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1、回顾回顾性临床研究的设计性临床研究的设计与数据分析与数据分析文毅临床流行病学研究员上海罗氏制药医学部1NP-OBC-2015.11-002 Valid Until 2017.11目目标标受众：专业资料，仅供医药卫生专业人士受众：专业资料，仅供医药卫生专业人士参考参考声明声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考。内容可能含有供医药卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的临床适应症。处方请参考未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说国
2、家食品药品监督管理总局批准的药品说明书明书2专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考前瞻性前瞻性 vs.回顾性回顾性时间顺序性时间顺序性研究问题 vs.数据收集暴露因素 vs.研究结局数据的分析永远是回顾性的数据的分析永远是回顾性的数据的产生永远是前瞻性的数据的产生永远是前瞻性的3专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考常见的回顾性研究设计常见的回顾性研究设计一般为观察性研究一般为观察性研究回顾性队列研究（因回顾性队列研究（因 果）果）病例对照研究（病例对照研究（果果 因）因）横断面研究横断面研究4专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资
3、料，仅供医药卫生专业人士参考队列研究队列研究暴露暴露时间轴一一组人人前前进结局局5专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考队列研究队列研究暴露暴露时间轴一一组人人前前进结局局现在在回回顾性性现在在前瞻性前瞻性6因因 果果专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考队列研究队列研究可以回答哪些问题？可以回答哪些问题？疾病（事件）的疾病（事件）的发生发生情况：发生率情况：发生率疾病（状态）的疾病（状态）的流行或流行或分布：百分数分布：百分数疾病（事件、状态）发生、流行和分布的疾病（事件、状态）发生、流行和分布的影响因素：比（影响因素：比（Haza
4、rd Ratio,Rate Ratio）7专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考确定研究确定研究终点点确定暴露因素确定暴露因素随随访起止点起止点确定研究人群确定研究人群队列研究的设计要素队列研究的设计要素从暴露从暴露时间轴一一组人人到到结局局8前前进确定研究确定研究问题专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考随访随访起点：起点：暴露或者风险发生的起点过去的某个时间点过去的某个时间点终点：终点：事件发生失访或脱落研究结束9过去的某个时间点过去的某个时间点现在现在 or 过去的某过去的某个时间点个时间点专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业
5、资料，仅供医药卫生专业人士参考确定研究人群确定研究人群 目标人群目标人群源人群源人群研究人群研究人群10目目标标人群人群源人群源人群研究人群研究人群实际实际入入组组的研究人群的研究人群进进行研究行研究对对象招募的人群象招募的人群希望希望进进行行结结果推广的人群果推广的人群从从研究起点（过去）进行选择研究起点（过去）进行选择专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考确定暴露状态确定暴露状态根据研究对象在根据研究对象在研究起点（过去）研究起点（过去）的暴露的暴露状态而确定的状态而确定的暴露组对照组根据研究问题清晰定义根据研究问题清晰定义有/无（治疗方案）按暴露程度（剂量）
6、按暴露的Pattern（顺序）11专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考对照组的选择对照组的选择除了暴露因素外，应与暴露除了暴露因素外，应与暴露组相似组相似内部对照内部对照从同一地点，同一时间内选择。如从同一家医院，在同一个时间段内选择外部对照外部对照不同地点，不同时间需要更强的相似性假设12专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考暴露组与对照组的可比性暴露组与对照组的可比性观察性研究的特性决定了暴露组与对照组观察性研究的特性决定了暴露组与对照组是不可比的是不可比的基线的背景风险不同（选择性入组）脱落者与在访者的背景风险不同（选择性脱落
7、）忽略这种不同会影响我们对结果的解读忽略这种不同会影响我们对结果的解读“选择性偏倚选择性偏倚”13随机随机(Randomization)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考举例：死亡率指标举例：死亡率指标“二、三级综合医院医疗服务能力标准二、三级综合医院医疗服务能力标准”征求意见征求意见稿稿14住院患者死亡率住院患者死亡率住院手住院手术死亡率死亡率三级医院0.8%1.4二级医院0.4%0.28专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“差异差异”的校正和控制的校正和控制研究设计上研究设计上研究实施上研究实施上数据分析上数据分析上结果解读
8、上结果解读上选择内部对照选择内部对照尽可能尽可能收集风险因素收集风险因素减少因失访导致的信息缺失减少因失访导致的信息缺失分层分析分层分析多变量分析多变量分析谨慎，避免结论性的论断谨慎，避免结论性的论断15专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考队列研究的终点队列研究的终点/结局结局事件的发生（事件的发生（已知已知）Time-to-event(OS,PFS)Disease incidence随访终点（随访终点（已知已知）一个队列研究可观察多个研究结局一个队列研究可观察多个研究结局16专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考结局和暴露状态的测
9、量结局和暴露状态的测量基本原则：独立与客观基本原则：独立与客观研究结局不应影响暴露状态的判断暴露状态不应影响研究结局的判断观察性研究中不存在完全的独立与客观观察性研究中不存在完全的独立与客观测量的误差会影响测量的误差会影响研究研究结果，无法校正结果，无法校正“信息偏倚信息偏倚”盲法盲法(Blinding)17专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考回顾性队列研究中的回顾性队列研究中的选择性偏移与信息偏移选择性偏移与信息偏移选择性偏移选择性偏移选择性入组和脱落回顾性数据的完整性信息偏移信息偏移回顾性数据的准确性回忆的准确性暴露状态对结局的影响相对较小18专业资料，仅供
10、医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考关于关于失访失访观察性研究的失访无法避免观察性研究的失访无法避免对临床研究的影响对临床研究的影响减少了样本量，降低研究的效力造成选择性偏倚应对措施应对措施补充数据，减少失访造成的信息缺失接受现实、评估可能的影响、谨慎解读结果19专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究病例对照研究研究结局（果）研究结局（果）暴露状态（因）暴露状态（因）Step 1:根据结局确定“病例”与“对照”Step 2:确定各自的暴露状态Step 3:计算20专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例
11、对照研究病例对照研究21专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究病例对照研究22病例病例专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究病例对照研究23病例病例对照对照专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考结局结局 暴露暴露24病例：病例：对照：对照：专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考暴露暴露非暴露非暴露病例病例对照照Odds Ratio（OR）254422病例病例对照对照OR=专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究病
12、例对照研究可以回答哪些问题？可以回答哪些问题？疾病或状态的影响因素（比较性问题）疾病或状态的影响因素（比较性问题）保护因素风险因素唯一的产出：OR26专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究的设计要素病例对照研究的设计要素确定研究问题确定研究问题确定研究人群确定研究人群病例的选择对照的选择判断暴露状态判断暴露状态27专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例的选择病例的选择理论上，人群中所有病例均应作为理论上，人群中所有病例均应作为case实际实际中，选择部分病例作为中，选择部分病例作为case一般一般选择新发病例而非既往病
13、例选择新发病例而非既往病例不同时期的诊断水平存在差异28专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考对照的选择对照的选择在选择时没有在选择时没有发生研究结局发生研究结局与病例来自同一人群与病例来自同一人群如果发生了研究结局，那么对照符合病例的入选标准对照的选择不受暴露因素的影响对照的选择不受暴露因素的影响除了暴露除了暴露因素外，对照应与病例类似因素外，对照应与病例类似病例对照比例：病例对照比例：1:11:429专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考判断暴露状态判断暴露状态往往是回顾性的往往是回顾性的基于已有病例档案（完整性？）基于回忆（准确
14、性？）30专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究中的病例对照研究中的偏倚与混杂偏倚与混杂选择性偏倚选择性偏倚不恰当的选择对照（受暴露状态的影响）病例与对照来自不同人群信息偏倚（暴露信息不准确）信息偏倚（暴露信息不准确）回顾性的数据收集方式回忆偏倚研究者引入的偏倚混杂混杂风险因素数据不完整或缺失31专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例对照研究中的病例对照研究中的偏倚与偏倚与混杂的控制混杂的控制较队列研究更难控制较队列研究更难控制可用的方法可用的方法配对尽可能收集风险因素使用客观测量结果分析：分层、多因素分析承认承认其存
15、在以及研究的局限性其存在以及研究的局限性32专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考研究问题：研究问题：MKK4基因多态性与结直肠癌的相关性研究设计：研究设计：病例对照33专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考病例与对照的选择病例与对照的选择病例病例2002年6月2008年12月广州地区6所医院706名组织病理学确诊CRC患者对照对照相同时间段广州地区健康体检人群随机选择723名无CRC研究对象年龄、性别配对34Yisheng Wei,et al.Int.J.Cancer:125,18761883(2009)专业资料，仅供医药卫生专业人
16、士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考暴露因素测量暴露因素测量问卷：吸烟、饮酒、家族史问卷：吸烟、饮酒、家族史采集血样进行基因分析采集血样进行基因分析35Yisheng Wei,et al.Int.J.Cancer:125,18761883(2009)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考36专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考横断面研究横断面研究37了解了解某种疾病或状态某种疾病或状态在特定时间、某个人在特定时间、某个人群中的分布群中的分布状态（流状态（流行率）行率）流行率流行率专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医
17、药卫生专业人士参考横断面研究横断面研究特殊的病例对照研究特殊的病例对照研究所有的non-case均选为control相关因素分析（OR）38专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考横断面研究的设计要素横断面研究的设计要素确定研究人群确定研究人群在哪个人群切？确定数据收集确定数据收集/产生时间产生时间在什么时候切？在什么时候切？结局与暴露的测量结局与暴露的测量数据收集39人群的切面人群的切面专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考数据收集数据收集/产生时间产生时间日历时间（日历时间（calendar time）X年X月X年X月事件时间（事件
18、时间（event time）就诊、诊断、治疗、死亡40专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考数据收集数据收集同时收集暴露与结局信息（一次性收集）同时收集暴露与结局信息（一次性收集）收集方式：收集方式：面对面访谈邮寄调查问卷电话访谈自我填写的调查问卷医学检查（实验室检查）已有档案回顾41专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考横断面研究的横断面研究的偏倚偏倚与混杂与混杂选择性偏倚选择性偏倚：研究对象不具代表性：研究对象不具代表性信息信息偏倚偏倚：基于回忆或自我报告：基于回忆或自我报告混杂：风险因素缺失或未收集混杂：风险因素缺失或未收集42
19、专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考研究人群：研究人群：2010/7-2012/7就诊乳腺癌患者数据收集：数据收集：病理科档案4343专业资料，仅供医药卫生专业人士参考常用的分析方法常用的分析方法描述性分析（描述性分析（Descriptive analysis）描述研究人群的基本特征组间比较（组间比较（Subgroup comparison）了解可能存在的组间差异回归分析（回归分析（Regression analysis）偏倚与混杂的校正，分析影响因素44描述性分析描述性分析根据变量类型选择分析方法根据变量类型选择分析方法变量量类型型描述性分析描述性分析连续变量
20、量按按连续变量量报告告平均数（平均数（SD,95 CI）中位数（中位数（Range,IQR）转换成分成分类变量，如年量，如年龄段段计数，百分比数，百分比分分类变量量计数、百分比数、百分比45组间比较组间比较比较组间基线特征差异比较组间基线特征差异t检验（连续变量）卡方检验（分类变量）“我该使用哪种检验方法？我该使用哪种检验方法？”46 Dependent Variable:因变量（年龄）因变量（年龄）Independent Variable：自变量（治疗方自变量（治疗方案）案）Nature of Depend VariableIntervalNormalOrdinalCategorical47
21、使用的使用的检验方法方法四四种种统计软件的操件的操作方法作方法回归分析回归分析根据研究设计和因变量（结果变量）种类根据研究设计和因变量（结果变量）种类选择回归分析方法选择回归分析方法生存分析（Cox回归）：time-to-event变量Logistic回归：0，1结果变量线性回归：连续性结果变量Poisson回归：非负的计数性结果变量单变量单变量 vs.多变量多变量48单因素与多因素分析单因素与多因素分析单因素分析：单因素分析：Y=+X1生存状态=+*治疗方案粗估，未考虑其他因素对Y的影响多多因素分析：因素分析：Y=+1X1+2X2+3X3+nXn生存状态=+1*治疗方案+2*年龄+3*并发疾
22、病校正后估计，考虑其他因素对Y的影响49多变量分析中变量的选择多变量分析中变量的选择统计学方法统计学方法Backward,Forward,StepwiseAIC,BIC,Adjusted-R2临床意义临床意义风险因素“All models are wrong,but some are useful”50总结总结根据研究问题选择研究设计根据研究问题选择研究设计是否需要前瞻性的收集数据（数据积累）是否需要前瞻性的收集数据（数据积累）省时高效省时高效正确认识回顾性研究的局限性正确认识回顾性研究的局限性51专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考Doing now what patients need next专业资料，仅供医药卫生专业人士参考专业资料，仅供医药卫生专业人士参考52