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1、脑淀粉样血管病的诊治郑州大学第二附属医院神经内科白宏英 CAA的概念 脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一种脑微小动脉病变，其病理学改变为-淀粉样物质在小血管壁的不断沉积，常累及皮质和软脑膜血管。随着CAA的进展，淀粉样物质沉积的血管壁发生结构性改变，如各层之间裂缝，微动脉瘤形成和纤维素样坏死，继而出现相应的临床症状。临床上以脑叶出血为主要特点，易反复发作，亦可表现为痴呆、脑缺血或蛛网膜下腔出血。CAA的发病机制 CAA 确切的发病机制仍不清楚，有研究显示 A 及载脂蛋白E(ApoE)参与的“种植”学说是CAA发病的一种可能机制。淀粉样物质通常以
2、两种形式沉积于血管壁，即嗜刚果红血管病(CA)及斑样血管病(PA)。前者为脑膜及皮质中、小血管受累，淀粉样物质一般沉积于中膜及外膜。后者主要为皮质毛细血管受累，淀粉样物质沉积于血管壁及管周间隙，并侵入周围脑实质内形成斑块。血管性淀粉样物质的主要成分倾向于A40，而老年斑淀粉样物质主要由A42组成。CAA的发病机制 根据大量AD病例观察，发现AD神经炎性病理改变与PA关系密切，而与CA无明显相关性。散发型CAA多以混合形式或CA形式出现，这两种类型正与近期提出的apoE不同基因型在CAA形成中起不同作用的理论相吻合。CAA的临床表现-脑出血 CAA是老年人非外伤、非高血压脑实质出血(intrac
3、ranial hemorrhage,ICH)，特别是复发性ICH的一个重要病因，在老年脑出血中占 12%15%。CAA也是老年华法令相关ICH的一个重要原因。美国心脏学会/美国卒中学会指南指出：临床可疑CAA者应用抗凝治疗会增加再出血风险。CAA的临床表现-认知损害与痴呆 患者表现为亚急性的认知功能下降，可伴随多种表现形式的癫痫、双侧锥体束征、严重的白质脑病等。36.5%的严重CAA患者伴有痴呆,25%40%的CAA患者发生痴呆可先于症状性ICH。CAA-白质疏松 CAA可导致白质疏松，可能机制为：血管淀粉样蛋白沉积可能通过引起血管狭窄和血管功能降低、损害动脉血管的反应性而改变白质血液灌注；白
4、质损害容积的增加与CAA进展相一致，白质损害的程度可以反映脑血管淀粉样变性引起的微血管变性。CAA的影像学检查 临床影像学检查结果通常不能作为CAA相关性脑出血的直接诊断依据,但其影像学特征可以完全区别于临床常见的高血压性脑出血。CT CT在诊断CAA相关性脑出血上缺乏特异性。CT可有以下一些表现皮层或皮层下的一个或多个大小不等的血肿,可位于不同的部位和阶段;90%的病例可观察到血肿破入蛛网膜下腔;出血形状不规则,常呈分叶状多腔状和“手指样放射”状(finger-like projec-tions);可见血肿腔内液体样低密度影,多是由于该部位先前曾有出血导致的软化灶影像或脑脊液灌入血肿腔所致;
5、部分患者可有脑室出血;增强后血肿周边环状强化,可持续2周。对于皮质下表浅部位的破入或不破入蛛网膜下腔和脑室的局限于脑叶的多发性出血,应考虑为CAA相关性脑出血。MRI与CMB 在使用梯度回波加权(GRE-T2*WI)或磁敏感加权(SWI)对脑组织进行扫描时，有时能发现信号均一且界限清楚的低信号病灶，由血管周围含铁血黄素沉积所致，常被称为脑微出血灶(CMB)。研究认为，通过MRI成像结果，大约有5%的健康人有CMB，约34%的脑梗死患者及60%的脑出血患者有CMB。CMB影像学特征 GRE-T2加权像显示双侧基底节区微出血病灶。MRI的GRE-T2序列是诊断CMBs特异性的序列。常规MR成像序列
6、没有180重聚脉冲,不能补偿由于磁场不均匀造成的信号丢失。最近，磁敏感加权成像(SWI)应用于临床，它利用组织间磁敏感性的差异成像，能很好地显示微量出血和细小血管，对诊断CMBs更为敏感。其中平面回波成像（EPI）是目前最快的MRI成像方法，特别适用于不合作、烦躁、小儿以及幽闭恐惧症患者。此外，SWI能显示超急性期的出血，有助于指导临床治疗。各各种种类类似似微微出出血血表表现现的的脑脑部部结结构构。T 2W I上表现为中心爆米花样高信号,周边为具有顺磁性含铁血黄素低信号环,海绵状血管瘤常出现癫痫和局灶性神经功能缺损症状且发病年龄较轻，大多可在常规MRI上发现病灶。MRI与CMB 研究认为，CM
7、B 与高血压性血管病和脑淀粉样血管病（CAA）的血管病变相关，位于脑深部区域（如基底节区）的 CMB，可能反映了高血压血管病变，而那些位于皮层区域的则可能反映了 CAA。Seo SW研究显示约有 73%的临床诊断CAA的患者脑内存在CMBs.脑微出血尤其是局限于脑叶 CMBs 有潜能作为脑淀粉样血管病早期诊断及其相关脑出血预警的影像标志物。Seo SW,Im K,Lee JM,et al.Cortical thickness in single-versus multiple-domain amnestic mild cognitive impairment.Neuroimage 2007,3
8、6:289-297.Greenberg等对94例脑叶出血(55岁)患者的基线出血量进行了评估分析，发现CMB的发生率是大量出血的2.5倍，这些患者于16个月后复查头颅MRI，大约50%的患者又出现了新的多发CMB，基线时出血灶的数目和随访时新发CMB数量又增加了复发性脑出血的风险(基线时出血灶在1,2,3-5或 6个的个体，3年累计风险分别为14,17,38和51)。匹兹堡复合物B(PiB)是检测CAA中A沉积的一种非侵入性检查方法。在Dierksen等的研究中，PiB沉积量围绕CMB呈一同心圆状，并且随着离CMB病灶的距离增加，沉积量逐渐减少，进一步证明CMB易发生于A 沉积较多的血管部位，
9、也就是说由于A 沉积对血管造成破坏，使红细胞通过此薄弱处渗透出来，导致CMB的形成。据此，可以推测CMB数量的多少是CAA严重程度的一个反映，他们发现患者的CMB数量和CAA严重程度呈正相关，且随访期间CMB数量增加的快慢也和CAA进展的程度密切相关。CMBs的数量被认为是反映CAA严重程度的最佳生物指标。CMB发生时间 脑微出血后在病灶中的含铁血黄素含有不成对电子引起局部磁场的不均匀性，导致自旋质子的快速去相位，呈低信号。出现症状2-5小时即可发现，最早发现时间是23min，比CT更敏感。表现为小范围，多数在2-5mm，（直径10mm）的圆形，卵圆形信号丢失，病灶周边无水肿。其他特殊检查 一
10、些特殊检查可帮助临床诊断。例如脑脊液中胱蛋白酶抑制剂C、淀粉样蛋白、淀粉样蛋白前体等浓度会降低。近年迅速发展的免疫组织化学技术，利用A 和cc的单克隆抗体显示CAA，更提高了诊断效率。CAA 诊断标准 波士顿标准将 CAA 的诊断分为 4 类 肯定的 CAA：完整的尸检资料显示脑叶、皮层或皮层-皮层下出血和伴有严重血管淀粉样物质沉积的 CAA无其他病变。病理学证实的 CAA：临床症状和病理学组织(清除的血肿或皮层活检标本)显示脑叶、皮层或皮层-皮层下出血或仅有某种程度的血管淀粉样物质沉积，无其他病变。很可能的 CAA：年龄55 岁，临床症状和影像表现均显示局限于脑叶、皮层或皮层-皮层下(包括小
11、脑)多发出血，而没有其他原因引起的出血。可能的 CAA：年龄55 岁，临床症状和影像表现为无其他原因可以解释的单个脑叶、皮层或皮层-皮层下出血。外科治疗 传统观点认为,为了避免再次出血和神经功能恶化,禁止对发生急性脑出血的CAA患者行手术治疗。但现代越来越多的研究发现,手术不但不会促使CAA患者术后再出血,而且可以改善神经功能状况28。Greenberg28认为ICH急性期治疗与其他类型脑出血无异,手术后血肿复发的危险性并不高于其他类型脑出血,并根据GRE-MR检查进行预防,同时注意抗凝剂、抗血小板聚集药物的应用;而75岁以上的患者、顶叶血肿或伴有脑室内出血的患者则因术后会增加出血风险,不适宜
12、于采取手术治疗。多发性CMB与脑出血 多发性CMB常提示徽血管病变已处于末期，易发生出血。多发性CMB的患者脑出血或再发出血的风险显著增加。CMB病灶及其严重程度与华法林相关性脑出血密切相关，而且抗凝药相关性脑出血患者更易出现血肿扩大当脑叶出血患者伴有CMB时，其出血后血肿体积会增大23倍。CMB与抗血栓药物治疗药物治疗 CMB反映脑微血管的潜在病变，尤其是高血压性病理学改变和血管淀粉样变，前者与深部脑出血相关，后者与脑叶皮质下出血相关。CMB的数量能反映脑微血管病变以及出血倾向的严重程度。CMB与抗凝药和抗血小板药相关性脑出血之间的关系比较复杂，目前的临床研究尚未得到一致的结论。MBs的CI
13、患者使用抗栓药物的风险与获益Division of Neurology Dept.of Medicine&Therapeutics The Chinese University of Hong Kong Prince of Wales Hospital 30-32 Ngan Shing StreetShatin,Hong Kong 目目的：探讨有的：探讨有MBsMBs的的CICI患者使用抗栓药物患者使用抗栓药物的获益与风险的获益与风险 基基于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究 终终点事件：脑出血、复发脑梗塞或死亡点事件：脑出血、复发脑梗塞或死亡 纳纳入入908908
14、例患者，其中例患者，其中MBsMBs患者患者252252例例（27.8%27.8%），平均随访时间），平均随访时间26.615.426.615.4个月。个月。结论：结论：存在MBs的CI患者，随着脑内MBs数量的增加，在进行抗栓治疗时发生ICH及ICH后死亡的风险增加。当脑内MBs的数量5个时，发生ICH及ICH后死亡的风险可能超过的抗栓药所带来的获益，所以对此类患者应谨慎用药。韩国一项在 5 年间纳入的无症状的 1 452 例老年对象的研究表明，与没有使用阿司匹林组相比，使用阿司匹林者出现 CMB 的风险并没有因为其使用而增加。从获得的各项研究数据中可以得出结论，缺血性脑卒中伴有有限数量的CMBs给予抗凝或溶栓治疗是安全的。CMBs导致的脑内症状性出血的害处远远低于抗凝或溶栓治疗带来的益处。201203202012.03.202012051820120530