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1、第十三章第十三章 神经系统的发育神经系统的发育n n神经系统具有极其复杂和精密的结构及功能，决定了它在胚胎发育中将经历极其精细的构建过程。n n神经系统发育的核心包括所有神经细胞的发生、增殖（proliferation）过程，以及在上述过程中这些细胞的分化决定。神经系统功能的建立还要依赖于神经元之间及其与靶组织之间相互作用形成的精密的连接。第一节第一节 神经系统的组织发生神经系统的组织发生一、神经系统的形态发生一、神经系统的形态发生n n神经系统的主要成分来源于神经胚的三个部分：神经管、神经嵴和外胚层板。n n在形态发生中，神经管和神经嵴是神经胚形成的两个产物。外胚层板是由胚胎头部特定区域的外
2、胚层增厚单独形成的。鸡胚神经管的形成（初级神经形成）鸡胚的次级神经形成哺乳动物早期发育过程中神经管前后轴的特化来自神经管顶壁的BMP4/BMP7和来自脊索的Shh两个信号中心影响神经管背腹轴的特化，形成神经顶板（roof plate）和底板（floor plate）。鸡胚的神经管，示Shh（green）和Dorsalin（blue）的表达区域及Shh诱导出的运动神经元（yellow/orange）。脊索对神经管腹方的级联诱导。二、神经管细胞的增殖、迁移和分化二、神经管细胞的增殖、迁移和分化1、神经管细胞的增殖和迁移1）神经管细胞的增殖n n神经管形成后，其柱状上皮变为假复层上皮，此时称为神经上
3、皮（neuro epithelium）或增殖上皮（germinal epithelium）。n n所有神经上皮的细胞以基底面附着于神经管官腔，进行有丝分裂的细胞均发现于近管腔处。同位素标记示踪显示：神经管中神经上皮的细胞有丝分裂周期有一个在神经管壁内往返迁移的过程，处于分裂期（M期）的细胞紧靠管内壁，分裂后的细胞离开管壁向外移动；细胞伸向外围的突起缩回，细胞开始分裂，分裂后细胞重新伸出突起。新形成的鸡神经管的扫描电镜图，示处于细胞周期不同阶段的神经上皮细胞。n n随着有丝分裂过程的进行，细胞有规律地迁移，细胞大量地增殖。这个过程直到细胞终止增殖并开始它们的迁移为止。n n在神经管发育的早期，细
4、胞周期通常较短，发育的晚期细胞周期较长，这说明随着神经发育的进行，细胞增殖的速度逐渐减慢。确定细胞周期持续的时间，即两次峰之间的时间2）神经管细胞的迁移n n在细胞经历了最后一次有丝分裂之后便停止DNA的合成，停滞于细胞周期的G1期。有丝分裂后的细胞开始分化并向基板迁移。由于细胞的聚集，形成外套层（mantle layer）。随着停止分裂后的细胞不断加入，外套层逐渐增厚。外套层中神经细胞和神经系统其他部分细胞的突起在外套层和基板之间是边缘层（marginal zone）。神经系统发育的两个时期。A，假复层上皮；B，有丝分裂停止，细胞从管腔表面脱离，迁移到外套层。此后这些细胞产生轴突，轴突包以髓
5、鞘，形成边缘层。n n随着外套层中细胞的分化，产生的轴突（axon）和树突（dentrite）形成一个中间层（intermediate layer）。当神经管分化为脊髓后，中间层增厚。n n外套层含有细胞体，组织学染色较深，通常被称为灰质（grey matter），而含轴突和树突的边缘层不容易着色，通常呈白色，因此被称为白质（white matter）。n n在神经系统层状结构的发育过程中，神经细胞好像是沿着神经胶质细胞伸出的、呈辐射状排列的突起迁移的。n n神经胶质细胞的突起被称为辐射纤维（radial fiber），大脑皮层中神经细胞的迁移一直紧紧贴附于辐射纤维上。它们之间的关系并不是一种
6、简单的靠近关系，神经胶质细胞的突起对神经细胞的迁移和定位起着导向的作用，称为胶质导向（glial guidence）。大脑皮层中神经元沿着神经胶质细胞的突起迁移，并保持与神经胶质细胞的紧密联系。大脑皮层（cortex）神经元细胞体与神经胶质细胞紧密连接处的电镜照片。在小脑（cerebellum）皮层中，神经细胞是沿着伯格曼胶质细胞（Bergamann glia）迁移的。2.神经细胞的分化1）神经细胞的分化n n作为神经管衬里的室管膜细胞（ependymal cell）能产生神经元和神经胶质细胞的前体。这些前体细胞的分化是由它们进入的环境决定的。神经上皮细胞将来能分化为神经细胞和神经胶质细胞，但
7、还不知道这两种细胞是在何时被决定的。n n当细胞处于外套层中时，成神经胶质细胞与幼稚的神经元之间并没有明显的形态学差别。但当细胞开始迁移时，将来的神经元不再具有细胞分裂的能力，而神经胶质细胞具有此能力，并能在有机体整个一生中都能持续进行分裂。将来分化为神经胶质细胞的室管膜细胞表达一种神经胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），而神经元的前体细胞不表达。因此在室管膜中的神经胶质细胞在其迁移前就已决定了。n n神经系统是由神经元和神经胶质细胞组成的。人脑由超过1011个神经元以及与其相连的超过1012个神经胶质细胞组成。n n神经元被认为是动
8、物体内功能最特异和形态结构最复杂的细胞。神经元用于接受电冲动的部分称为树突通常数目较多，伸出长度较短而且具有分支。神经元一般具有一个较长的轴突，轴突仅在末端具有终末分支，它将神经冲动由细胞体传出。运动神经元示意图n n为了防止电信号的分散和保障传递速度，在中枢神经系统中的轴突被称为少突胶质细胞（aligodendrocyte）的突起隔离开。n n在发育过程中，通常一个少突胶质细胞围绕包裹发育中的轴突，产生一个富含髓磷脂碱蛋白、螺旋盘绕着中央轴突的特化细胞膜复合体，称为髓鞘（meylin shealth）。在周围神经系统中髓鞘是由被称为施万细胞（Schwann cell）的胶质细胞形成的。3.中
9、枢神经系统的组织分化n n在神经管中看到的增殖、迁移和分化的基本模式，在神经系统其他部分的发育中有所调整。n n通常，在形成层状结构（大脑皮层、原始皮层和小脑）时，显示出一种基本类型的组织发生模式。非层状结构显示出一种稍微不同的发生模式。但是次级增殖带在神经管不同区域中具有某些独特的变异。1）大脑皮层的组织发生n n大脑皮层（cerebral cortex）的细胞产生于类似神经管中神经上皮的室层（ventricular zone）。室层最先出现，由它产生其他各层的细胞。它在发育的早期阶段分化为室管膜层（ependymal layer），由于细胞的增殖外扩，在邻近形成亚室管膜层（subepend
10、ymal zone），其中也含增殖的细胞。由于停止有丝分裂的细胞向外迁移，形成另外两层：外套层和边缘层。脊髓、小脑和大脑皮层中室层、中间层和边缘层的分化。n n在外套层中的一些成神经细胞（neuroblast）沿神经胶质细胞向边缘带迁移，产生一个次级的神经元带，成为中间层，内含正在分化的神经元和神经胶质细胞。n n最早完成分裂外迁的成神经细胞到达边缘层下面形成皮层板（cortical plate），它将来发育为新皮层（neopallial cortex）n n新皮层最后分化为含细胞体的6层，由外向内依次是：I 分子层、II 外颗粒层、III 锥体细胞层、IV 内颗粒层、V 神经节细胞层和VI多
11、形细胞层。n n除了最早到达皮层板的Cajal-Retzius细胞形成分子层之外，其余五层皮层组织均有一个神经元由内向外迁移的组装过程，即较晚期迁移的细胞堆积于那些较早期细胞的外面。这种“内外”组装模式意味着较晚期形成的细胞通过已定位的细胞进行迁移。这对了解皮层内连接的形成具有重要的意义。小鼠大脑皮层中神经元起源时间的“内外”顺序大脑皮层中神经元的迁移的堆积模式和起源时间2）小脑皮层的组织发生n n小脑皮层的早期分化像大脑皮层一样。第四脑室顶部的室层首先产生主要的神经元浦肯野细胞（Purkinje cell），然后是小脑皮层的其他较大的中间神经元和一些神经胶质细胞。n n这些细胞迁移到边缘层内
12、形成中间层并开始分化，形成一个类似大脑皮层板的小脑板（cerebellar plate）n n最后，一些仍然具有分裂能力的成神经细胞群体从第四脑室壁的增生层菱唇（rhombic lip）迁移到直接位于软膜下的区域，形成一个次级增生层外颗粒层（external granule layer）。外颗粒层中的细胞通过发育中的小脑皮层，经过浦肯野细胞层，再向内移动到它们在内颗粒层（internal granule layer）的最终位置。颗粒细胞是脊椎动物小脑中最后形成的神经元。n n小脑分化为三层，由外向内分别是分子层、浦肯野细胞层和颗粒层。哺乳动物小脑中颗粒细胞从表面的外颗粒层到较深的颗粒细胞层，通
13、过分子层和浦肯野细胞层到达内颗粒层的迁移和分化。3）非层状结构中的组织发生n n在脑的非层状结构（核团）的组织发生中，在靠近脑室较深的层中,成神经细胞聚集成团，称为核团（nucleus），每一个核团是一个功能单位。它与层状结构组织发生的主要不同在于核团的形成表现出一种“外-内”的细胞组装模式，即后形成的细胞并不通过先形成的细胞迁移。4）周围神经系统的发育n n中枢神经系统由脑和脊髓组成，而周围神经系统包括除中枢神经系统以外的所有神经组织。n n中枢神经系统和周围神经系统可以分为两个主要的组成部分：自主神经系统（autonomic nervous system）和体神经系统（somatic ne
14、rvous system）。n n自主神经系统包括神经支配到内脏器官和各种腺体的平滑肌上的运动神经纤维，因此也称为内脏神经系统（visceral nervous system），又分为交感和副交感神经系统。n n体神经系统包括神经支配和控制骨骼肌的神经元，这个系统是随意的控制。n n自主神经系统和体神经系统二者都含两种类型的神经元：感觉或传入神经元和运动或传出神经元。n n周围神经系统也是由神经元和神经胶质细胞组成，它们来源于中枢神经系统、神经嵴和外胚层板。n n从组成上来看，周围神经系统的发育比中枢神经系统要复杂的多。三、神经嵴及其衍生物n n由神经嵴产生的各种细胞从神经管背侧迁移到它们最后
15、定居的地点。n n神经嵴细胞能产生大量不同类型的细胞，包括感觉神经系统的神经元，交感和副交感神经系统的神经元和神经胶质细胞，肾上腺中产生肾上腺素的髓质细胞，表皮中含黑色素的细胞，以及头部的骨骼和结缔组织成分。神经嵴细胞衍生物1）神经嵴细胞的迁移n n在神经胚形成期间，神经嵴是一种短暂的结构，它的细胞在神经管闭合前后就开始分散迁移。n n躯干部神经嵴细胞的迁移途径有两条：第一条路线是腹侧途径（ventral pathway），即通过体节的前部向腹侧伸展。第二条路线为背侧部途径（dorsolateral parthway），从胚胎的外胚层下面穿过，从中央背区移动到皮肤的最腹部。神经嵴细胞的起源与迁
16、移小鼠躯干部神经嵴细胞的迁移HKN-1染色示鸡胚躯干部神经嵴细胞通过体节的前部向腹侧迁移。n n神经嵴细胞一个最大的特点是它们的多能性（pluripotentiality）：它们是一个具有明显可塑性的细胞群。n n实验证明，在胚胎内的位置、生长因子、细胞外基质和激素都会影响神经嵴细胞的分化。细胞因子/激素对躯干部神经嵴细胞的终末分化的影响。四、外胚层板n n除神经管和神经嵴细胞之外，神经元还有一个重要的来源，即一些增厚的外胚层区，称为外胚层板（ectorderm placode）。外胚层板仅发现于头部的和那些变为柱状上皮的外胚层区。n n外胚层板包括胚胎最前端的嗅基板（nasal placod
17、e）和后端的听基板（otic placode）。基板产生的细胞均分化为神经元。鸡胚头部外胚层板的位置及其在成体中的衍生物听基板发育的三个阶段五、神经系统的组织发生中细胞粘附分子的作用n n在神经系统的组织发生期间，一个重要的过程是相同类型细胞的聚集和通过细胞间局部的相互作用建立的模式。在此过程中，相同类型的细胞聚集到特定的核团或层中。n n细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）和基质粘附分子（substrate adhesion molecule，SAM）在上述聚集过程中起重要的作用。n nCAM是一些不同类型的糖蛋白，它们在细胞表面表达，并促进细胞的相互粘着。C
18、AM和SAM调整发育期间细胞与细胞间的相互作用。n nCAM控制形态发生的动力学：1）CAM的表达在建立细胞集中的边界期间遵循一个严格的时间表。2）CAM功能的紊乱将明显改变组织形成的模式。爪蟾神经管形成期间细胞粘附分子的表达第二节第二节 神经连接的形成神经连接的形成n n为了执行传递和加工信息的功能，神经系统依赖神经元与外围靶器官之间形成高度特异的相互连接。n n在发育之初，神经元完成了组织形态发生和迁移到合适的位置后，还须构筑它们的轴突（axon）和树突（dendrite），并形成二者及其与其他非神经细胞之间的连接，以执行其功能。鸟视叶不同神经元形鸟视叶不同神经元形成的网络。成的网络。轴突
19、和树突从小而圆且有核的细胞体向外伸出。轴突与培养的海马神经元的连接，示突触蛋白synaptotagmin的分布。一、神经突起的发育一、神经突起的发育n n神经突起（neurite）指神经元的轴突和轴突。在发育的早期，轴突和树突在形态在形态学上很难区分。n n轴突和树突都是从一个未分化的细胞体（cell body）上形成的，二者在它们的生长过程中都有膜增加的机制。1 轴突和树突的形成轴突和树突的形成n n神经突起从细胞体向外生长的位点是由该细胞本身固有的因子决定的。形成突起的数目也是由细胞内在的因素调节的。n n不同类型的神经元突起的起始位点是怎样调节的机制还不清楚。神经元的细胞骨架或细胞器可能
20、起一定的作用，因为神经元形成突起的位置出现这些细胞结构成分的聚集。哺乳动物典型神经元的结构，示树突和轴突。2 神经突起的生长神经突起的生长n n神经元轴突和树突的生长需要新的细胞膜、原生质和细胞骨架成分一起附加到生长的突起中。n n新膜被附加到突起的顶端，而细胞质和细胞骨架的成分被附加到突起的基部。在培养神经元的轴突伸长期间，分支间的距离保持不变，表明轴突的生长是其顶端伸长的结果。轴突在顶端的生长。轴突的长度一直在增长，但分支形成后细胞体到分支间的距离并不增加。Dynamin由细胞体向外周的运输1（7 Day）Dynamin由细胞体向外周的运输1（7 Day）Dynamin由细胞体向外周的运输
21、1（7 Day）3 轴突的生长锥轴突的生长锥n n神经元轴突和树突生长的末端被称为生长锥（growthcone），它是一种高度能动的细胞结构特化形式。n n生长锥呈薄扁平膜状，伸出一些细长的丝状伪足作为其延伸部分。伪足的下面有许多肌动蛋白构成的微棘（microspike）。在生长锥中有许多小泡，它们可能是新合成的膜。形成中的轴突和生长锥 轴突生长锥中的肌动蛋白微棘，A 投射电镜照片；B 荧光显微镜照片（用肌动蛋白抗体标记）n n生长锥在离开细胞体后，几乎完全被与环境的相互作用所引导。n n生长锥好像用其伪足探索它周围的细胞环境。当遇到不利情况时缩回；当遇到有利地带时，就停留下来，而轴突将沿这个
22、地带生长。路标细胞（guidepost cell）附近生长锥的行为。单个的线状伪足接触到路标细胞后，导致生长锥朝向路标细胞的进一步扩大生长。蚱蜢附肢发育过程中，一个外周感觉神经元轴突的生长和定向。连续的路标细胞引导轴突最终与中枢神经系统建立联系。神经生长因子对轴突的诱导影响4 先驱神经纤维先驱神经纤维n n在神经的轴突生长期间，先驱神经纤维（pioneer nerve fiber）处在其他神经纤维的前边，称为引路的向导。n n先驱神经纤维的生长锥到达靶组织时，所经过的胚胎组织环境相对来说是不复杂的。到发育的晚期，随后的神经纤维与先驱神经纤维结合成束共同进入靶组织。阻止先驱神经元的分化，其他神经
23、纤维将不能到达它们的靶组织。三叉神经节细胞轴突生长过程中对神经营养因子的需求二、轴突生长的引导二、轴突生长的引导n n在动物体内，轴突要经过长距离的生长，绕过其他神经元，交叉其他神经通道，最后准确到达其支配的靶组织。n n这种精确的生长过程依赖于某些外部因素对轴突生长的引导，如触向性（stereotropism）、基质的粘连性、向电性（galvanotropism）、向化性（chemotropism）、生长路线的标记等。轴突生长的引导机制体外培养的视网膜组织块不同的生长情况。A，在未用纤连蛋白处理的塑料培养皿上培养36 h，未见有神经突起向外生长；B，用50 ug/mL纤连蛋白处理后有大量的神
24、经突起向外生长。在IV型胶原背景上涂上平行条状层粘连蛋白时，培养的感觉神经元的轴突沿层粘连蛋白呈平行条状生长。神经元通过轴突与它们的靶细胞准确地连接在发育的早期，运动神经元的轴突就进入肢芽与特定的肌肉建立连接。鸡胚翅芽中肌肉的神经支配是相当精确的。三、轴突的过度增生和撤销三、轴突的过度增生和撤销n n在某些系统中，轴突在早期明显地过度增生（overproliferation），增生的轴突投射到成熟动物中通常并不投射的区域。这些“异位”的投射在此后的发育中被撤销（withdrawal）。n n如视网膜的投射在成体中明显是单侧的路径，但在发育早期是双侧的。同侧的投射随着动物的成熟逐渐消失。在发育的
25、早期视神经轴突的过度增殖和撤销神经肌肉接头的形成，示轴突的增生和撤销。四、树突的发育和分化四、树突的发育和分化n n树突起初的向外生长是由神经元固有的因子决定的。n n在离开细胞体后不久，轴突主要根据组织环境进行生长的定向，而树突则较少受组织环境影响，树突形成的许多方面仍是由神经元固有因子决定的。树突分支的进一步精制中，固有因子和外部环境间的相互作用还不清楚。1 树突的发育树突的发育n n在发育的时间上，树突往往与传入神经的生长和突触连接的形成平行发育。n n树突的发育与轴突的发育相似，可能包含了或是从未分化的状态到其最终单调形式的进程，或是从起初的过度增生到随后的收缩。脑干听核中神经元发育期
26、间树突的过度增生和删除2 树突的分化树突的分化n n某些神经元在缺少传入纤维的神经支配或正常的传入神经受到严重的破坏时，仍有能力发育出正常的树突分支；而另一类型的细胞则似乎对传入神经的存在非常敏感。n n一个树突的一般形态是由其本身固有的因素决定的，而树突较精细结构的建立依赖于与传入神经持续的相互作用及其功能活动。在出生时摘除单眼的小鼠视皮层中星形细胞树突的重新定向五、局部地域有序投射形成的特异性五、局部地域有序投射形成的特异性n n生长的轴突到达其靶区以后，它们扩展开并找到各自特异的靶区位点，形成局部地域有序投射（topographically ordered projection）。n n
27、局部地域有序投射图形的建立涉及轴突生长的特异性，轴突在保持最邻近相互作用关系的基础上与靶细胞建立联系。视网膜向膝状体的投射n n视神经中存在某种局部地域有序投射，但正确连接的形成并不依赖于这种投射。某些物种神经轴突的局部地域有序投射起初并不是精确的，但发育后期的连接却是精确的。因此认为，有序连接的建立是轴突和它们靶组织间的相互作用的结果，即局部地域有序投射的建立是与突触连接的形成同时发生的。切断视神经并将眼球倒转后，两栖类的视网膜顶盖（哺乳动物中称侧膝状核）连接仍可以按原来的模式连接。眼睛倒转对蛙视觉行为的影响。六、发育期间突触连接的重排六、发育期间突触连接的重排1 突触的消失和稳定突触的消失
28、和稳定n n在成熟的哺乳动物中，单个的肌纤维通常与一个运动神经的突触终末相连接。但在发育的早期，肌纤维可能接受几个轴突的神经支配。在发育期间除一个轴突被保留外，其他的都消失了。n n类似的突触消失和稳定过程也发现于自主神经系统的神经节中。哺乳动物出生后最初几周期间周围神经系统中突触重排的主要特点。肌肉神经支配的精细化2 回路的重排回路的重排n n在高等脊椎动物的视皮层中，从每只眼投射到膝状皮层的纤维终末区域是呈交替的条纹状排列。而在发育过程中，两眼的投射是均匀的，不呈条纹状排列，因此必定是重叠的。n n在条纹状的投射模式发育之前，皮层中的大多数神经元对两眼中的每一只都起反应。随着发育的进行，成
29、年动物所特有的分离模式逐渐形成。大脑皮层中视觉优势柱（ocular dominance columns）的观察。在发育的早期，两眼向皮层的投射是重叠的，随着发育的进行，视觉优势柱逐渐形成。3 突触的竞争突触的竞争n n突触间的竞争可能包含着一类突触的稳定和另一类的消失，这表明突触后细胞在此选择过程中起重要的作用。n n突触竞争可能是依赖于突触群的不同活动。在神经-肌肉连接发育期间，那些激活肌肉较有效的纤维是稳定的，而那些效力较小的纤维将消失。七、突触连接的构筑七、突触连接的构筑n n突触连接的构筑要求其分子组成成分能被传送到突触位点：突触的膜成分必须插入到突出前和突触后的膜中，而突触的细胞质成分要以某种方式位于合适的位置。例如在突触前膜中，包括突触小泡的聚集和耦联刺激释放装置的组装；在突触后膜中，特化的成分也必须被组装，这包括受体及它们相关的通道、识别分子和黏着分子、酶以及各种不同的结构分子。n n当生长的轴突与肌纤维接触时，轴突并非优先分布到受体密度高的区域。随着突触的形成，新的突触“热点”在突触位点下面形成。因此受体分布由分散的模式转变成在突触下面受体密度最高的形成。n n在中枢神经系统的神经元中，它们合成一些“一步到位”的突触结构，而不依赖于把已合成的蛋白质成分输送到突触的传送装置。神经肌肉连接形成期间乙酰胆碱受体簇的形成