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1、下丘脑垂体卵巢下丘脑垂体卵巢(luncho)轴与生殖调节轴与生殖调节 第一页，共三十一页。下丘脑下丘脑促性腺激素释放促性腺激素释放(shfng)激素激素(GnRH)垂体垂体(chut)促性腺激素促性腺激素FSHLH孕激素孕激素雌激素雌激素中枢中枢(zhngsh)皮层皮层生生殖殖内内分分泌泌轴轴？第二页，共三十一页。内容内容(nirng)下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节(tioji)(tioji)垂体促性腺激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节第三页，共三十一页。一、下丘脑促性腺激素一、下丘脑促性腺激
2、素(j s)释放激素释放激素(j s)的分泌的分泌与调节与调节促性腺激素促性腺激素(j s)(j s)释放激素释放激素(j s)(j s)（gonadotropin-gonadotropin-releasing hormone,releasing hormone,GnRHGnRH,L,LH HRHRH）是）是十肽激素十肽激素，其化学结，其化学结构为：构为：（焦）谷（焦）谷-组组-色色-丝丝-酪酪-甘甘-亮亮-精精-脯脯-甘甘-NH2-NH2大量的体内研究发现，分泌大量的体内研究发现，分泌GnRHGnRH的细胞的细胞(xbo)(xbo)主要分布主要分布在在下丘脑内侧基底部及视前区下丘脑内侧基底部
3、及视前区第四页，共三十一页。第五页，共三十一页。GnRHGnRH释放：脉冲式释放释放：脉冲式释放 GnRHGnRH激活激活GnRHGnRH受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电 位，同时通过离子通道位，同时通过离子通道(K(K+、NaNa+)和和CaCa2+2+流提高流提高GnRHGnRH活性的同步活性的同步(tngb)(tngb)性，最终引起性，最终引起GnRHGnRH脉冲性释放。脉冲性释放。GnRHGnRH的脉冲式释放是的脉冲式释放是GnRHGnRH神经元的固有特性，而神经元的固有特性，而GnRHGnRH神经元神经元 从本质上构成了从本质上构成了G
4、nRHGnRH脉冲发生器。脉冲发生器。第六页，共三十一页。GnRH发育过程发育过程(guchng)释放规律释放规律出生出生(chshng)后后6-8岁岁青春期青春期开始上升开始上升(shngshng)逐渐到达峰值逐渐到达峰值而后进行性下降而后进行性下降平稳低水平状态平稳低水平状态从低点陡升时启动青春期从低点陡升时启动青春期其后出现其后出现LHLH不规则波动不规则波动第七页，共三十一页。第八页，共三十一页。GnRH神经元活性调节剂神经元活性调节剂 1、GnRH神经元表达神经元表达GnRH受体受体自分泌自分泌2、体内外试验证实，鸦片类是、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂神经元活动
5、的抑制剂通过通过(tnggu)降低对降低对GnRH 促泌素的反应促泌素的反应3、在、在GnRH神经元上发现了神经元上发现了1肾上腺素能受体和肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体多巴胺能受体均能与腺苷酸环化酶正向偶联均能与腺苷酸环化酶正向偶联4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞 生长因子生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达细胞表达可能是可能是GnRH神神经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的（这些受体的mRNA是是否在天然下丘脑否在
6、天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证）神经元表达尚需要验证）5、促离子型受体家族：谷氨酸（、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、）受体、GABAA和和GABAB受体受体6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、受体、糖皮质激素受体、T3第九页，共三十一页。GnRH GnRH 作用作用(zuyng)(zuyng)：调控调控(dio kn)(dio kn)合成与释放促性腺激素合成与释放促性腺激素FSH FSH 和和 LHLH，而且可选择性调节，而且可选择性调节 其中一种激素的释放；其中
7、一种激素的释放；青春期的启动是脑通过增加下丘脑青春期的启动是脑通过增加下丘脑 GnRH GnRH脉冲释放驱动的；脉冲释放驱动的；（给猴婴脉冲性的外源性（给猴婴脉冲性的外源性GnRHGnRH，可以使青春期提前出现），可以使青春期提前出现）GnRH GnRH 是性行为的重要介导者是性行为的重要介导者；第十页，共三十一页。二、垂体性腺二、垂体性腺(xngxin)激素的分泌与调节激素的分泌与调节 LH、FSHp LHLH和和FSHFSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约 占垂体总细胞数的占垂体总细胞数的7%-15%7%-15%；p 糖蛋白激素，异二聚体
8、，糖蛋白激素，异二聚体，LHLH相对分子量相对分子量28kDa28kDa，FSHFSH相对相对 分子量分子量33kDa33kDa；由两个非共价连接的亚单位；由两个非共价连接的亚单位和和 组成；在组成；在 同一同一(tngy)(tngy)物种中，物种中，亚单位是相同的，亚单位是相同的，亚单位有其特异性；亚单位有其特异性；p 两者的整个生物合成和分泌过程包括：两者的整个生物合成和分泌过程包括：FSHFSH、LHLH和促性和促性 腺激素共同的腺激素共同的亚单位的翻译；亚单位的翻译；和和亚单位的结合；最后亚单位的结合；最后 是激素的包转和分泌（是激素的包转和分泌（脉冲式分泌脉冲式分泌）；）；第十一页，
9、共三十一页。分泌途径：分泌途径：LHLH调节性分泌：调节性分泌：由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存 的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一 个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直 到促泌素的作用下，内容物才释放出来。到促泌素的作用下，内容物才释放出来。FSHFSH组成性分泌：组成性分泌：蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快 速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则 的电子的电子半透明的囊
10、泡介导的，后者不断半透明的囊泡介导的，后者不断(bdun)(bdun)地与细地与细胞胞 膜融合以释放它们的内容物。其意义在于膜融合以释放它们的内容物。其意义在于FSHFSH的分泌的分泌 与合成紧密耦连与合成紧密耦连。第十二页，共三十一页。第十三页，共三十一页。LHLH和和FSHFSH分泌分泌(fnm)(fnm)的调控的调控 （一）中枢促性腺激素的调控（一）中枢促性腺激素的调控（GnRHGnRH）（二）卵巢激素的调控（二）卵巢激素的调控第十四页，共三十一页。（一）中枢（一）中枢(zhngsh)(zhngsh)促性腺激素的调控（促性腺激素的调控（GnRHGnRH）（1 1 1 1）GnRHGnRH
11、GnRHGnRH非持续脉冲式分泌是促进非持续脉冲式分泌是促进非持续脉冲式分泌是促进非持续脉冲式分泌是促进(cjn)(cjn)(cjn)(cjn)GTHGTHGTHGTH表达必需的条件表达必需的条件表达必需的条件表达必需的条件 （2 2 2 2）LHLHLHLH和和和和FSHFSHFSHFSH的分泌和合成受不同幅度和频率的的分泌和合成受不同幅度和频率的的分泌和合成受不同幅度和频率的的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRHGnRHGnRHGnRH刺刺刺刺 激所控制，但激所控制，但激所控制，但激所控制，但GnRHGnRHGnRHGnRH对对对对FSHFSHFSHFSH合成的总体控制要比对合成的总体控制
12、要比对合成的总体控制要比对合成的总体控制要比对LHLHLHLH作用作用作用作用 小得多。小得多。小得多。小得多。不同脉冲频率的不同脉冲频率的不同脉冲频率的不同脉冲频率的GnRHGnRHGnRHGnRH影响影响影响影响LHLHLHLH、FSHFSHFSHFSH的分泌的分泌的分泌的分泌 脉冲频率脉冲频率脉冲频率脉冲频率越快越快越快越快：有利于：有利于：有利于：有利于LHLHLHLH分泌分泌分泌分泌 脉冲频率脉冲频率脉冲频率脉冲频率越慢越慢越慢越慢：有利于：有利于：有利于：有利于FSHFSHFSHFSH分泌分泌分泌分泌 第十五页，共三十一页。雌激素的负反馈雌激素的负反馈 绝经后雌激素水平低落，绝经后
13、雌激素水平低落，绝经后雌激素水平低落，绝经后雌激素水平低落，LHLHLHLH、FSHFSHFSHFSH水平高水平高水平高水平高 补充雌激素后，补充雌激素后，补充雌激素后，补充雌激素后，LHLHLHLH、FSHFSHFSHFSH释放受抑制释放受抑制释放受抑制释放受抑制雌激素的正反馈雌激素的正反馈 排卵前：排卵前：排卵前：排卵前：E2E2E2E2 垂体对垂体对垂体对垂体对GnRHGnRHGnRHGnRH的敏感性的敏感性的敏感性的敏感性 有利有利有利有利 于于于于LHLHLHLH合合合合成和分泌成和分泌成和分泌成和分泌 该正反馈是月经中期峰值所必需的该正反馈是月经中期峰值所必需的 孕激素的负反馈孕激
14、素的负反馈 孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减 慢慢慢慢GnRHGnRHGnRHGnRH脉冲发生脉冲发生脉冲发生脉冲发生(fshng)(fshng)(fshng)(fshng)的频率的频率的频率的频率 （二）卵巢激素（二）卵巢激素(j s)(j s)的调的调控控第十六页，共三十一页。抑制素抑制素:抑制抑制抑制抑制FSHFSHFSHFSH基因表达的分子，分基因表达的分子，分基因表达的分子，分基因表达的分子，分和和和和 亚单位亚单位亚单位亚单位，亚单位亚单位
15、亚单位亚单位 分为分为分为分为A A A A（抑制素（抑制素（抑制素（抑制素A A A A）和）和）和）和 B B B B（抑制素（抑制素（抑制素（抑制素B B B B），），），），选择性地抑选择性地抑选择性地抑选择性地抑 制垂体制垂体制垂体制垂体(chut)(chut)(chut)(chut)分泌分泌分泌分泌FSHFSHFSHFSH 激活素激活素:刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细产产产产生，生，生，生，刺激刺激刺激刺激FSHFSHFSHFSH合成和分泌。合成和分泌
16、。合成和分泌。合成和分泌。卵泡抑制素卵泡抑制素:结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。第十七页，共三十一页。促性腺激素分泌周期性变化促性腺激素分泌周期性变化FSHFSH：卵泡早期卵泡早期(zoq)(zoq)开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与 LH LH平行地急骤升高，但不如平行地急骤升高，但不如LHLH升高明显，排卵后下升高明显，排卵后下 降，黄体中期最低降，黄体中期最低LHLH：在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放在少
17、量持续分泌基础上呈脉冲式释放 释放频率：卵泡期释放频率：卵泡期 每每1-2h/1-2h/次；排卵期次；排卵期 30-45min/30-45min/次；次；黄体期晚期黄体期晚期 每每3-4h/3-4h/次次 中期峰值约为卵泡期的中期峰值约为卵泡期的5-65-6倍，高峰出现在排卵前倍，高峰出现在排卵前24-48h24-48h，持续持续1-3d1-3d，黄体期常有一小峰，但不恒定，黄体期常有一小峰，但不恒定第十八页，共三十一页。19第十九页，共三十一页。LH LH 作用作用(zuyng)(zuyng)pp卵泡期卵泡期卵泡期卵泡期：为为为为E2E2E2E2的合成的合成的合成的合成(hchng)(hch
18、ng)(hchng)(hchng)提供底物雄烯二酮提供底物雄烯二酮提供底物雄烯二酮提供底物雄烯二酮pp排卵前排卵前排卵前排卵前：血血血血LHLHLHLH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵pp黄体期黄体期黄体期黄体期：低水平低水平低水平低水平LHLHLHLH支持黄体的功能，促使支持黄体的功能，促使支持黄体的功能，促使支持黄体的功能，促使P P P P及及及及E2E2E2E2 的合成分泌的合成分泌的合成分泌的合成分泌第二十页，共三十一页。pp早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群早卵泡期募集卵巢
19、内窦状卵泡群早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群pp促使分泌卵泡液使卵泡生长发育促使分泌卵泡液使卵泡生长发育促使分泌卵泡液使卵泡生长发育促使分泌卵泡液使卵泡生长发育pp激活颗粒细胞芳香化酶，促使激活颗粒细胞芳香化酶，促使激活颗粒细胞芳香化酶，促使激活颗粒细胞芳香化酶，促使E E E E2 2 2 2合成与分泌合成与分泌合成与分泌合成与分泌pp参与调节优势参与调节优势参与调节优势参与调节优势(yush)(yush)(yush)(yush)卵泡的选择与进一步发育卵泡的选择与进一步发育卵泡的选择与进一步发育卵泡的选择与进一步发育pp低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化低水平时促使
20、非优势卵泡的闭锁退化低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化FSH FSH 作用作用(zuyng)(zuyng)第二十一页，共三十一页。（一）雌激素的合成与分泌（一）雌激素的合成与分泌 雌激素：雌激素：雌酮（雌酮（E1E1）、雌二醇（）、雌二醇（E2E2）、雌三醇（）、雌三醇（E3E3）活性：雌二醇活性：雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 （10%10%E2E2）（1%1%E2E2）E1 E1和和E2E2可互相转换可互相转换 E3 E3是是E1E1和和E2E2的不可逆代谢的不可逆代谢(dixi)(dixi)产物产物 三、三、雌激素和孕激素的分泌雌激素和孕激素的分泌(fnm)(fnm)与调节与调节第二十二页
21、，共三十一页。雌激素的合成雌激素的合成 “两细胞学说两细胞学说”：雌激素的合成是在垂体的雌激素的合成是在垂体的FSHFSH和和LHLH的双的双 重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。原因原因(yunyn)(yunyn)：CYP17CYP17（17-17-羟化酶）羟化酶）存在于卵泡内膜细胞和黄体化存在于卵泡内膜细胞和黄体化 的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇/孕酮孕酮 雄激素雄激素 CYP19 CYP19（芳香化酶）（芳香化酶）存在于粒层细胞及黄体化颗粒存在于粒层细胞及黄体化颗粒 细胞中，作用：雄激素细胞中，作用：雄激素 雌激素
22、雌激素 LH LH能明显加强能明显加强CYP17CYP17活性；活性；FSHFSH诱导诱导CYP19CYP19及及CYP19mRNACYP19mRNA表达表达第二十三页，共三十一页。第二十四页，共三十一页。第二十五页，共三十一页。分泌分泌(fnm)(fnm)调节调节1.1.催乳素（催乳素（PBLPBL）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激 素的产生素的产生2.2.雌激素：促进性腺雌激素：促进性腺(xngxin)(xngxin)激素对雌激素生成的刺激作用，激素对雌激素生成的刺激作用，增强增强FSHFSH预处理的颗粒细胞对预处理的颗粒细胞对LHLH的反应性的反应性
23、3.GnRH3.GnRH：对颗粒细胞抑制效应：对颗粒细胞抑制效应4.4.血管活性肽（血管活性肽（VIPVIP）：刺激颗粒细胞生物合成）：刺激颗粒细胞生物合成第二十六页，共三十一页。（二）孕激素的合成与分泌（二）孕激素的合成与分泌(fnm)孕激素：孕酮、孕激素：孕酮、20-20-羟孕酮、羟孕酮、17-17-羟孕酮羟孕酮 其中孕酮生物活性最强其中孕酮生物活性最强排卵前：排卵前：颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮 排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮，排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮，并在排卵后并在排卵后5-105-10天高峰，以后分泌逐渐降低天
24、高峰，以后分泌逐渐降低妊娠两个月左右，胎盘开始大妊娠两个月左右，胎盘开始大量合成孕酮量合成孕酮证妊娠正常发展证妊娠正常发展第二十七页，共三十一页。孕激素分泌孕激素分泌(fnm)(fnm)调节调节1.1.促进分泌的因素：除了促进分泌的因素：除了(ch le)(ch le)LHLH、FSHFSH、hCGhCG外，最近发外，最近发现现 PRL PRL、VIPVIP、EGFEGF、胰岛素、糖皮质激素、肾上腺素和、胰岛素、糖皮质激素、肾上腺素和 雄激素等都有直接或间接刺激孕酮增加的作用雄激素等都有直接或间接刺激孕酮增加的作用2.2.抑制孕酮分泌的因素：抑制孕酮分泌的因素：GnRHGnRH及其类似物、前列
25、腺素、及其类似物、前列腺素、缩宫素、缩宫素、LHLH受体结合抑制因子等受体结合抑制因子等第二十八页，共三十一页。雌激素雌激素 孕激素孕激素 子宫内膜促进内膜增生，是内膜周期性变化的内在基础，参与月经周期的形成。使内膜转为分泌期，为受精卵着床作好准备子宫肌 促进子宫发育，促进平滑肌的增生肥大，增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。减少子宫收缩，降低子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，有利于受精卵在子宫内生长发育。宫颈 宫颈口松弛，宫颈黏液分泌，黏液稀薄、量大，呈拉丝状，有利于精子穿透 使宫颈闭合，黏液分泌减少、变稠，拉丝度减低。输卵管 促进输卵管的发育，小剂量E加速卵子在输卵管的运行，大剂量E延缓卵子的运行（
26、事后避孕药）抑制输卵管肌节律性收缩的振幅 卵巢 小剂量协同促性腺激素促进卵泡发育；大剂量通过抑制GNRH和FSH抑制卵泡的发育。大剂量抑制垂体促性腺激素的分泌，抑制卵巢排卵过程 阴道 促进阴道上皮基底层细胞增生和浅层细胞的角化。细胞内糖原，将细菌转化为乳酸，降低PH值，抑制细菌生长 角化现象消失，阴道上皮细胞脱落加快 乳腺 PRL促进乳腺导管和腺泡的生长发育，乳晕着色，大剂量E抑制泌乳 在雌激素影响的基础上，乳腺腺泡的发育 代谢 促进水、钠潴留；加速胆固醇的降解，总胆固醇水平，（防止冠脉硬化）；钙盐沉积，（绝经后E骨质疏松）促进水、钠的排泄 中枢调节 对下丘脑正、负反馈调节，控制垂体促性腺激素的分泌 对下丘脑的负反馈调节。兴奋下丘脑体温调节中枢体温，排卵后BBT0.3-0.5C 29第二十九页，共三十一页。第三十页，共三十一页。内容(nirng)总结下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节。大量的体内研究发现，分泌GnRH的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区。性，最终引起GnRH脉冲性释放。LH和FSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约。激所控制，但GnRH对FSH合成的总体控制要比对LH作用。绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高。促进阴道(yndo)上皮基底层细胞增生和浅层细胞的角化。钙盐沉积，（绝经后E骨质疏松）。谢谢第三十一页，共三十一页。