起的胆管炎有关，未结合胆红素可以与99Tcm标记的二甲 基亚氨基二乙酸竞争性进入肝细胞，影响其摄取。虽然相较于单纯肝体积评估，
10、基于HBS的FLR功能在预测术后PHLF具有更高的特异度和灵敏度，但目前各 中心研究结果存在较大的差异，无法形成统一的预测PHLF的指标。札塞酸二钠是一种新型肝细胞特异性MRI增强对比剂，其浓聚程度与肝细 胞数量和功能状态密切相关，多项研究结果均显示，轧塞酸二钠增强MRI在定 量评估肝功能方面具有很大潜力，有望成为“一站式“解决诊断、肝功能评估及手 术规划等问题的工具。2011年Cho等的研究结果显示，轧塞酸二钠增强MRI在 肝大部切除术中可以预测PHLF, FLR相对增强指数的cut-off值为0.750 8时， 预测PHLF的灵敏度和特异度分别为85.7%和81.8%o Rassam等研究
11、显示，轧塞 酸二钠增强MRI定量评估肝功能的准确率与HBS相当。遗憾的是，轧塞酸二钠 增强MRI评估肝功能尚未形成统一的评价指标，而且有关ALPPS应用报道较少。 札塞酸二钠增强MRI评估肝功能需要特殊的扫描序列及代谢模型、后期处理软 件，现阶段尚处于探索试验期，需更多研究数据来规范其应用。血生化功能指标通常包括国际标准化比值、白蛋白、肌酎、Y-谷氨酰转移 酶、总胆红素和ALT等，患者需要在第一步手术前、第一步手术后及第二步手 术前进行采血评估。Schadde等的研究结果显示，第二步手术前肝生化功能异常 会影响手术预后，MELD评分10分时预测PHLF灵敏度和特异度分别为82%和 67%,按照
12、ISGLS标准，出现肝功能衰竭会明显增加第二步术后严重并发症发 生率和90 d病死率。Linecker等研究提示，第一步术后严重并发症、第二步手术 前总胆红素和肌酊明显升高作为独立危险因素会增加PHLF发生率。Wanis等的 研究同样提示，ALPPS第一步术后发生严重并发症会明显增加第二步术后严重 并发症会发生率和90 d病死率。生化指标、Child-Pugh评分、MELD评分在临 床实践中方便操作，可以协助判断第二步手术安全性,但生化指标反映全肝功能, 且容易受临床用药、输血等影响，其在ALPPS中的应用需要进一步探索。综上所述，在实施ALPPS第二步手术前FLR需要满足最低安全切除标准，
13、同时对KGR进行评估，KGR6%/d的患者实施第二步手术需要慎重评估，有条 件的中心可以通过铝塞酸二钠增强MRI和HBS精确地评估剩余肝功能，如果在 第一步手术后出现肝功能衰竭或其他严重并发症，需要推迟或放弃实施第二步手 术。三、ALPPS术式演变随着ALPPS术式临床应用的增多和相关研究的深入，出现了多种改良 ALPPS术式，改良方式主要包括对肝离断方式的改良、对操作入路的改良、离 断平面的改良、采用腹腔镜或机器人辅助手术等。2013年Robles等报告了绕肝止血带提拉带法改良的ALPPS,避免了第一步 手术劈开肝实质，操作更快捷，可降低术中出血风险；2015年Petrowsky等提出 了肝
14、实质部分离断的部分ALPPS,其优势在于减小手术创面，缩短手术时间； 2015 年 Gall 等报告了射频消融辅助的 ALPPS (radio-frequency-assisted liver partition with portal vein ligation, RALPPS),优势在于能避免手术隔断肝实质， 减少术中出血；2015年Gringeri等报告了微波消融辅助的ALPPS,使术式更加 微创化；2018年Lunardi等报告了 ALPPS第一步进行门静脉栓塞+经皮微波消融 分离肝实质的手术方式。手术入路方面，2013年Li等报告了杂交ALPPS,第一 步行患侧肝门静脉栓塞+肝实质分
15、隔术。2014年Chan等提出了前入路ALPPS, 更符合肿瘤no touch”原则。虽然改良方式众多，旨在降低手术复杂程度、减轻手术创伤和粘连、减少术 中出血以及使操作更加符合”n。touch原则，但现有的相关报道以回顾性研究为 主，且纳入病例数较少，缺乏与经典ALPPS比较的RCT研究，因此，需要在改 良手术方式、适应证选择、围手术期并发症发生率和病死率及长期肿瘤学获益方 面开展更深入的研究以证实其临床应用价值。四、与PVE或PVL+二步肝切除术比较PVE或PVL+TSH是在ALPPS出现之前解决FLR不足的常用手术方式，治 疗效果明确。但因其手术等待时间较长或FLR增长不满意，可能会使肿
16、瘤进展, 部分患者失去根治切除机会。第一个比较CRLM患者ALPPS和PVE或PVL+TSH (该研究22例患者剩 余肝脏存在病灶，第一步进行PVL或PVE,同时进行了剩余肝脏中病灶的切除 或射频消融；27例剩余肝脏无病灶，第一步仅进行PVE,但比较结果时把两组 都归为TSH组)的多中心RCT研究(LIGRO-RCT)结果显示，ALPPS具有更 高的切除率(ALPPS比TSH： 92%比57%, P0.01),在R0切除率、并发症发 生率及病死率之间的差异无统计学意义。另外，该研究中12例PVE或PVL的 患者FLR增生达不到要求，转为挽救性ALPPS。LIGRO-RCT的另一项分析中，ALP
17、PS和PVE+TSH两组患者术后12个月 内肿瘤复发率无明显差异，ALPPS组13例患者中7例出现复发，PVE+TSH组 11例患者中6例出现复发。Chan等比较HCC患者ALPPS和PVE的回顾性研究 结果显示，ALPPS具有更高的切除率(97.8%比67.7%, P0.01),两组在主要并 发症发生率(20.7%比30.4%, P=0.159)、围手术期病死率(6.5%比5.8%, P= 1.000) 和5年生存率(46.8%比64.1%, P=0.234)方面无明显差异。Jiao等比较RALPPS 和PVE+TSH的RCT研究结果显示，两组并发症发生率、术后30 d病死率的差 异无统计学
18、意义，但RALPPS具有更高的FLR增长率(80.713.7) %比(18.4 9.8) %, P Cochrane Embase中国生 物医学文献数据库，检索时限为2011年1月1日至2019年12月31日，收集国 内外ALPPS与PVE/TSH的临床对比研究，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入8篇研究，共涉及732例患者。Meta分析结果显示，ALPPS与 PVE/TSH在FLR增长率、二步手术完成率及R0切除率方面比较，差异均有统 计学意义(Pv0.05)。ALPPS的围术期并发症总发生率高于PVE/TSH,但差异无 统计学意义(P0.05)。ALPPS的90
19、d死亡率略高于PVE/TSH,但差异无统计 学意义(P0.05)o结论ALPPS的FLR增长率、二步手术完成率和R0切除率 均高于PVE/TSH,在把握适应证的前提下，ALPPS有效可行。关键词肝脏分隔结合门静脉结扎的分步肝切除术;门静脉栓塞;二步肝切 除;Meta分析Abstract Objective To systematically evaluate the difference in perioperative efficacy between associating liver partition and portal vein ligation for staged hepate
20、ctomy (ALPPS) and traditional stepwise hepatectomy, such as portal vein embolization (PVE) and two-step hepatectomy (TSH). Methods A computer search was conducted on CNKL Wanfang, PubMed, Cochrane, Embasc and Chinese Biomedical Literature Database to collect the data on comparative clinical studies
21、of ALPPS and PVE/TSH domestic and overseas from January 1, 2011 to December 3L 2019. The RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. Results A total of 8 studies were included, involving 732 patients. Meta-analysis results showed that there were statistically significant differences in FLR growt
22、h rate, two-step surgery completion rate and RO resection rate between ALPPS and PVE/TSH (P0.05 ) . The 90-day mortality was slightly higher in the ALPPS group than in the PVE/TSH group, but the difference was not statistically significant (P 0.05) . Conclusion ALPPS has a better FLR growth rate, hi
23、gher two-step surgery completion rate and RO resection rate than PVE/TSH. Under the premise of grasping the indications, ALPPS is effective and feasible.Key words Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy; Portal vein embolization; Two-step hepatectomy; Meta-analysi
24、s肝切除彳杆已成为治疗肝癌最有效的方法之一，但分期较晚的肝癌仍然是外科 手术的主要挑战。限制肝切除术的主要原因是剩余肝脏体积(Future liver remnant, FLR)不足导致的术后肝功能衰竭1。在良好的患者选择和改善围术 期管理的情况下，大范围肝切除术可以安全进行2。在此背景下，采用门静脉 栓塞(Portal vein embolization, PVE) 两步肝切除(Two-stage hepatectomy, TSH) 或肝脏分隔联合门静脉结扎的分步肝切除(Associating liver partition and portal vein ligation for stag
25、ed hepatectomy, ALPPS)等方式均可减少术后肝功能衰竭 (Post hepatectomy liver failure, PHLF) 3o 术前 PVE 或 TSH 被认为是肝切除 前FLR不足患者的常用方法，但其FLR增长速度并不出色，很多患者由于疾病 进展失去手术机会4-5。据报道，ALPPS具有较理想的FLR增长率，但伴随高 并发症发生率及死亡率6。本研究通过收集国内外ALPPS和PVE/TSH用于原 发性或继发性肝癌患者的临床研究资料,评估ALPPS和PVE/TSH术式围术期的 安全性及有效性，现报道如下。1资料与方法1.1 一般资料检索PubMed、Embase C
26、ochrane知网、万方及中国生物医学文献数据库。 英文检索词：liver partition liver transection portal vein embolization PVE portal vein ligation PVL associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy、ALPPS、staged hepatectomy、staged liver resection、two-stage hepatectomy TSH。中文检索词：门静脉栓塞、PVE门静脉结扎、PVL、肝脏 分隔
27、联合门静脉结扎的分步肝切除、ALPPS、传统分步肝切除、两步肝切除、 TSH、肝癌、肝脏肿瘤、肝转移癌。检索时限定义为2011年1月1日至2019年 12月31日。1.2 方法1.2.1 文献纳入标准原发性或继发性肝肿瘤患者行ALPPS与PVE/TSH 的临床对照研究;研究中至少有一个以下对比结果：如再生效率、两个阶段的 时间间隔、二期手术完成率、R0切除率、90 d死亡率等;患者为成年人，年龄18 岁;患者手术前没有放化疗的限制。1.2.2 文献排除标准 综述、病例报告、社论、信函、会议记录;动物实 验;无法从合并结果中提取数据的研究;没有全文的研究。1.2.3 资料提取和质量评估 两位研究
28、者独立提取并总结以下数据：患者特 延、研究设计、纳入和排除标准及报告的结果，任何分歧均由第三方共同解决。 采用NOS (Newcastle-Ottawa scale)量表对纳入的队列研究进行质量评估，在患 者的选择、组间可比性和结果三方面进行评分，得分次分的研究被认为具有良 好的质量7。用改良Jadad量表对随机对照研究进行质量评估，得分分的文 献被认定为质量较高8。1.3 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先采用12统计量进行异质性检验， 如果12不大于50%,认为研究间异质性较小，选用固定效应模型进行数据合并， 反之则认电纳入研究间的异质性较大，采用随机效应模型。合
29、并的数据如果为连 续变量，采用均数差(Mean deviation, MD)及其95%可信区间(ConEdence interval, CI)进行统计学分析,如果为二分类变量则采用比值比(Odds ratio, OR)及其95%CI进行统计学分析，以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1 文献纳入及基本情况文献检索结果和研究选择如图1所示，最终纳入8篇相关研究9-16,共涉 及732例患者。其中比较ALPPS与PVE的研究有4篇，比较ALPPS与TSH的 研究有4篇;PVE组313例，TSH组202例，ALPPS组217例。纳入的8篇研究 的特点如表1所示，研究质量评分均良好。2.2 Me
30、ta分析结果2.2.1 肝切除前FLR增长率 总结纳入的5项研究中504例患者的FLR增长 率，异质性定量检验12=46%,异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，ALPPS 的FLR增长率高于PVE/TSH,差异有统计学意义(MD=43.07;95%CI： 39.97 46.17;P0.05)o2.2.2 二步手术完成率 总结纳入的7项研究中710例患者的二步手术完成 率，异质性定量检验12=0%,无异质性，采用固定效应模型。结果显示，ALPPS 的二步手术完成率为96.65%,高于PVE/TSH的68.06%,差异有统计学意义 (OR=12.89, 95%CI： 6.1926.86, P0
31、.05)o2.2.3 R0切除率 总结纳入的4项研究中242例患者的R0切除率，异质性定 量检验12=14%,异质性不明显，采用固定效应模型。结果显示，ALPPS组的 R0切除率为77.78%,高于PVE/TSH的65.87%,差异有统计学意义(OR=2.28, 95%CI： 1.08-4.79, P0.05)o225 90 d死亡率 总结纳入的5项研究中372例患者的90 d死亡率，异质 性定量检验12=0%,同质性较高，采用固定效应模型。结果显示，ALPPS的90d 死亡率为 10.56%,略高于 PVE/TSH 的 6.96%,但差异无 Giglio MC,Giakoustidis A,
32、 Draz A, et al.Oncological outcomes of major liver resection following portal vein embolization： A systematic review and meta-analysisJ.Ann Surg Oncol, 2016, 23 (11)： 3709-3717.5 Wicherts DA, Miller R, de Haas RJ, ct al.Long-term results of two-stagc hepatectomy for irresectable colorectal cancer li
33、ver metastasesJ.Ann Surg, 2008, 248 (6)： 994-1005.6 Kambakamba P, Linecker M, Schneider M, et al.Impact of associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS) on growth of colorectal liver metastasesJ.Surgery, 2018, 163 (2)： 311-317.7 Stang A.Critical evaluation of th
34、e newcastle-ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in Meta-analysesJ.Eur J Epidemiol, 2010, 25 (9)： 603-605.8 Jadad A, Moore R, Carroll D, et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： Is blinding necessary J.Control Clin Trials, 1996, 17 (1 )
35、： 1-12.9 Shindoh J, Vauthey JN, Zimmitti G, et al.Analysis of the efficacy of portal vein embolization for patients with extensive liver malignancy and very low future liver remnant volume, including a comparison with the associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy a
36、pproachJ.J Am Coll Surg, 2013, 217 (1)： 126-134.10 Croome KP, Hernandez-Alejandro R, Parker M, et al.Is the liver kinetic growth rate in ALPPS unprecedented when compared with PVE and living donor liver transplant? A multicentre analysisJ.HPB (Oxford), 2015, 17 (6)： 477-484.11 Schadde E, Ardiles V,
37、Slankamenac K, et al.ALPPS offers a better chance of complete resection in patients with primarily unresectable liver tumors compared with conventional-staged hepatectomies： Results of a multicenter analysisJ.World J Surg, 2014, 38 (6)： 1510-1519.12 Adam R, Imai K, Castro BC, et al.Outcome after ass
38、ociating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy and conventional two-stage hepatectomy for colorectal liver metastasesJ.Br J Surg, 2016, 103(11)： 1521-1529.13 Matsuo K, Murakami T, Kawaguchi D, et al.Histologic features after surgery associating liver partition and portal ve
39、in ligation for staged hepatectomy versus those after hepatectomy with portal vein embolizationfJ.Surgery, 2016, 159 (5)： 1289-1298.14 Chia D, Yeo Z, Loh S, et al.Greater hypertrophy can be achieved with associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy compared to convent
40、ional staged hepatectomy, but with a higher price to payJ.Am J Surg, 2018, 215 (1)： 131-137.15 Sandstrom P, Rosok B, Sparrelid E, et al.ALPPS improves resectability compared with conventional twostage hepatectomy in patients with advanced colorectal liver metastasis ： Results from a Scandinavian multicenter randomized controlled trial (LIGRO Trial) J.Ann Surg, 2018, 267 (5)： 833-840.16 Chan A, Zhang W, Chok K, et al.ALPPS versus portal vein embolization for hepatitis-related hepatocellular c