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1、从从2008年指南看年指南看糖尿病抗血小板治疗糖尿病抗血小板治疗北京大学北京大学 第一医院第一医院 高妍高妍 2008 10 24糖尿病患者糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增高心血管疾病死亡率显著增高Balkau B,et al.Lancet 1997;350:1680.对照对照糖尿病糖尿病WhitehallStudy死亡率死亡率(每每1000病人年的死亡数病人年的死亡数)Paris ProspectiveStudyHelsinki Helsinki Policemen StudyPolicemen Study0510152025303510,025 616,629 27963124患者数患者数
2、糖尿病心血管疾病死亡率是对照组的2倍以上 动脉粥样硬化血栓形成不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重下肢缺血心血管死亡血栓形成血栓形成心脑血管事件共同发病基础心脑血管事件共同发病基础动脉粥样硬化斑块形成，血流动力学障碍器官缺血斑块破裂，激活血小板，血小板聚集，形成血栓，造成急性血栓性闭塞糖尿病患者血小板更易聚集糖尿病患者血小板更易聚集糖尿病血小板血小板TXA2合成合成内皮损伤部位内皮损伤部位 PGI2合成合成血管对肾上血管对肾上腺素敏感性腺素敏感性血小板聚集血小板聚集预防血栓性疾病、降低死亡率预防血栓性疾病、降低死亡率-糖尿病重要的治疗目标糖尿病重要的治疗目标抗血小板药物的作用机制抗血小
3、板药物的作用机制纤溶纤溶抗凝抗血小板血栓血细胞血小板激活血小板激活黏附、聚集黏附、聚集纤维蛋白原凝血瀑凝血瀑布激活布激活纤维蛋白纤维蛋白交联动脉粥样硬化斑块破裂血管内皮细胞血浆酶原血浆酶血浆酶原激活剂斑块破裂血小板激活，激活凝血瀑布，形成血栓。血栓又激活纤溶系统抗血小板Antiplateletagentsinhibitplateletactivity-Low-doseacetylsalicylicacid.抗凝Anticoagulantagentsenzymesandcofactors.纤溶剂Fibrinolyticagents-dissolvethrombithe.阿司匹林抗血小板作用机制阿
4、司匹林抗血小板作用机制细胞膜磷脂花生四烯酸内过氧化物PGG2、PGH2血小板活化血管收缩平滑肌细胞增生刺激阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶PGI2抑制抑制促进促进血管内皮血管内皮血小板血小板TXA2作用机制作用机制COX1COX2TXA2促进血小板聚集血栓形成收缩血管血管平滑肌增生阿司匹林减少血栓素A2，能使无核的血小板在其710天的生命周期中不可逆的失去聚集能力儿童时期免疫和戒烟两种预防措施在中国已经成为共识，而对阿司匹林的认识还远远不够19891989年，美国内科医师健康研究年，美国内科医师健康研究1998年，高血压最佳治疗研究20052005年，女性健康研究年，女性健康研
5、究19921992年，糖尿病视网膜病变早期年，糖尿病视网膜病变早期 治疗研究治疗研究19831983年，年，LewisLewis研究研究19771977年，美国年，美国TIATIA研究研究19851985年，加拿大多中心临床试验年，加拿大多中心临床试验19871987年，欧洲卒中预防研究年，欧洲卒中预防研究19881988年，第二次国际梗死生存研究年，第二次国际梗死生存研究 英国医师研究英国医师研究19971997年，国际卒中研究年，国际卒中研究,中国急性中国急性 期卒中研究期卒中研究1970s1970s1980s1980s1990s1990s2000s2000s200200多项多项多项多项临
6、床研究临床研究临床研究临床研究 奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位20072007年，年，CLIPSCLIPS研究，护士健康研究研究，护士健康研究正在进行的研究正在进行的研究SCILENCESCILENCE，ASPREEASPREE，ASCENDASCENDJPPP,ARRIVE,AAAT,POPADADJPPP,ARRIVE,AAAT,POPADADJ-PAD,WARFASAJ-PAD,WARFASA循证数载，坚实之据循证数载，坚实之据二级预防二级预防-ATC荟萃分析荟萃分析287项随机对照研究的荟萃分析135,000例抗血小板治疗与安慰剂比较*
7、77,000例不同抗血小板治疗方案的比较观察终点：各种心脑血管事件*2/3试验为阿司匹林BMJ2002;324:7186ATC荟萃分析结论荟萃分析结论阿司匹林使阿司匹林使严重血管事件严重血管事件风险下降约风险下降约1/4阿司匹林使阿司匹林使非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死风险下降约风险下降约1/3阿司匹林使阿司匹林使非致死性卒中非致死性卒中风险下降约风险下降约1/4阿司匹林使阿司匹林使血管性死亡血管性死亡风险下降约风险下降约1/6AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:71-862008指南推荐指南推荐-二级预防二级预防2008年年AD
8、A指南：指南：对于对于有心脑血管疾病病史的糖尿病患者有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿，应用阿司匹林司匹林75-162mg/d75-162mg/d二级预防心血管疾病二级预防心血管疾病（A A）2008年中华医学会糖尿病分会指南：年中华医学会糖尿病分会指南：具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/75-162mg/日作为二级预防措施。日作为二级预防措施。1988197819892005v美国国立卫生研究所（美国国立卫生研究所（NIHNIH）发起）发起2207122071名美国健康男性医师参与名美国健康男性医师参与阿司匹林阿司匹林3
9、25mg/325mg/隔日隔日随访随访60.260.2月月内内科科医医师师健健康康研研究究一级预防随机、双盲、安慰剂对照，原计划8年由于阿司匹林疗效显著，5年时提前中止试验Physicians Health Study,N Engl J Med 1989,321:129-35 首次致死性首次致死性 MI MI 66666666P=0.007102030致死性心肌梗死病例数26261010安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组 首次首次MI 44MI 44P0.00001100200250心肌梗死病例数239239139139安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组10.110.14 451015
10、安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组糖尿病组首次糖尿病组首次MI 61%糖尿病亚组糖尿病亚组内科医师健康研究内科医师健康研究,N=22071,ASA325mg/隔日隔日vs.Placebo，5yrs内科医师健康研究内科医师健康研究糖尿病患者首次心肌梗死危险降低糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%心肌梗死发病率%Womens Health Study女女性性健健康康研研究究美国国立卫生研究所（美国国立卫生研究所（NIHNIH）发起）发起3987639876名美国健康女性医务工作者名美国健康女性医务工作者阿司匹林阿司匹林100mg/100mg/隔日隔日随访时间随访时间1010年年糖尿病亚组糖尿病
11、亚组 RR值值 P值值脑卒中脑卒中 0.83 0.04脑梗死脑梗死 0.76 0.009脑卒中脑卒中*0.46 0.01脑梗死脑梗死*0.42 0.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5亚组分析-阿司匹林使65岁以上女性双重收益心肌梗死降低34%，缺血性卒中降低30%WomensHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295女性健康研究女性健康研究糖尿病亚组：糖尿病亚组：首次脑梗死危险降低首次脑梗死危险降低58%N=39876,ASA100mg/隔日隔日 vs.Placebo,10yrs阿司匹林使高血压人群获益阿司匹林使高血压人群获益ETDRS研究研究-糖尿病患者心血管事件
12、显著降低糖尿病患者心血管事件显著降低1 1型及型及型及型及2 2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林匹林匹林匹林75162mg/d75162mg/d一级预防一级预防一级预防一级预防 (A)(A)吸烟吸烟吸烟吸烟 高血压（高血压（高血压（高血压（130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg）微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿 年龄年龄年龄年龄40404040岁岁岁岁 肥胖肥胖肥胖肥胖 血脂异常血脂异常血脂异常血脂
13、异常 冠心病家族史冠心病家族史冠心病家族史冠心病家族史对对对对1 1型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防CVDCVD的推荐由的推荐由的推荐由的推荐由20072007年的年的年的年的C级证据提高到级证据提高到级证据提高到级证据提高到A级级级级2008ADA指南一级预防推荐指南一级预防推荐年轻糖尿病患者阿司匹林的使用年轻糖尿病患者阿司匹林的使用E：Expertconsensusorclinicalexperienceuu2121岁以下人群使用阿司匹林岁以下人群使用阿司匹林岁以下人群使用阿司匹林岁以下人群使用阿司匹林Reye
14、Reye氏综合症氏综合症氏综合症氏综合症发生率增加，不推荐使用（发生率增加，不推荐使用（发生率增加，不推荐使用（发生率增加，不推荐使用（E E）uu3030岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据，因岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据，因岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据，因岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据，因此指南不予推荐（此指南不予推荐（此指南不予推荐（此指南不予推荐（E E）脏器脂肪浸润引起以脑水肿和肝功能障碍为特征阿司匹林不增加阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血糖尿病患者眼部出血ChewEY;ArchivesofOphthalmology,1995.113 玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030
15、403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者阿司匹林325mgbidvs安慰剂，随访5年以上2008ADA指南心亮点指南心亮点对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（
16、是阿司匹林治疗的禁忌症（AA）考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管 危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，3030岁以上糖尿岁以上糖尿岁以上糖尿岁以上糖尿 病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林 30304040岁岁岁岁糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素 推荐使用阿司匹林推荐使用阿
17、司匹林推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林ADA指南一级预防含义指南一级预防含义4040岁以上岁以上岁以上岁以上糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林中国中国2型糖尿病指南型糖尿病指南一级预防推荐一级预防推荐 心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过4040岁或合并以下任何一岁或合并以下任何一岁或合并以下任何一岁或合并以下任何一项危险因素者，项危险因素者，项危险因素者，项危险因素者，应用阿司匹林应用阿司匹林应用阿司
18、匹林应用阿司匹林75-162mg/75-162mg/天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：年龄年龄年龄年龄40404040岁岁岁岁 血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常 心血管疾病家族史心血管疾病家族史心血管疾病家族史心血管疾病家族史 吸烟吸烟吸烟吸烟 高血压（高血压（高血压（高血压（130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg）微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿 n n30-4030-4030-4030-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心
19、血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。AACE2008糖尿病前期糖尿病前期管理指南管理指南推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林美国临床内分泌医师学会（美国临床内分泌医师学会（美国临床内分泌医师学会（美国临床内分泌医师学会（AACEAACE）版布糖尿病前期管理指南，强调）版布糖尿病前期管理指南，强调）版布糖尿病前期管理指南，强调）版布糖尿病前期管理指南，强调糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。糖尿病前
20、期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。实施生活方式干预，包括：实施生活方式干预，包括：实施生活方式干预，包括：实施生活方式干预，包括：降低体重的降低体重的降低体重的降低体重的5 51010每周每周每周每周5 5次不同强度的体育活动，每次次不同强度的体育活动，每次次不同强度的体育活动，每次次不同强度的体育活动，每次303060min60min低脂高膳食纤维饮食低脂高膳食纤维饮食低脂高膳食纤维饮食低脂高膳食纤维饮食限盐限酒限盐限酒限盐限酒限盐限酒如无禁忌症，需
21、服用阿司匹林如无禁忌症，需服用阿司匹林如无禁忌症，需服用阿司匹林如无禁忌症，需服用阿司匹林将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内理想与现实的差距理想与现实的差距广州广州9家三甲医院内分泌科调查家三甲医院内分泌科调查总共总共991例例2型糖尿病患者型糖尿病患者 平均年龄平均年龄59.710.9岁岁病程病程6.966.1年年 阿司匹林使用比例为阿司匹林使用比例为27.7%小小 结结 阿司匹林降低心肌梗死阿司匹林降低心肌梗死阿司匹林降低心肌梗死阿司匹林降低心肌梗死1/31/3、脑梗死、脑梗死、脑梗死、脑梗死1/41/4心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够Felix Hoffman阮玲玉阮玲玉John Vane