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1、原料药小试工艺(gngy)(gngy)的中试放大原料药车间(chjin)王国军第一页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)的定义什么是中试？中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影(suyng)，应在工厂或专门的中试车间进行。第二页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)是药品生产的一种要求中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。中试生产的一切活动要符合药品生产质量管理规范（），产品的质量和纯度要达到药用标准(biozhn)。美国规定，在新药申请（）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。第三
2、页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)放大的目的中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程(cozuguchng)能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物
3、料消耗。第四页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)放大的重要性：中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。中试放大是药品(yopn)研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措施。第五页，共八十二页。药品(yopn)(yop
4、n)研发到生产的四个阶段1.实验室研究(ynji)阶段2.小量试制阶段3.中试生产阶段4.工业化生产阶段第六页，共八十二页。实验室研究(ynji)(ynji)阶段这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备少量的样品供药理筛选(shixun)，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大第七页，共八十二页。小量(x
5、ioling)(xioling)试制阶段新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够(zgu)数量的药物供临床前评价。其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。第八页，共八十二页。小量试制阶段(jidun)(jidun)的任务（1）1.研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充
6、裕而且便宜。2.用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰(gnro)，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。第九页，共八十二页。小量(xioling)(xioling)试制阶段的任务（2）3.原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改
7、变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据(shj)说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。第十页，共八十二页。小量试制(shzh)(shzh)阶段的任务（3）4.安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。
8、三废问题在选择工艺路线时就要考虑(kol)，并提出处理的建议。第十一页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)放大的任务中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了基础。通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动(hu dng)或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动(hu dng)”。中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收提供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。第十二页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)放大
9、的任务小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步(y b)须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。第十三页，共八十二页。中试(zhn sh)(zhn sh)放大的方法：1.经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置中间装置中型装置大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法
10、(fngf)。2.相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3.数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。第十四页，共八十二页。进行中试要具备(jbi)(jbi)的条件：1.小试收率稳定，产品质量可靠。2.工艺条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行(jnxng)，并有所需的一般设备。4.进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5.已提出原材料的规格和单耗数量。6.已提出安全生产的要求。第十五页，共八十二页。中试放大阶段(jidun)(jidun)的任务：1
11、.工艺路线和单元反应操作方法的最终确定2.设备材质和型号的选择。3.搅拌(jiobn)器型式和搅拌(jiobn)速度的考察。4.反应条件的进一步研究。5.工艺流程和操作方法的确定。6.进行物料衡算。7.原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。8.原材料、中间体质量标准的制订。9.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。第十六页，共八十二页。工艺路线和单元反应(fnyng)(fnyng)操作方法的最终确定验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理。进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。制备中间体及成品的批次一般不少于批，以便积累数据，完善中试生产
12、资料。药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大50100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析(fnx)鉴定方法。第十七页，共八十二页。1.设备的选择(xunz)(xunz)和工艺管路的改造：根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等离心、抽滤、压滤、提
13、取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装(nzhung)回流管。真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？第十八页，共八十二页。搅拌(jiobn)(jiobn)器型式和搅拌(jiobn)(jiobn)速度的考察。I.在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是(dnsh)在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固液非均相反应时，要选择
14、合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。第十九页，共八十二页。搅拌器（1）按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过(tnggu)中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）第二十页，共八十二页。搅拌器（2）第二十一页，共八十二页。反应(fnyng)(fnyng)条件的进一步研究。试验室阶段(jidun)获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在
15、中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。第二十二页，共八十二页。制冷(zhlng)(zhlng)要求对热敏反应或对升温、降温时间要求(yoqi)苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。第二十三页，共八十二页。带外循环(xnhun)(xnhun)冷却装置的反应釜第二十四页，共八十二页。工艺流程(n y li chn)(n y li chn)和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产(s
16、hngchn)工艺流程和操作方法。第二十五页，共八十二页。进行(jnxng)(jnxng)物料衡算当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和(zngh)等于反应前各个物料投量量的总和(zngh)是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。第二十六页，共八十二页。物料(w lio)(w lio)衡算 对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明。物料衡算
17、结果的正确与否将直接关系到整个工艺(gngy)设计的可靠程度。第二十七页，共八十二页。输入物料名称质量/Kg质量组成/%纯品量/Kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11浓硫酸1100硫酸98.01078水2.022总计21002100输出磺化液1906.9对甲苯磺酸78.701500.8邻甲苯磺酸8.83168.4间甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脱水器排水193.1水100193.1总计21002100甲苯甲苯(ji bn)(ji bn)磺化过程的物料平衡表磺化过程的物料平衡表第二十八页，共八十二页。物料物料(w lio)(w li
18、o)衡算：原材料衡算：原材料消耗定额消耗定额-产品的原料单产品的原料单耗及耗及成成本本对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应(fnyng)的收率及物料衡算表计算出每步反应(fnyng)的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。原料名称规格来源单耗(公斤/公斤产品)单价(元/公斤)折价备注总计元/公斤每公斤产品每公斤产品(chnpn)的原料单耗及成本核算的原料单耗及成本核算第二十九页，共八十二页。原材料，中间体的物理性质和化工常数(chngsh)(chngsh)的测定。
19、为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些(mu xi)物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。第三十页，共八十二页。原材料中间体质量标准的制订(zhdng)(zhdng)。小试中质量标准有欠完善(wnshn)的要根据中试实验进行修订和完善(wnshn)。第三十一页，共八十二页。消耗定额，原材料成本，操作(cozu)(cozu)工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕(wnb)。如试产合格和短期试产 稳定即可制订工艺规程、操作
20、规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。第三十二页，共八十二页。投料前的准备(zhnbi)(zhnbi)（1）：1.对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。2.做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。3.根据工艺(gngy)要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。第三十三页，共八十二页。投料前的准备(zhnbi)(zh
21、nbi)（2）：4.计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。5.生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。6.物料(w lio)是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。第三十四页，共八十二页。投料前的准备(zhnbi)(zhnbi)（3）：7.各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。8.写好操作规程和安全规程。9.对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标(zhbio)和要点，违犯操作规程的危害和管道走
22、向，阀门的进出控制，落实超出控制指标(zhbio)和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。第三十五页，共八十二页。投料前的准备(zhnbi)(zhnbi)（4）：10.明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。11.做好应急措施预案和必要的准备(zhnbi)工作。第三十六页，共八十二页。生产过程(guchng)(guchng)中的GMP要求（）1.严格按照给定(i dn)的工艺要求进行生产2.按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核3.称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使
23、其与实际相符、剩余物料放在指定地点。第三十七页，共八十二页。生产过程(guchng)(guchng)中的GMP要求（）4.及时填写生产设备及现场的的状态标示5.及时、完整、正确填写生产记录，特别(tbi)是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载6.做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。7.出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。第三十八页，共八十二页。生产(shngchn)(shngchn)过程中的GMP要求（）8.生产过程(guchng)中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放9.节约用水、用汽、用电、用冷冻，生产操作完成后的设备及时关停。第
24、三十九页，共八十二页。生产(shngchn)(shngchn)过程注意事项（1）1.严格(yng)按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2.严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）3.注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。第四十页，共八十二页。生产过程的注意(zh y)(zh y)事项（2）4.真空系统出现(chxin)漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5.突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应
25、立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）6.注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。第四十一页，共八十二页。生产过程的注意(zh y)(zh y)事项（3）7.由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行(shxng)分级审批制度。8.对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9.每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中
26、出现的现象综合起来判断。第四十二页，共八十二页。生产(shngchn)(shngchn)过程的注意事项（4）10.正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时(tngsh)，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。第四十三页，共八十二页。中试生产完成(wn chng)(wn chng)后的工作（）1.及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）2.生产设备
27、的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行(jnxng)清洁）3.剩余物料的退库第四十四页，共八十二页。中试生产完成(wn chng)(wn chng)后的工作（）4.及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）5.产品入库或按规定放在指定地点。6.废溶液，回收(hushu)溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理第四十五页，共八十二页。中试生产完成(wn chng)(wn chng)后的工作（）7.及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式(zhngsh)生产打下基础。8.根据中试结果，结合研发时的各种
28、资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。9.根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程第四十六页，共八十二页。中试生产完成(wn chng)(wn chng)后的工作（）10.根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。11.结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录12.编制出有明确检验(jinyn)方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告第四十七页，共八十二页。小试(xio sh)(xio sh)与中放的区别小试小试(xio sh)(xio sh)小试主要从事探索、开发性的
29、工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期(yq)要求，就可告一段落，转入中试阶段中放中放中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。第四十八页，共八十二页。已有标准(biozhn)(biozhn)API中试放大应注意（1）1.反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温(jing wn)，重新确定反应条件并研究对
30、反应产物收率和纯度的影响。2.反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。第四十九页，共八十二页。已有标准API中试(zhn sh)(zhn sh)放大应注意（2）3.搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。4.热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向(fngxing)改变。第五十页，共八十二页。已有标准API中试(zhn sh)(zhn sh
31、)放大应注意（3）5.原材料、试剂(shj)、溶剂的级别：小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。6.新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。第五十一页，共八十二页。已有标准(biozhn)(biozhn)API中试放大应注意（4）7.有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。8.晶型控制：中试和小试相比(xin
32、b)容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶性药物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。第五十二页，共八十二页。已有标准API中试(zhn sh)(zhn sh)放大应注意（5）9.三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。10.申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改(xigi)工艺和质量标准等补充申请。第五十三页，共八十二页。小试(xio sh)(xio sh)与中放的区别的具体表现小试中将一种物料从一个容器定量的移
33、入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决(jiju)选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决(jiju)此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决(jiju)诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础第五十四页，共八十二页。生产工艺(gngy)(gngy)规程 生产工艺过程的各项内容(nirng)写成文件形式即为生产工艺
34、规程。生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以保护发明者和企业的合法利益。第五十五页，共八十二页。生产工艺规程(guchng)(guchng)的主要作用：1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件，生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排(npi)，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据。3.生产工艺规程又是新建和扩建生产线、生产车间或工厂的基本技术条件。第五十六页，共八十二页。制订生产
35、工艺规程的原始资料(zlio)(zlio)和基本内容（1）1.产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包括名称（商品名、化学名、英文名）；化学结构式，分子式、分子量；性状(物化性质)；质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；包装与贮存。2.化学反应过程：按化学合成或生物(shngw)合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。第五十七页，共八十二页。制订生产工艺规程的原始资料和基本(jbn)(jbn)内
36、容（2）3.生产工艺流程：以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式(xngsh)把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。4.设备一览表：岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。5.设备流程图：设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。第五十八页，共八十二页。塞克硝唑工艺设备流程图第五十九页，共八十二页。制订生产工艺规程(guchng)(guchng)的原始资料和基本内容（3）6.操作工时与生产周期：记叙各岗位中工序名称、操作时间。7.原辅材料和中间体的质量标准：按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目列表(l
37、i bio)。8.生产工艺过程：配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。第六十页，共八十二页。制订生产工艺规程的原始资料(zlio)(zlio)和基本内容（4）9.生产技术经济指标：生产能力（年，月）；中间体、成品(chngpn)收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。10.技术安全与防火、防爆11.主要设备的使用与安全注意事项12.成品、中间体、原料检验方法第六十一页，共八十二页。制订生产工艺规程的原始(yunsh)(yunsh)资料和基本内容（5）13.资源(zyun)综合利用和
38、三废处理14.附录（有关常数及计算公式等）第六十二页，共八十二页。安全(nqun)(nqun)生产安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作(cozu)，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。第六十三页，共八十二页。安全(nqun)(nqun)问题（1）1.充分的小试是中试和试生产成功的保证，小试多花力气，多设想各方面在中试、生产时的实施方法和可操作性，考虑得越仔细，越周到，中试、试生产就会越顺利，不会出现生产事故和安全事故。2.技改动火的安全是安全工作的关键，
39、由于多项目在同一车间，这个项目在技改，其他项目在生产，或同一系统中前一产品生产过，现改产另一产品，或由于某一问题未事先考虑到中途进行技改。不管哪种情况，凡能移到车间外进行动火的一定要拆出去动火，尽量避免在车间内动火，不得已必须在车间内动火的，必须做好清洗和隔离(gl)工作（包括设备，容器，管道），不能留下死角，要严格动火制度。3.职工培训和严格遵守规章制度和操作规程是安全工作的重点。第六十四页，共八十二页。安全(nqun)(nqun)问题（2）4.职责分工要明确，投料前应填写“中试试生产项目(xingm)情况一览表“明确责任人，相互要及时沟通，要有严格的制度和高度的责任心，骨干力量要跟班，有情
40、况应及时采取应对措施。5.事先应预计到可能出现的安全问题，环保问题和劳动保护问题，并采取相应措施6.一旦出现事故,一方面要沉着冷静及时处理,同时上报企业安全部门,直接领导.第六十五页，共八十二页。三废(snfi)(snfi)处理原料药生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重(ynzhng)影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。第六十六页，共八十二页。中试放大参试人员(rnyun)(rnyun)要求个人最好有实际生产操作经验,充分了解设备性能结构中试生产中的后处理不同于实验室，因此研究人员一定要有中试
41、经验，了解生产设备。在实验时就要(ji yo)考虑到中试中可能遇到的问题，设想一下后处理的可行性。工人的工作态度,一定要培训好 领导要重视，要为中放创造一个良好的外部环境。第六十七页，共八十二页。中试放大(fngd)(fngd)的人员要求中试涉及的人员(rnyun)很多而且来自不同的部门，国际上比较流行的做法是成立项目组，由项目经理带队，将各种人员如设备、设计、仪表、工艺、分析、车间管理、工人组织到一起配合着完成一个项目的中试、生产放大。很多时候一个项目的成功就在于大家的合作，特别是遇到一个复杂的项目时。另外说一下车间工人是很重要的一个环节，毕竟生产是工人完成的第六十八页，共八十二页。物料(w
42、 lio)(w lio)衡算物料衡算是原料药生产(shngchn)中最基本，也是最重要的内容之一。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量 第六十九页，共八十二页。物料衡算数据(shj)(shj)的收集1.收集有关计算数据：反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。2.转化率：对某一组分来说，反应物
43、所消耗的物料量(lio lin)与投入反应物料量(lio lin)之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。3.选择性：各种主、副产物中，主产物所占分率。第七十页，共八十二页。设备(shbi)(shbi)的清洁使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响(yngxing)原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。第七十一页，共八十二页。设备(shbi)(shbi)的清洁非
44、专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。对残留物的可接受标准、清洁规程(guchng)和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。第七十二页，共八十二页。清洁(qngji)(qngji)验证应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。对需控制热原
45、或细菌内毒素污染水平(shupng)的生产工艺，应在设备清洁验证文件中有详细阐述。清洁操作规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。第七十三页，共八十二页。物料和溶剂(rngj)(rngj)的回收如有经批准的回收方法，且回收的物料符合(fh)与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。如回收的溶剂用于其它品种，需证明不会对产品质量有不利影响。新鲜的和回收的溶剂混合时，应有足够的数据表明其对生产工艺的适
46、用性回收的溶剂、母液和其它回收物料的回收、使用应有完整的、可追溯的记录，并应定期对其进行杂质检测。第七十四页，共八十二页。杂质(zzh)(zzh)档案由受控的常规生产工艺制备的每种原料药都应有杂质档案，用以描述产品(chnpn)中存在的已知和未知的杂质情况。杂质档案应注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药、发酵原料药通常不一定要有杂质分布图。应定期将杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，以查明原料、设备运行
47、参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。第七十五页，共八十二页。谢谢(xi xie)(xi xie)！第七十六页，共八十二页。耐酸碱腐蚀(fsh)(fsh)的水冲真空帮第七十七页，共八十二页。可用于真空/常规(chnggu)(chnggu)干燥的双锥干燥器第七十八页，共八十二页。用于溶剂回收的小型精馏(jn li)(jn li)装置第七十九页，共八十二页。带保温(bown)(bown)的压滤器第八十页，共八十二页。压滤装置(zhungzh)(zhungzh)第八十一页，共八十二页。内容(nirng)总结原料药小试工艺的中试放大。了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应(fnyng)的收率及物料衡算表计算出每步反应(fnyng)的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。很多时候一个项目的成功就在于大家的合作，特别是遇到一个复杂的项目时第八十二页，共八十二页。