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1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报申报(shnbo)资料的技术要求资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所第一页，共二百八十五页。一一.概概述述第二页，共二百八十五页。(一一)原料药的概念原料药的概念(ginin)(ginin)指通过化学合成、半合成以及微生物指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，发酵或天然产物分离获得的，经过经过(jnggu)一个或多个化学单元反应及其操作制成一个或多个化学单元反应及其操作制成的的,用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，简活性成分，简称称API（a
2、ctivepharmaceuticalingredient）。）。第三页，共二百八十五页。vAPI（ActivityPharmaceuticalIngredient）：）：v用于药品生产的一种物质或混合物。当它用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病在疾病(jbng)的诊断、治愈、缓解、治疗或疾的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病病(jbng)的预防方面有直接的作用，或影响人的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。体的功能结构的一种
3、物质。第四页，共二百八十五页。(二二)国内外原料药的注册管理国内外原料药的注册管理(gunl)方式方式中国中国-实行批文号管理。药品生产实行批文号管理。药品生产(shngchn)企业企业,独立注册申独立注册申报报,获得产品批准文号。获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。第五页，共二百八十五页。药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申请注册：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须药物制剂的，研究用原料药必须(bx)(bx)具有药品批准文号、具有药品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药产品注
4、册证医药产品注册证，且，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、药品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药医药产品注册证产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批的，必须经国家食品药品监督管理局批准。准。第六页，共二百八十五页。药品注册管理办法药品注册管理办法第九十五条第九十五条:“:“申请进口申请进口药品制剂，药品制剂，原料药和辅料尚未取得国家食原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究产工艺、质量指标和检验方法等规范
5、的研究(ynji)(ynji)资料。资料。”第七页，共二百八十五页。v附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件-药品质量标准药品质量标准-检验报告检验报告-原料药生产企业原料药生产企业(qy)的三证（营业执照、的三证（营业执照、药品生产许可药品生产许可证证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书）-销售发票销售发票-供货协议供货协议第八页，共二百八十五页。v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册基于该规定，对存在以下情
6、况的注册(zhc)申请申请将将不予批准不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；供该原料药合法来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的；第九页，共二百八十五页。c制剂所用原料药由相同申请人或不
7、同申请人申报，原料制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标化学药品注射剂基本技术标准准”、“已有国家标准药品研究技术指导已有国家标准药品研究技术指导(zhdo)原则原则”等相关要求进等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。行充
8、分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。第十页，共二百八十五页。国内原料药药学资料国内原料药药学资料(zlio)的要求的要求 资料资料(zlio)(zlio)7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料15
9、15：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标第十一页，共二百八十五页。国外国外(欧美欧美(umi)、加拿大等、加拿大等)-一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并(ybng)(ybng)申报申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Drug Master FileMaster File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(Certific
10、ateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)第十二页，共二百八十五页。DMFDMF资料资料(zlio)(zlio)的要求的要求药品主卷（药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药是指向药品管理部门品管理部门(bmn)提供的在药品生产、包装及贮存中所提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类共分四类-I类：原料药类：原料药/药物活性成分药物活性成分还包括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）
11、合成中的中间体）合成中的中间体II类：包装材料类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品类：药品还包括药品中间体还包括药品中间体第十三页，共二百八十五页。药品主控文件内容药品主控文件内容(nirng)I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分）部分“保密保密”部部分分原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和简要描
12、述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究生产工艺研究+第十四页，共二百八十五页。药品主文件内容药品主文件内容(nirng)I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3特性描述特性描述+3.2.S.3.1解释解释+3.2.S.3.2杂质杂质+3.2.S.4原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器
13、密闭系统容器密闭系统+3.2.S.7稳定性稳定性+3.2.A附属设备附属设备3.2.A.1生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2外来物安全性评估外来物安全性评估+第十五页，共二百八十五页。DMF公开部分公开部分生产生产(shngchn)方法概要方法概要v合成合成(hchng)路线概述（流程图）路线概述（流程图）v包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）第十六页，共二百八十五页。DMF保密保密(bom)部分部分生产方法的详细描述
14、生产方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。代表性的工业化生产批量收率。v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。v生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。v每一生产阶段进行的质量控制每一生产阶段进行的质量控制(kngzh)检查（反应检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。结束、干燥结束、合并馏分）和中间
15、体质量标准。v研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺参数。第十七页，共二百八十五页。DMF保密部分保密部分(bfen)发酵工艺发酵工艺应提供的其它资料：应提供的其它资料：v微生物来源及分类微生物来源及分类(fnli)v培养基组成培养基组成v前体前体v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述第十八页，共二百八十五页。DMF保密保密(bom)部分部分植物提取植物提取应提供的其它资料：应提供的其它资料：植物种类及提取部位植物种类及提取部位产地及采集时间产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用(sh
16、yng)）确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性第十九页，共二百八十五页。结构结构(jigu)解析及确证解析及确证v对用于解析和确证对用于解析和确证(quzhn)原料药结构的方法的讨原料药结构的方法的讨论论v清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MSv如果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品与药典参比标准品的的UV和和IR光谱图。光谱图。第二十页，共二百八十五页。理化理化(lhu)性质性质v粒度分布粒度分布(fnb)对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物v粒度分布结果粒度分布结果v使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
17、使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查查第二十一页，共二百八十五页。杂质杂质(zzh)研究研究药典标准药典标准有关物质有关物质内控杂质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得(bude)过过0.1%）残留溶剂残留溶剂催化剂催化剂第二十二页，共二百八十五页。原料药质量原料药质量(zhling)控制控制质量标准质量标准性状性状鉴别鉴别含量测定含量测定杂质杂质其它其它(q
18、t)特殊检验项目特殊检验项目分析方法及验证分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验第二十三页，共二百八十五页。批分析批分析符合质量标准要求符合质量标准要求包装包装尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准稳定性稳定性参照参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果实际数值结果实际数值结果使用商品包装使用商品包装根据拟定根据拟定(ndng)的质量标准检验原料药的质量标准检验原料药承诺继续考察批次承诺继续考察批次第二十四页，共二百八十五页。无菌无菌API的其它的其它(qt)要求要求质量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目重金属检验重金属检验细菌内毒素
19、检验细菌内毒素检验无菌检验无菌检验API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺料）的灭菌工艺(gngy)验证验证符合符合GMP要求要求运输考察运输考察第二十五页，共二百八十五页。药物药物(yow)主控资料主控资料统计资料统计资料已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生部。上报至加拿大卫生部。DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西班牙、个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等等）,超过超过840家公司家公司每年超过每年超过250份新的份新的DMF上报给加拿大卫生部上报给
20、加拿大卫生部（10年前为年前为50份）份）多数为多数为I类药类药DMF（API）正在对正在对DMF指导原则进行评审指导原则进行评审修订修订(xidng)当前的指导原则和管理程序当前的指导原则和管理程序第二十六页，共二百八十五页。加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统系统(xtng)优势优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序资料仅评审一次，评审程序(chngx)更加高效更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致
21、）保持一致;第二十七页，共二百八十五页。药品主控文件药品主控文件(wnjin)主要不足主要不足I类药品主控文件类药品主控文件缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂起始原材料太复杂缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法/纯化步骤的详细内容（如收纯化步骤的详细内容（如收率、批量）率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整(wnzhng)（如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料第二十八页，共二百八十五页。缺乏支持
22、不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体或潜在双立体异构体的质量控制的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）制）缺乏对参照标准特性缺乏对参照标准特性(txng)的描述的描述第二十九页，共二百八十五页。COS/CEP的资料的资料(zlio)要求要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史
23、（上市国及产品）、（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场核查的声状态及同意进行现场核查的声明明(shngmng)(shngmng)、质量标准、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料：详细的生产工艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证第三十页，共二百八十五页。杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等）无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）C
24、OS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与工艺药典杂质及溶剂（与工艺(gngy)(gngy)相关）的限度相关）的限度第三十一页，共二百八十五页。COS/CEPCOS/CEP资料资料(zlio)(zlio)的特点的特点1.CEP只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药2.独立申请独立申请,集中评估集中评估(pn)3.申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商4.需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5.执行现场检查执行现场检查第三十二页，共二百八十五页。vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写
25、文件的编写(binxi)(binxi)要求要求-CTD格式第三十三页，共二百八十五页。CTD的背景的背景(bijng)介绍介绍什么是什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；2001年年8月，月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调人用药品注册技术要求国际协调会会)发行文件发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件目的：为如何组织递交给
26、药政管理部门的申请文件提供提供(tgng)了一个通用技术文件格式了一个通用技术文件格式第三十四页，共二百八十五页。v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府(zhngf)(zhngf)药药品管理部门和制药行业接受。品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达就药品注册的格式达成统一意见；成统一意见；v范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；也接受这个格式；第三十五页，共二百八十五页。总目录总目录1.1M1目录目录或或总目录总目录,包括包括M12.1CTD总目录总目录(Mod2,3,4,5)Mod
27、ule1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录第三十六页，共二百八十五页。编号编号(binho)系统系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录2.1CTD目录目录(Mod2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.5
28、2.62.71.0质量研究质量研究非临床研究非临床研究报告报告临床研究临床研究报告报告Module2第三十七页，共二百八十五页。申请申请(shnqng)文件的构成文件的构成v模块模块1：行政信息和法规：行政信息和法规(fgu)信息信息对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括-（1）COVERLETTER（首页）首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5）LetterofAut
29、horization（授权信）（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取的取消与关闭）消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）（专利声明）第三十八页，共二百八十五页。v欧洲欧洲CEP证书证书(zhngsh)申请：申请：（1）申请表申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（授权信）（3）declarationincaseswhe
30、rethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生（证书持有人与生产商不同的声明信）产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意
31、提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）第三十九页，共二百八十五页。模块模块(mkui)2部分部分v模块模块2文件综述文件综述v本模块是对药物质量，非临床和临床实验方本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度面内容的高度(god)总结概括，也称总结概括，也称专家报告专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。件。第四十页，共二百八十五页。编号编号(binho)系统系统:M2第四十一页，共二百八十五页。第四十二页，共二百八十五页。模块模块(mkui)3部分部分模块模块3：质量部分：质量部分提供药物在化学，制剂提供药物在化学，制剂(zhj)和生物
32、学方面的和生物学方面的信息信息第四十三页，共二百八十五页。模块模块(mkui)M3第四十四页，共二百八十五页。模块模块(mkui)4部分部分v模块模块(mkui)4：非临床研究报告：非临床研究报告v提供原料药和制剂在毒理学和药理学实提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容验方面的内容第四十五页，共二百八十五页。模块模块(mkui)5部分部分v模块模块5：临床研究报告：临床研究报告v提供提供(tgng)制剂在临床实验方面的内容制剂在临床实验方面的内容第四十六页，共二百八十五页。第四十七页，共二百八十五页。20102010年年9 9月月,SFDA:,SFDA:起草起草药用原辅材料备案管理规定
33、药用原辅材料备案管理规定及其及其相关附件相关附件,并公开征求意见并公开征求意见v近期近期(jn q)(jn q)拟发布管理规定正文拟发布管理规定正文v 配套指导原则陆续发布配套指导原则陆续发布v 给予较长时间的过渡期给予较长时间的过渡期第四十八页，共二百八十五页。我国实施审批我国实施审批(shnp)制度的问题制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据药品监督管理部门缺乏数据(shj)信息支
34、持，监督检信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高查不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任企业应当承担的责任第四十九页，共二百八十五页。建立建立(jinl)我国我国DMF制度的目标制度的目标第五十页，共二百八十五页。我国药品我国药品(yopn)DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。
35、基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报送原则自愿报送原则v分为分为(fnwi)公开和非公开部分原则公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则第五十一页，共二百八十五页。我国药品我国药品DMF制度的基本制度的基本(jbn)内容内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药用辅：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器料、直接接触药品的包装材料和容器(rngq)。v程序程序：按照要
36、求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技术资格式技术资料的过程。料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，并以具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，制剂：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。厂选择供应商。第五十二页，共二百八十五页。中国药品注册通用中国药品注册通用(tngyng)技术文件技术文件v2010年年5月月5日发布了日发布了关于关于(guny)对对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086号）号）v20
37、10年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD格式申格式申报资料撰写要求报资料撰写要求（国食药监注（国食药监注2010387号）号）第五十三页，共二百八十五页。化学药品化学药品CTD格式申报格式申报(shnbo)资料撰写要求资料撰写要求vCTD格式申报主要格式申报主要(zhyo)研究信息汇总表（原料药）研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）第五十四页，共二百八十五页。重点专注重点专注.原料
38、药原料药CTD格式申报资料格式申报资料(zlio)撰写要求撰写要求原料药质量控制原料药质量控制(kngzh)体系体系物料物料(w lio)控制控制/包装包装材料控制材料控制生产过程控制生产过程控制终产品控制终产品控制工艺参数工艺参数环境控制环境控制过程控制过程控制中间体控制中间体控制和检测和检测第五十五页，共二百八十五页。原料药原料药基本基本(jbn)信息信息特性特性(txng)鉴定鉴定原料药的控制原料药的控制(kngzh)生产信息生产信息对照品对照品包装材料和容器包装材料和容器稳定性稳定性第五十六页，共二百八十五页。CTDCTD格式申报资料的格式申报资料的推行推行(tuxng)(tuxng)
39、与最新要求与最新要求v强调强调:对药品研发的影响对药品研发的影响五大亮点五大亮点 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性;重视对晶型研究的系统性重视对晶型研究的系统性;杂质杂质(zzh)(zzh)的定性与溯源的定性与溯源;强化对原辅料的理化强化对原辅料的理化性质的研究性质的研究;引入了国外的放行标准概念引入了国外的放行标准概念;第五十七页，共二百八十五页。二二.原料药制备原料药制备(zhbi)工艺研究的工艺研究的主要内容及评价要点主要内容及评价要点第五十八页，共二百八十五页。原料药生产原料药生产(shngchn)的特点的特点v往往包含复杂的化学变化和往
40、往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析分析(fnx)技术的应用越来越多技术的应用越来越多v有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，
41、可能会随污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中着工艺带到别的设备中第五十九页，共二百八十五页。v确定目标化合物确定目标化合物v设计合成路线设计合成路线v制备目标化合物制备目标化合物v结构结构(jigu)确证确证v工艺优化工艺优化v中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产研究的一般研究的一般(ybn)过程过程第六十页，共二百八十五页。需关注的重点需关注的重点(zhngdin)问题问题 1.1.合成路线的选择合成路线的选择与设计要与设计要有依据有依据；2.2.起始原料起始原料(yunlio)(yunlio)、试剂和有机溶剂要、试剂和有机溶剂要有标准有标准;3.3.
42、制备工艺的全过程要进行制备工艺的全过程要进行监控监控;4 4 工艺的研究要重视工艺的研究要重视放大与验证放大与验证;第六十一页，共二百八十五页。关注之一关注之一:合成路线的选择合成路线的选择(xunz)(xunz)与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性第六十二页，共二百八十五页。新的化学新的化学(huxu)实体实体根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;b.合成合成(hchng)步骤的长短步骤的长短;c.收率的高低收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环
43、保要求;确定合理的合成路线。确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。合分析，确定适宜的合成方法。第六十三页，共二百八十五页。结构结构(jigu)已知的药物已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：全面的了解，重点关注：a.a.可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.b.可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c.c.稳定性稳定性（中间体质量是否可控
44、、终产品质量和收率是否稳定）（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.d.先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.e.合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格（成本及原料、试剂、溶剂的价格(jig)(jig)和毒性等）和毒性等）第六十四页，共二百八十五页。v 工艺路线的确定工艺路线的确定(qudng)(qudng)是工艺研究的第一步是工艺研究的第一步,也是至关重要的一步也是至关重要的一步,直接决定了后续的各直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定环节和研究内容。工艺路线的确定(qudng)(qudng)也也是其他几个环节综合考
45、虑的结果。是其他几个环节综合考虑的结果。v 工艺路线确定的主要考虑因素工艺路线确定的主要考虑因素:(1)(1)工业化生产的可能性和可行性工业化生产的可能性和可行性;(2)(2)成本成本(合成策略合成策略 路线长短路线长短 收率收率)(3)(3)环保和劳保环保和劳保v 注意注意:充分调研充分调研 反复论证反复论证 深入研究深入研究 综合评估综合评估 慎慎重确定重确定第六十五页，共二百八十五页。实例实例(shl)1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）第六十六页，共二百八十五页。此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用
46、(yngyng)了了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。措施，而使生产受到限制。第六十七页，共二百八十五页。FriedelCrafts反应(fnyng)线路(xinl)2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率(shu l)也较高。也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步
47、反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。设备腐蚀等问题。第六十八页，共二百八十五页。线路(xinl)3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键反应来合成关键(gunjin)中间体中间体25。尽管此路。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温
48、和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts第六十九页，共二百八十五页。实例实例(shl)2.头孢类头孢类3异构体异构体7-ACA母环结构母环结构(jigu)如下：如下：第七十页，共二百八十五页。头孢吡肟合成过程头孢吡肟合成过程(guchng)中产生中产生3异构体异构体的可能机制的可能机制第七十一页，共二百八十五页。产生产生(chnshng)3异构体的途径异构体的途径-v途径之一途径之一:由起始原料中引入的由起始原料中引入的措施
49、措施 -加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制,对异构体制订严格的内控指标对异构体制订严格的内控指标v途径之二途径之二:由合成过程中引入的由合成过程中引入的措施措施 -在选择适宜在选择适宜(shy)(shy)的的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件上下工夫上下工夫,尽可能尽可能降低降低异构体的比例异构体的比例第七十二页，共二百八十五页。v工艺路线的选择工艺路线的选择:选择一选择一:先先7 7位酰化位酰化,后后3 3位取代位取代 7-ACA7-ACA环内的双键发生重排环内的双键发生重排,由由2 3高达高达30%选择二选择二:先先3 3位取代位取代,后后7 7位酰化位酰化,并使用并使用(sh
50、yng)(shyng)二苯甲二苯甲基作为基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中3第七十三页，共二百八十五页。v反应条件的选择反应条件的选择 选择一选择一.使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试剂可控制可控制3异构体的含量异构体的含量 选择二选择二.使用使用FreonTF FreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂由于由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成在反应过程中一旦生成(shn(shn chn)chn)2 2异构体异构体,立即从溶剂中