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1、新型(xnxng)(xnxng)给药系统聚合物胶束与泡囊陆 彬四川大学(s chun d xu)(s chun d xu)华西药学院第一页，共六十八页。一、前言 二、聚合物胶束与泡囊的结构特点二、聚合物胶束与泡囊的结构特点(tdin)(tdin)三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布 四、临界胶束浓度与聚合物胶束四、临界胶束浓度与聚合物胶束 五、制备聚合物胶束的材料 六、聚合物胶束的制备方法六、聚合物胶束的制备方法 七、聚合物胶束的应用实例 八、制备泡囊的材料 九、泡囊的制备方法九、泡囊的制备方法 十、泡囊的应用实例十、泡囊的应用实例 十一、结语第二页，共六十八页。2 2聚合物胶束与泡囊聚合物
2、胶束与泡囊一、前 言 胶束胶束(micelles(micelles，亦称胶团，亦称胶团)是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体。是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体。胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物胶束胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物胶束(polymeric(polymeric micelles)micelles)不仅用于增溶，而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉不仅用于增溶，而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉素素B B，用，用PEGPEG聚（聚（苯甲酰苯甲酰 天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到提高到5 g/L5 g/L，
3、是原来溶解度的，是原来溶解度的1 1万倍。近年来，聚合物胶束用作载体成万倍。近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放(shfng)(shfng)，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。如将提高药效，降低毒性，和具有靶向性。如将P388P388白血病大鼠用阿霉素白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30 mg/kg30 mg/kg，而其，而其聚合物胶束是聚合物胶束是600 mg/kg600 mg/kg，即胶束使其毒性大为降低。用聚
4、乙二醇，即胶束使其毒性大为降低。用聚乙二醇/磷脂磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径735 nm735 nm），发现与血浆），发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷LewisLewis肺癌的小鼠癌肺癌的小鼠癌组织及组织及EL T4EL T4淋巴癌中浓集，如包载难溶的抗癌药，也在癌中浓集，说淋巴癌中浓集，如包载难溶的抗癌药，也在癌中浓集，说明该胶束有良好的稳定性和靶向性。明该胶束有良好的稳定性和靶向性。第三页，共六十八页。3 3聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 由磷脂类和胆固醇的双分子层组
5、成的脂质体，其膜具有类似生由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体，其膜具有类似生物膜结构成为药物的优良载体。其主要特点是具有靶向性、缓释性、物膜结构成为药物的优良载体。其主要特点是具有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性。细胞亲和性和组织相容性。脂质体存在的问题脂质体存在的问题(wnt)(wnt)主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷脂易受主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷脂易受氧化和降解等。近年发展成泡囊氧化和降解等。近年发展成泡囊(niosomes(niosomes，亦称囊泡或类脂质体，亦称囊泡或类脂质体)及聚合及聚合物泡囊物泡囊(polymer vesicles 或polymersomes
6、)，它们作为药物作为药物载体与脂质体的体内外性质极其相似，但较脂质体稳定，比胶束和载体与脂质体的体内外性质极其相似，但较脂质体稳定，比胶束和纳米乳载水溶性药量大，是一类极有前途的新型给药系统。纳米乳载水溶性药量大，是一类极有前途的新型给药系统。一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成，而聚合物泡囊则由一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成，而聚合物泡囊则由双亲性嵌段共聚物形成，条件是亲水段和疏水段的长度合宜或分双亲性嵌段共聚物形成，条件是亲水段和疏水段的长度合宜或分子结构中亲水段与疏水段相间排列适当。泡囊和聚合物泡囊均可子结构中亲水段与疏水段相间排列适当。泡囊和聚合物泡囊均可在水中自组装形成。在水中自组
7、装形成。第四页，共六十八页。4 4聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊二、聚合物胶束与泡囊的结构(jigu)(jigu)特点 聚合物胶束和泡囊均可由合成聚合物胶束和泡囊均可由合成的双亲性表面活性剂在水中自组装的双亲性表面活性剂在水中自组装形成。但聚合物胶束是内核疏水、形成。但聚合物胶束是内核疏水、外层亲水的实心外层亲水的实心(shxn)(shxn)结构，空白胶结构，空白胶束粒径通常在束粒径通常在1050 nm1050 nm之间。结构之间。结构见右上图。见右上图。胶束核心包载固态疏水药物后胶束核心包载固态疏水药物后可成为纳米球或亚微球，包载液态可成为纳米球或亚微球，包载液态疏水药物后可成为纳米乳或亚
8、微乳，疏水药物后可成为纳米乳或亚微乳，粒径均大于空白胶束。胶束也可在粒径均大于空白胶束。胶束也可在其亲水基团之间包载亲水药物，但其亲水基团之间包载亲水药物，但载药量较低。见右下图。载药量较低。见右下图。所谓所谓“自组装自组装”，即在水溶液，即在水溶液中双亲性分子的疏水段被水分子排中双亲性分子的疏水段被水分子排斥而聚集，从而自动形成亲水段向斥而聚集，从而自动形成亲水段向外的缔合结构。外的缔合结构。第五页，共六十八页。5 5聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 泡囊通常由非离子型表面活性剂形成，泡囊通常由非离子型表面活性剂形成，具有封闭的双层结构，壳层内外均是亲具有封闭的双层结构，壳层内外均是亲水基团
9、（右图用圆圈表示），空的中心水基团（右图用圆圈表示），空的中心可容纳水性介质，夹在两层亲水基团中可容纳水性介质，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团，双分子层单室泡囊示间的是疏水基团，双分子层单室泡囊示意图见右上。意图见右上。泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚物泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚物在溶液中自组装形成单分子层膜，称为在溶液中自组装形成单分子层膜，称为聚合物泡囊。聚合物泡囊。右下图是由聚甲基苯基硅烷右下图是由聚甲基苯基硅烷 聚氧聚氧乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图，其乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图，其外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧乙烯，外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧乙烯，壳层中心为疏水的聚甲基苯基硅
10、烷。壳层中心为疏水的聚甲基苯基硅烷。泡囊的大小通常在几十纳米至几十微米。泡囊的大小通常在几十纳米至几十微米。由于具有较大由于具有较大(jio d)(jio d)的中空亲水区，对水的中空亲水区，对水溶性药物的包封率高，在壳层的疏水区也溶性药物的包封率高，在壳层的疏水区也可以包载疏水药物，但载药量较小。可以包载疏水药物，但载药量较小。第六页，共六十八页。6 6聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 脂质体与聚合物泡囊均可由脂质体与聚合物泡囊均可由“成膜成膜”和和“水化水化”两步形成，两步形成，如右上图。如右上图。两者的主要区别取决于双两者的主要区别取决于双亲亲(shungqn)(shungqn)性材料的
11、分子量，见性材料的分子量，见右下图。分子量小于右下图。分子量小于100100者不者不能形成聚集体能形成聚集体(n.a.)(n.a.)；10010001001000之间形成脂质体；之间形成脂质体；10001000以上则形成聚合物泡囊。以上则形成聚合物泡囊。而且，随着材料分子量增大，而且，随着材料分子量增大，聚集体的稳定性增大至一定值，聚集体的稳定性增大至一定值，膜的流动性和透过性降低。故膜的流动性和透过性降低。故聚合物泡囊的稳定性明显高于聚合物泡囊的稳定性明显高于脂质体，而膜的透过性较低脂质体，而膜的透过性较低（缓释性更高）。（缓释性更高）。第七页，共六十八页。7 7聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与
12、泡囊 双亲性嵌段共聚物在溶液中双亲性嵌段共聚物在溶液中可以自发形成可以自发形成(xngchng)(xngchng)胶束，亦胶束，亦可形成可形成(xngchng)(xngchng)共聚物泡囊，其共聚物泡囊，其中决定性因素是亲水段（如中决定性因素是亲水段（如POEPOE或或PEGPEG）在分子中所占的体积比）在分子中所占的体积比(f(fOEOE）。）。f fOEOE0.20.50.5时亲水段很大，时亲水段很大，形成锥形分子（右图右上），形成锥形分子（右图右上），也形成球形胶束。也形成球形胶束。当当f fOEOE 在在0.20.420.20.42时，时，（见右（见右上图的左）可形成壳层结构，即上图的
13、左）可形成壳层结构，即聚合物泡囊（聚合物泡囊（右中图的左）。右中图的左）。当当f fOEOE在在0.420.50.420.5时，形成时，形成 虫状（或棒状虫状（或棒状 ）胶束（见右下）胶束（见右下图）。图）。第八页，共六十八页。8 8聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 脂质体同脂质体同PEGPEG共价结合得到隐形共价结合得到隐形(yn xn)(yn xn)（或长循环）脂质体。但发现，（或长循环）脂质体。但发现，所得隐形所得隐形(yn xn)(yn xn)脂质体中脂质体中PEGPEG的摩尔的摩尔比最高不能超过比最高不能超过1111。认为。认为PEGPEG比例比例过高（包括用过高（包括用PEG 50
14、00PEG 5000代替代替20002000），），均导致锥形分子而形成胶束均导致锥形分子而形成胶束 ，而所得，而所得脂质体中脂质体中PEGPEG的比例仍未提高。的比例仍未提高。右图右图 ，隐形脂质体膜中，隐形脂质体膜中PEGPEG化的分子化的分子比例不高（约为比例不高（约为1010）。其余）。其余 每个双亲性每个双亲性嵌段聚合物均嵌段聚合物均100100PEGPEG化，则可形成泡化，则可形成泡囊膜，因为疏水段（聚丁二烯）占一半以囊膜，因为疏水段（聚丁二烯）占一半以上，即上，即f fPEGPEG处于处于0.20.420.20.42。这种隐形聚合物泡。这种隐形聚合物泡囊不仅比隐形脂质体的血循环时
15、间延长囊不仅比隐形脂质体的血循环时间延长2 2倍以倍以上，而且稳定性也高，对脂溶性及双亲性药上，而且稳定性也高，对脂溶性及双亲性药物的载药量也大为提高，因为膜的疏水层厚物的载药量也大为提高，因为膜的疏水层厚度大大增加。度大大增加。第九页，共六十八页。9 9聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布 （一）缓释性 通常(tngchng)(tngchng)疏水性药物用胶束包载，亲水性药物用泡囊包载，均可在体内外具有较明显的缓释性。如氯硝西泮制成PEG聚（苄基1谷氨酸酯）胶束后，在pH 7.4 PBS中进行体外释放70天才释药40。第十页，共六十八页。1010聚合物胶束
16、与泡囊聚合物胶束与泡囊 又如布洛芬(难溶于水)泡囊的材料为 Span 60Span 60/胆固醇/二鲸蜡磷酸酯(组成比为 47.5/47.5/5)，在人工胃液中比原药释放慢（右上图），在人工肠液中比原药释放更慢(右下图)。因该泡囊在微碱性(jin xn)(jin xn)溶液中更稳定。又如羧基荧光素，其几种剂型的释药速率如下：游离羧基荧光素W/O型乳剂泡囊 第十一页，共六十八页。1111聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （二）体内分布 粒子型给药系统在体内的分布主要(zhyo)(zhyo)取决于粒径和粒子表面特性（如亲水性和电荷）。粒径小于50 nm的胶束和泡囊具有优良的组织透过性，尤其是可在具
17、有渗漏性血管的组织（如肿瘤、炎症区或梗死区）聚集，即所谓增强透过和滞留效应（EPR），因而具有天然的被动靶向作用。其粒径又大于可以被肾排泄的程度，而小于可以被单核细胞非特异摄取的限度，可以延长在体内的时间。也使其可以用亚微米微孔法过滤除菌。胶束还具有克服血脑屏障（bloodbrain barriers,BBB）的功能。第十二页，共六十八页。1212聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 粒径小的粒径小的泡囊由于有细胞相容性，易透过皮肤。如雌二泡囊由于有细胞相容性，易透过皮肤。如雌二醇泡囊透过人体角质层的量，泡囊为胶态时比原药增加醇泡囊透过人体角质层的量，泡囊为胶态时比原药增加1.5 1.5 2.42
18、.4倍，液态泡囊则增加倍，液态泡囊则增加4.89.54.89.5倍。倍。又如甲磺酸用又如甲磺酸用88聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊，体外聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊，体外透皮量为透皮量为13.613.6 2.3 ng2.3 ng h h11cmcm2 2,是普通泡囊的是普通泡囊的6.26.2倍，认为倍，认为是改变了角质层的超微结构，进一步提高了皮肤的透过性。是改变了角质层的超微结构，进一步提高了皮肤的透过性。静注粒径静注粒径0.12.0 0.12.0 mm的泡囊，会很快被网状内皮系统的泡囊，会很快被网状内皮系统吸收而从血液中清除，最终到达肝脏的枯否氏细胞的溶吸收而从血液中清除，最终到达肝脏的枯否氏细胞的
19、溶酶体中。酶体中。725 725 mm的泡囊可以被肺毛细血管机械截留，的泡囊可以被肺毛细血管机械截留，具有肺靶向性。栓塞后是否带来毒副作用，视粒子型载具有肺靶向性。栓塞后是否带来毒副作用，视粒子型载体的性质而定。体的性质而定。如静注阿霉素泡囊释药时间延长如静注阿霉素泡囊释药时间延长1/21/2，可提高肝中药，可提高肝中药物浓度，肝中代谢物增加物浓度，肝中代谢物增加2 2倍，肺中含量也增大，清除率倍，肺中含量也增大，清除率和分布体积明显降低，心脏和分布体积明显降低，心脏(xnzng)(xnzng)中药物半衰期降低，提中药物半衰期降低，提高了对心脏高了对心脏(xnzng)(xnzng)的保护力。的
20、保护力。第十三页，共六十八页。1313聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 四、临界胶束浓度与聚合物胶束 在水溶液中加入表面活性剂后，溶液的界面张力迅速降低，当表面活性剂分子在水溶液表面的浓度达饱和后，如果继续加入表面活性剂，其分子就会急速转入溶液内部，形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束。在非水溶液中，过量(gu(guling)ling)的表面活性剂会形成亲水基向内、疏水基向外的分子缔合体，称为反胶束。表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束浓度(CMC)。反胶束往往不象水溶液的胶束有确定的CMC值。第十四页，共六十八页。1414聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 在
21、CMC前后很小的浓度范围内，溶液的物理化学性质，如液体的界面(jimin)(jimin)张力、渗透压、粘度、密度、摩尔电导等都发生了急剧的变化。CMC值常因溶剂不同而变化，溶液的温度、pH值、离子强度等对胶束CMC值也有影响。在一定温度下，不同表面活性剂的CMC不同，形成胶束的分子缔合数也不同，小分子表面活性剂的胶束，通常缔合数在几十到几百之间。能形成胶束的最低温度称为临界胶束温度，高于此温度胶束将解缔合成单体。第十五页，共六十八页。1515聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 通常(tngchng)(tngchng)结构相似的表面活性剂，其烃基的碳链增长，CMC值明显降低；非离子型表面活性剂的C
22、MC比离子型的小得多（约1:100），而非离子型表面活性剂胶束的分子缔合数却大得多（可达数千）。药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药物的增溶效果较好，但其CMC值较高，不能用作药物载体，因为经稀释的胶束不稳定（如在静注后受血容量的影响会解缔合），故作为给药系统的载体，必须使用两亲性聚合物作材料。第十六页，共六十八页。1616聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 五、聚合物胶束的材料 一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等
23、。这两类材料可以构成各种二嵌断（AB）或三嵌断（BAB）两亲性共聚物。由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水 疏水平衡的共聚物。要能形成疏水平衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束，比较稳定的胶束，PEGPEG段的分子量通常在段的分子量通常在1 00015 0001 00015 000范围，范围，而疏水段的分子量与此相当或稍小。文献中也有用而疏水段的分子量与此相当或稍小。文献中也有用(yu yn)(yu yn)两两个亲水聚合物共聚，再在其中之一接上疏水药物（如紫杉醇、个亲水聚合物共聚，再在其中之一接上疏水药物（如紫杉醇、顺铂或疏水的诊断试剂等）形成疏水核芯。
24、顺铂或疏水的诊断试剂等）形成疏水核芯。第十七页，共六十八页。1717聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 聚合物胶束的形成除借助疏水段的van der Waals力以外，还可以借助静电引力。水溶性的两种带相反电荷的嵌段共聚物分子，可借静电引力形成聚合物胶束，如将聚氧乙烯（PEO）同聚天冬氨酸（PAsp）组成的带负电荷聚合物PEOPAsp，和带正电荷的聚合物PEO聚羟氨酸两种溶液混合搅拌，形成分子间自组装复合物，可用于制备聚合物胶束（或纳米粒）。由于其制备条件温和，特别适用于包载生物技术药物(yow)(yow)，如多肽、蛋白质类、酶和基因等。第十八页，共六十八页。1818聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与
25、泡囊 六、聚合物胶束的制备方法 聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好的材料（如的材料（如pluronicspluronics类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成溶解度后即可形成(xngchng)(xngchng)透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）中溶解必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束。，再透析除去有机
26、溶剂，可制得聚合物胶束。载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此外有以下方法。拌即成。此外有以下方法。（一）物理包裹法（一）物理包裹法 1.1.自组装溶剂蒸发法自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。第十九页，共
27、六十八页。1919聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 2.2.透析法透析法 将两亲性聚合物溶解在将两亲性聚合物溶解在N,NN,N二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺（DMFDMF）、二甲基亚砜（）、二甲基亚砜（DMSODMSO）或）或N,NN,N二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺（DMAcDMAc）中，溶解后加入）中，溶解后加入(jir)(jir)难溶于水的被载药物，搅拌过难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5 5 9 h9 h，透析后冷冻，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇干燥即得。如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇 聚谷氨酸苄酯作聚谷氨酸苄酯作
28、材料，同药物萘普生一起溶于材料，同药物萘普生一起溶于DMFDMF（或（或THF THF 四氢呋喃）中，四氢呋喃）中，6060保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液离心，上清液0.45 0.45 m微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径35245 nm，其中较大者外壳厚度约20 nm。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶剂者粒径远小于用DMF者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也愈大。第二十页，共六十八页。2020聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 3.3.乳化乳化 溶剂挥发法溶剂挥发法 将难溶药物溶于
29、有机溶剂，同时将将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成(xngchng)(xngchng)O/WO/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。比透析法略高。（二）化学结合法（二）化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，
30、将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制。第二十一页，共六十八页。2121聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 七、聚合物胶束的应用(yngyng)(yngyng)实例 （一）顺铂 PEGPAsp胶束 顺铂（CDDP）是广泛应用的抗癌药，但有水溶性差和毒副作用等缺点，而且因为肾小球清除作用高而使其在血中的半衰期非常短。制成CDDP聚合物胶束后可克服这些缺点。由于CDDP中的配体Cl 可以离解，也可在不含氯离子的介质中被COO 取代，取代产物又可以在生理盐水介质中使Cl 恢复原位形成CDDP。
31、将CDDP同 水中的PEGPAsp（聚天冬氨酸）相混，CDDP同PAsp自发结合（成为铂的配合物），形成载药聚合物胶束，其粒径仅约20 nm，而且粒径分布很窄。此胶束在含氯离子的溶液中即释放出CDDP。第二十二页，共六十八页。2222聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 经测定，形成载药聚合物胶束的最佳经测定，形成载药聚合物胶束的最佳CDDP/AspCDDP/Asp比是比是0.50.5。所得。所得的的PEGPAsp(CDDP)PEGPAsp(CDDP)胶束可以在生理盐水（胶束可以在生理盐水（0.15 mol/L NaCl0.15 mol/L NaCl）中通）中通过配体氯离子取代反应释放过配体氯离子
32、取代反应释放CDDPCDDP，介质中氯离子浓度愈大释药愈快。，介质中氯离子浓度愈大释药愈快。在在3737时经过开始约时经过开始约10 h10 h的时滞（或称为诱导，无释放，主要发生的时滞（或称为诱导，无释放，主要发生配体交换），然后可持续释药配体交换），然后可持续释药50 h50 h。释药速率与聚合物胶束中。释药速率与聚合物胶束中PAspPAsp的链长呈负相关。时滞这正好有利于聚合物胶束经静注后达到肿瘤才的链长呈负相关。时滞这正好有利于聚合物胶束经静注后达到肿瘤才释药，两者需要的时间大体相当。释药，两者需要的时间大体相当。动物实验表明，聚合物胶束比原药动物实验表明，聚合物胶束比原药CDDPCD
33、DP的血中的血中AUCAUC提高提高5.25.2倍，比倍，比肿瘤中肿瘤中AUCAUC提高提高1414倍，而肾毒性等毒副作用大为降低倍，而肾毒性等毒副作用大为降低(jingd)(jingd)。如在。如在PEGPAspPEGPAsp嵌段共聚物中加入不同量的嵌段共聚物中加入不同量的PAspPAsp聚合物，与聚合物，与CDDPCDDP一道制一道制备载药聚合物胶束，则聚合物胶束的粒径随聚合物的量增大而增大，备载药聚合物胶束，则聚合物胶束的粒径随聚合物的量增大而增大，时滞亦延长。聚合物胶束用纯水近千倍稀释，未见有明显的解缔合或时滞亦延长。聚合物胶束用纯水近千倍稀释，未见有明显的解缔合或释药现象（释药现象（
34、72 h72 h释放低于释放低于0.50.5），说明聚合物胶束非常稳定。），说明聚合物胶束非常稳定。第二十三页，共六十八页。2323聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （二）阿霉素 PEGPBLA胶束 将阿霉素(DOX)通过(tnggu)(tnggu)透析法或乳化法包入PEGPBLA（聚苄基L天冬氨酸）嵌段共聚物胶束，PBLA中的苄基可以同包裹的DOX通过p-p作用使载药聚合物胶束稳定。所得的载药量可达5%18%。载药后的胶束因疏水核心更稳定，故比空白胶束稳定，能够抗稀释而不离解，也不同血中的蛋白作用。这种载药聚合物胶束静注后对C26小鼠的抗癌效果也远优于原药DOX。第二十四页，共六十八页。24
35、24聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （三）吲哚美辛 PVPbPLA胶束 Benahmed比较研究了以PLA作疏水段、以PVP或PEG作亲水段的两种嵌段共聚物：PVPbPLA共聚物和PEGbPLA共聚物，以难溶于水的吲哚美辛（IDM）作模型药物，将共聚物与IDM一道溶于DMF或乙醇，用水透析，再滤膜过滤，即可得粒径40100 nm的聚合物胶束，其缔合度为100300。但如果制备的浓度(nngd)(nngd)增大，粒径也增大，最大可达500 nm。第二十五页，共六十八页。2525聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 PVPbPLA胶束优于PEGbPLA胶束：（1）增溶量更大，使IDM溶解度最大可达2
36、2（PEGbPLA仅1214）。原因可能(knng)(knng)是IDM不仅处于疏水核心，还可以同PVP中的酰胺形成氢键，故亲水外壳中亦能包载，增溶更显著。（2）CMC值更小，在215 mg/L范围，即胶束稳定性高，更能经受体液的稀释。（3）冻干时不需另加保护剂，因PVP就是很好的冻干保护剂，而PEG作冻干保护剂时，会促进粒子聚合而降低稳定性。第二十六页，共六十八页。2626聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （四）阿霉素（四）阿霉素 PEGPAsp PEGPAsp胶束胶束 将阿霉素（将阿霉素（DOXDOX）中的伯氨基同）中的伯氨基同PEGPAspPEGPAsp中中PAspPAsp（聚（聚天冬氨
37、酸）段的羧基经共价结合，制成天冬氨酸）段的羧基经共价结合，制成PEGPAsp(DOX)PEGPAsp(DOX)嵌嵌段聚合物。段聚合物。PAspPAsp中的羧基大约中的羧基大约5050同同DOXDOX结合，使结合，使PAspPAsp的的疏水性增强。加之具有一定自缔合特性的疏水性增强。加之具有一定自缔合特性的DOXDOX通过通过 键作键作用，使核芯的聚集力明显加强形成聚合物胶束，有利于通用，使核芯的聚集力明显加强形成聚合物胶束，有利于通过物理作用进一步增加对过物理作用进一步增加对DOXDOX的载药量，而且聚合物胶束的载药量，而且聚合物胶束的稳定性很高。用作亲水段的的稳定性很高。用作亲水段的PEGP
38、EG具有长循环的效果具有长循环的效果(xiogu)(xiogu)。PEGPAsp(DOX)PEGPAsp(DOX)的的PEGPEG段分子量为段分子量为12 00012 000，在小，在小鼠体内的循环半衰期鼠体内的循环半衰期t t1/21/2为为7 h7 h，如，如PEGPEG段分子量分别为段分子量分别为5 0005 000和和1 0001 000时，时，t1/21/2分别为分别为1.5h1.5h和低于和低于1h1h。由于具有。由于具有EPREPR效应，效应，易聚集于实体瘤而发挥药效。易聚集于实体瘤而发挥药效。第二十七页，共六十八页。2727聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊(五）喜树碱 PEGP
39、Basp胶束 用蒸发法将喜树碱（CPT）包载成PEGPBasp（聚苯甲天冬氨酸）胶束，平均粒径192 nm，CPT包封(bo fn)(bo fn)收率63.1.体内分布 见右图，胶束在结肠癌中的分布远远超过原药。第二十八页，共六十八页。2828聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 2.抑瘤效果 对结肠癌的抑瘤效果，聚合物胶束明显(mngxin)(mngxin)优于原药，见右图。右上图是单次注射，下图是3次注射。注射聚合物胶束的瘤体体积均明显小于原药。第二十九页，共六十八页。2929聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （六）聚离子络合物胶束 由完全溶于水的两种带相反电荷的嵌段共聚物组成。首由完全溶于水
40、的两种带相反电荷的嵌段共聚物组成。首先发现的是用聚先发现的是用聚PEGPEG聚聚LL赖氨酸（带正电）与聚赖氨酸（带正电）与聚PEGPEG聚聚,天冬氨酸（带负电）组成的聚离子络合物胶束（天冬氨酸（带负电）组成的聚离子络合物胶束（PICPIC），粒径很窄。由静态光散射实验发现，粒径很窄。由静态光散射实验发现，PICPIC的缔合数同带电的缔合数同带电部分的长度密切相关，因而可以部分的长度密切相关，因而可以(ky)(ky)通过改变赖氨酸与天冬通过改变赖氨酸与天冬氨酸的聚合比来控制氨酸的聚合比来控制PICPIC核芯的大小。而当核芯的大小。而当PEGPEG分子量不变分子量不变时，时，PICPIC亲水壳的厚
41、度不会变化，说明亲水壳的厚度不会变化，说明PICPIC为单核，即两种嵌为单核，即两种嵌段共聚物的疏水段合而为一形成胶束的核芯，其外层被段共聚物的疏水段合而为一形成胶束的核芯，其外层被PEGPEG伸展的栅栏式链所包围。伸展的栅栏式链所包围。将难溶药物的有机溶液同以上两种聚合物的溶液混合，将难溶药物的有机溶液同以上两种聚合物的溶液混合，利用前述的制备方法即可得载药聚合物胶束。利用前述的制备方法即可得载药聚合物胶束。第三十页，共六十八页。3030聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （七）pH敏感胶束 1.萘普生pH敏感胶束 用透析法制备萘普生的聚乙二醇用透析法制备萘普生的聚乙二醇 聚谷氨酸苄酯胶束，聚
42、合物材料的分聚谷氨酸苄酯胶束，聚合物材料的分子量分别为子量分别为1.17101.17104 4和和1.37101.37104 4时，时，制得载药胶束平均粒径分别为制得载药胶束平均粒径分别为123.6123.6和和192.0 nm192.0 nm，载药量分别为，载药量分别为18.9%18.9%和和23.7%23.7%，用后者进行体外释放试验，用后者进行体外释放试验，结果见右图。在结果见右图。在pH 1.1pH 1.1和和4.04.0的缓冲液的缓冲液中释药十分缓慢，在中释药十分缓慢，在pH 7.4pH 7.4及及pH 10pH 10的介质中释放明显加速。有可能应用的介质中释放明显加速。有可能应用于
43、肠溶制剂。于肠溶制剂。原因原因(yunyn)(yunyn)是萘普生具有羧基，随是萘普生具有羧基，随介质介质pHpH升高而离解度增大，在疏水核升高而离解度增大，在疏水核心中不稳定而易溶出。心中不稳定而易溶出。第三十一页，共六十八页。3131聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 2.阿霉素 pH敏感胶束 （1）用聚L组氨酸（polyHis）/PEG嵌断共聚物或聚L乳酸（PLLA）/PEG嵌断共聚物，以透析法作成阿霉素胶束时，胶束也具有pH敏感性。将PLLA/PEG与polyHis/PEG两种共聚物混合，可以得到在pH 7.4稳定、但在pH 7.26.6释放阿霉素的胶束。该胶束可利用肿瘤细胞外的微酸性环
44、境而加速释药，提高高(t go(t go)抗癌药的药效。第三十二页，共六十八页。3232聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （2）阿霉素 PEO2 2 PLLA胶束 A.A.制法制法 将将PEOPEO2 2PLLAPLLA（聚（聚22乙基乙基22恶唑啉恶唑啉bb聚聚L L乳酸）共聚乳酸）共聚物溶于物溶于DMFDMF，加入阿霉素盐酸盐，加入阿霉素盐酸盐（及与其等摩尔的三乙胺，中和（及与其等摩尔的三乙胺，中和其其HClHCl），用水透析），用水透析3 3天（天（6 h6 h换换一次水），收集胶束，冻干即得。一次水），收集胶束，冻干即得。B.B.体外释放体外释放 在在pH 7.4pH 7.4缓冲液中缓
45、冲液中释放很慢（释放很慢（24 h24 h释放约释放约2525），在），在pH pH 5.05.0缓冲液中缓冲液中24 h24 h释放释放6565。见右图。见右图。有利于在血循环中比较稳定，而进入细有利于在血循环中比较稳定，而进入细胞后（溶酶体胞后（溶酶体pH 45pH 45）可加速释药。）可加速释药。C C细胞毒性细胞毒性 载药胶束对正载药胶束对正常细胞无毒性，但能降低常细胞无毒性，但能降低(jingd)(jingd)非小细胞肺癌非小细胞肺癌CL3CL3的活性。的活性。第三十三页，共六十八页。3333聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （八）葛根素壳聚糖（八）葛根素壳聚糖 衍生物胶束衍生物胶束
46、 1.1.制法制法 合成了双亲合成了双亲(shungqn)(shungqn)性聚合物性聚合物(2(2羟基羟基33丁氧基丁氧基)丙羧甲基壳聚糖，丙羧甲基壳聚糖，CMCCMC=0.5 mg/ml=0.5 mg/ml，将聚合，将聚合物溶于物溶于pH 4.8 PBSpH 4.8 PBS中，加中，加入葛根素乙醇溶液（水中微入葛根素乙醇溶液（水中微溶），溶），3737 C C搅拌搅拌20 h20 h即形即形成载药胶束，经离心、滤膜成载药胶束，经离心、滤膜过滤除去不溶物及大颗粒即过滤除去不溶物及大颗粒即得。得。右左图：空白胶束右左图：空白胶束 右右图：载药胶束（因右右图：载药胶束（因载药而变大，疏水核心变黑
47、）载药而变大，疏水核心变黑）第三十四页，共六十八页。3434聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 2.体外释放 在pH 6.8 PBS中的释放见右图，曲线1时为原药溶液，5 h释放95,曲线3为胶束，20 h 释放75，60 h释放80。说明(shumng)(shumng)胶束缓释明显。第三十五页，共六十八页。3535聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 八、制备泡囊的材料(cilio)(cilio)（一）（一）膜材料膜材料 双亲性非离子型表面活性剂，分子结构中有亲水和疏水两种基团，双亲性非离子型表面活性剂，分子结构中有亲水和疏水两种基团，在水中不解离。亲水基团主要是醚基或羟基等含氧基团，如聚氧乙烯基
48、在水中不解离。亲水基团主要是醚基或羟基等含氧基团，如聚氧乙烯基或以多元醇为基础的结构；疏水基团包括长链脂肪酸、长链脂肪醇和芳或以多元醇为基础的结构；疏水基团包括长链脂肪酸、长链脂肪醇和芳烃基等。两种基团以酯键或醚键相结合。烃基等。两种基团以酯键或醚键相结合。常用的有：常用的有：(1)(1)单（双）烷基聚丙三醇醚类；单（双）烷基聚丙三醇醚类；(2)(2)脱水山梨醇脂肪酸酯类（脱水山梨醇脂肪酸酯类（SpanSpan类）；类）；(3)(3)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（TweenTween类）；类）；(4)(4)聚氧乙烯脂肪酸醚类（聚氧乙烯脂肪酸醚类（BrijBrij类
49、）类）(5)(5)合成的双亲性嵌段共聚物，可形成聚合物泡囊。合成的双亲性嵌段共聚物，可形成聚合物泡囊。第三十六页，共六十八页。3636聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 （二）其它材料 胆固醇（CHOL）：是一种生物表面活性剂，也是人体细胞膜性激素、皮质激素及胆酸的基本成分，参予维持免疫细胞活性与血液中白细胞活力等重要生理活动(hu dng)(hu dng)。泡囊中加入胆固醇一般可提高膜的稳定性、降低通透性、提高包封率与载药量。二鲸蜡磷酸酯（DCP）：膜中加入后可提高泡囊荷电量，提高膜的稳定性，增大多室泡囊双分子层的间距、增大泡囊的容积、增大粒径与包封率。第三十七页，共六十八页。3737聚合物胶
50、束与泡囊聚合物胶束与泡囊 九、泡囊的制备(zhbi)(zhbi)方法 制备方法与脂质体相似。主要有5种：乙醚注入法、薄膜分散法、逆相蒸发法、超声波法和复乳法。薄膜分散法制得的主要是多室泡囊，其余方法主要得到单室泡囊。逆相蒸发法要先制备W/O型乳状液，含药的液相能与表面活性剂充分接触，可获得大单室泡囊，包封率也较高。分离泡囊与未包封的药物，常用透析法、离心法、薄膜过滤法和凝胶柱色谱法。目前研究的包封药物，水溶性的有阿霉素盐酸盐、葡萄糖酸目前研究的包封药物，水溶性的有阿霉素盐酸盐、葡萄糖酸锌钠、硫酸长春新碱、异烟肼、多肽、疫苗等；水不溶或略溶锌钠、硫酸长春新碱、异烟肼、多肽、疫苗等；水不溶或略溶的