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1、绪论绪论 introduce教学基本要求教学基本要求掌握：掌握药物及药理学的概念，药物的两重性。熟悉：药理学的性质与任务、新药的开发与研究。了解：药物与药理学的发展史。药理学药理学(pharmacology)(pharmacology)Pharmacology是研究药物与机体相互作用及其规律的学科。“pharmacology”一词，在语源学上由希腊文pharmakon（药物、毒物）和 logos（道理）缩合演变而成。一、药理学的研究内容与学科任务一、药理学的研究内容与学科任务 药理学药理学(pharmacology)(pharmacology)是研究药物与机体相是研究药物与机体相互作用及作用规
2、律的科学。互作用及作用规律的科学。药物效应动力学药物效应动力学(pharmacodynamics，药效学药效学)药物药物 机体机体 药物代谢动力学药物代谢动力学 (pharmacokinetics，药动学药动学)目前本学科的研究主要涉及目前本学科的研究主要涉及:药物的生物活性（biological activity）、药理效应和作用机制；同时研究药物在机体内的变化过程，药物的理化特性等，有时也是pharmacology研究的范畴。Pharmacology的发展与其他相关学科，如生理学、生物化学、生药学、植物化学、药物化学、药物分析、药剂学、药物治疗学及毒理学等的发展密切相关。Pharmacol
3、ogy作为联系基础医学与临床医学、医学与药学的桥梁学科，为防治疾病、合理用药提供基本理论、基本知识和科学思维方法。药物、毒物药物、毒物 药物(drugs)是指能影响机体器官功能及代谢活动并用于治疗、诊断和预防疾病的化学物质。毒物（poisons）是指能损害人体健康的化学物质，在较小剂量范围内对机体产生剧烈的毒性作用。但是有些药物是毒物的制成品，在一定浓度范围内有治疗作用。另一方面，任何药物在用量超过治疗浓度时都可能产生毒性作用。因此，药物与毒物在化学本质上是不能截然分开的。pharmacology研究的内容研究的内容概括地说，pharmacology研究的内容包括：1、药物效应动力学(phar
4、macodynamics，简称药效学)：研究药物对机体的作用，包括药物的药理效应、作用机制及临床应用等；2、药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药动学)：研究机体对药物的作用，即药物的体内过程，包括药物的吸收、分布、代谢及排泄过程，特别是研究血药浓度随时间变化的规律；3、影响药物疗效的因素。Pharmacology的学科任务的学科任务Pharmacology的学科任务包括：1、阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指导临床合理用药；2、发现和研究新的药物；3、揭示生命运动的规律。药理学发展简史药理学发展简史 早期医药学知识起始于远古时代。五、六千年以前，人类已懂得应用药物。
5、人类在自然界谋求生存的经历中逐步积累了经验，认识到环境中的某些动、植物和矿物质可以治疗疾病，因而形成了早期医药学知识。药物的发现 药物的发现是古代人们在食用各种有毒物质发生中毒反应后，为寻找解毒物质而开始的。人类在几千年的探索过程中认识、应用天然药物，取得了丰富的实践经验并不断对经验进行总结提高。药物的发现简史药物的发现简史 早在公元1世纪前后，我国的神农本草经就分类收载药物365种，书中所描述的一些药物目前仍在使用。在公元世纪，我国第一部政府颁布的药典新修本草收载药物884种。药物的发现简史药物的发现简史 16世纪末，我国明代医药学家李时珍汇集800余种先贤典籍，并用27年时间亲身考察印证，
6、终于写成本草纲目这一辉煌药学巨著。本草纲目全书约190万字，共52卷，系统分类收载药物1892种，方剂11000余条，插图1160幅。这部传统医药学的经典著作被译成英、日、朝、德、法、俄及拉丁七种文字，影响遍及欧亚大陆，在古代药物发展史上做出了巨大贡献，至今仍是某些领域医药工作者的重要参考书。现代pharmacology 产生于19世纪初期的欧洲。随着有机化学(organic chemistry)和实验生理学(experimental physiology)的发展，药物研究进入了一个崭新的时代。突出的成就是从具有治疗作用的植物中分离提纯有效成分。1806年从鸦片中提取得到吗啡(morphine
7、)；1823年从金鸡纳树皮中分离得到奎宁(quinine)；1833年从颠茄及洋金花中提取得到阿托品(atropine)。这一时期，在化学和实验生理学方法的基础上，建立了实验药理学的整体动物和离体器官研究方法、来源。大量人工合成的化合物在实验动物模型上进行生物活性筛选，导致了很多新药的发明。现代现代pharmacology 1878年Langley根据atropine与毛果芸香碱（pilocarpine）对猫唾液分泌的拮抗作用，提出了受体（receptor）概念，为受体学说的建立奠定了基础。a ac ce et ty yc ch ho ol li in ne e r re ec ce ep p
8、t to or r A AC Ch hR R现代现代pharmacology 20世纪初，化学制药技术的发展和药物结构与效应关系（structure-activity relationship,SAR）的阐明，使发展新的、更有效的药物成为研究的突出特点。人工化学合成的化合物和化学修饰天然有效成分的产物被视为发展新药的重要来源。大量人工合成的化合物在实验动物模型上进行生物活性筛选，导致了很多新药的发明。现代现代pharmacology 20世纪30年代到50年代是新药发展的鼎盛时期：磺胺类(sulfamidoes)和几种抗生素(antibiotics)的发现是药理学发展史上里程碑式的事件，从而创
9、立了化学疗法（chemotherapy）的新概念，在很大程度上第一次将人类从细菌性传染病的威胁中解放出来，为人类社会的文明进步作出了不可估量的贡献。同时，这一时期发明或发现的镇痛药、抗精神失常药、抗高血压药、抗组胺药、抗疟药、抗癌药、激素类药物以及维生素类等，许多仍是目前临床使用的基本药物。现代现代pharmacology 1953年Waston和Crick发现了DNA双螺旋结构，奠定了分子生物学大厦的决定性的基石，也给药理学研究提供了全新的视野和方法。Numa于1986年应用分子克隆技术首先成功克隆了乙酰胆碱受体（acetycholine receptor，AChR），阐明了其、和 亚基的基
10、因和氨基酸序列，使“受体”这一百年假设成为严格的科学概念。自此以后，各种与药物相互作用的受体分子、离子通道、药物结合蛋白及药物作用的靶酶被一一克隆出来，而且系统、精确地描述了这些生物大分子的结构与功能。以后，各种与药物相互作用的受体分子、离子通道、药物结合蛋白及药物作用的靶酶被一一克隆出来，而且系统、精确地描述了这些生物大分子的结构与功能。短短20余年的研究成就，不仅把19世纪Langley的受体学说的物质基础，在基因、蛋白质、功能结构域（functional domains）各个层次上刻划得淋漓尽致，而且直接推动了对许多疾病（如重症肌无力，一种与AChR基因突变相关的疾病）的深入研究。与此同
11、时，随着生理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学的发展，以及结构生物学的兴起和现代高新技术的应用，pharmacology十分迅速地产生和分化出许多各具特色的分支学科。人类基因组计划和基因组药理学人类基因组计划和基因组药理学 20世纪90年代初启动的人类基因组计划(human genome project)的研究成果提供了许多关于基因变异与药物个体效应之间存在相互关系的证据。许多与药物作用有关的基因已被克隆和鉴定，其临床意义也逐渐被阐明。目前，国际合作的人类基因组计划的测序工作已经初步完成，后基因组(post genome)的研究将为基因与疾病关系的阐明以及基因治疗(gene therapy,
12、见第51章)奠定基础。从研究结果粗略估算，人类大约有4万个基因，其编码的蛋白质许多是潜在的药物作用的靶点。基因多态性与药物作用的个体差异的关系的研究，正在形成一门新的药理学分支学科，即基因组药理学(genomic pharmacology)。基因工程药物基因工程药物 另一方面，应用DNA重组技术生产的基因工程药物（genetic engineering drugs）正以极快的速度推向临床，已经上市的产品有重组链激酶、人胰岛素、人生长素、干扰素类及白介素类等。完全可以预期，随着先进研究技术的不断出现以及不同学科、不同层次研究方法的综合应用，pharmacology将在进一步揭示药理作用机制和研发
13、新药方面取得长足的发展。展望未来，pharmacology将面临前所未有的机遇，为人类的健康事业做出前所未有的贡献。药理学理学发展展历程程早期早期医药学医药学知识知识 神农本草经神农本草经新修本草新修本草 应用环境中应用环境中的动植物和的动植物和矿物质矿物质 李时珍李时珍本草纲目本草纲目 金鸡纳树皮奎宁金鸡纳树皮奎宁 鸦片中吗啡鸦片中吗啡 从植物药中从植物药中分离提取纯分离提取纯化有效成分化有效成分 现代药理学现代药理学19世纪初期世纪初期颠茄阿托品颠茄阿托品 19世纪末期世纪末期1878年年JN Langley为受体学说的建为受体学说的建立奠定了基础立奠定了基础 实验药理学实验药理学实验研究
14、实验研究 药理学理学发展展历程程20世纪世纪初初 期期发明了磺胺类药、发明了磺胺类药、抗生素等化疗药物抗生素等化疗药物和许多新药和许多新药人工化学合成人工化学合成及化学修饰及化学修饰生物活性筛选生物活性筛选 乙酰胆碱受体亚基乙酰胆碱受体亚基 DNA双螺旋结构双螺旋结构 Watson和和Crick Numa 20世纪世纪 中叶起中叶起 20世纪世纪90年年代初至今代初至今为基因与疾病的关系、为基因与疾病的关系、基因治疗方法的研究奠基因治疗方法的研究奠定了基础定了基础。基因工程药物面世基因工程药物面世人类基因组计人类基因组计划和后基因组划和后基因组研究研究 三、新药开发与研究新药：新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。增加新适应证亦属新药范围。新药研究过程：新药研究过程：临床前研究临床前研究临床研究临床研究上市后药物监测上市后药物监测