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1、异位妊娠患者使用甲氨蝶呤异位妊娠患者使用甲氨蝶呤治疗后的不良反应治疗后的不良反应 主治医师：冯晓玲 学生：王玲分析与讨论分析与讨论甲氨蝶呤化疗药物的总结甲氨蝶呤化疗药物的总结患者特殊性患者特殊性治疗原则总结治疗原则总结甲氨蝶呤甲氨蝶呤一、副作用一、副作用1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷
2、谷氨酰转肽酶等增高氨酰转肽酶等增高3、大剂量应用时，由于本品和其它代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸、大剂量应用时，由于本品和其它代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症 4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化 5、骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期、骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或
3、内脏出血内脏出血6、脱发、皮肤发红、色素沉着、瘙痒或皮疹，后者有时是对本品的过、脱发、皮肤发红、色素沉着、瘙痒或皮疹，后者有时是对本品的过敏反应敏反应7、在白细胞低下时可并发感染、在白细胞低下时可并发感染8、鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡、鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等或抽搐等9、妊娠早期使用可致畸，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。男性、妊娠早期使用可致畸，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。男性使用可使精子减少或缺乏，尤其是长期应用较大剂量后。但一般多使用可使精子减少或缺乏，尤其是长期应用较大剂量后。但一般多不严重，有时呈不可逆
4、性不严重，有时呈不可逆性二、注意事项二、注意事项1、本品的致突变性：致畸性和致癌性较烷化剂轻，但长期服用、本品的致突变性：致畸性和致癌性较烷化剂轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险2、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心肺肝肾功能不全时，、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心肺肝肾功能不全时，禁用本品，周围血象如白细胞低于禁用本品，周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于或血小板低于50000/mm3时不宜用时不宜用3、有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨喋呤疗法，、有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨喋呤疗法，未准备好解救药四氢叶酸未
5、准备好解救药四氢叶酸 钙（钙（CF），未充分进行液体补充或），未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨喋呤疗法碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨喋呤疗法4、大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应，须经住院并可能随时、大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应，须经住院并可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时，小时，太慢易增加肾脏毒性太慢易增加肾脏毒性5、女性停药后，半年至、女性停药后，半年至1年才能再次怀孕年才能再次怀孕6、出现严重腹泻和溃疡性口腔炎时必须停药，以发生出血性肠、出现严重腹泻和溃疡性口腔炎时必须停药，以发生出血性肠炎和致命的肠
6、穿孔炎和致命的肠穿孔7、开始服用的头、开始服用的头3个月，每两周查一次血、尿常规、肝肾功能，个月，每两周查一次血、尿常规、肝肾功能，以后每以后每1-3个月查一次个月查一次三、药物相互作用三、药物相互作用1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性毒性 2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛风或高尿酸、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加个别嘌呤醇等药剂量血症患者应相应增加个别嘌呤醇等药剂量 3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）、本品可增加抗血凝作用，甚
7、至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药同用时宜谨慎血小板减少症，同此与其他抗凝药同用时宜谨慎4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现 5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少其吸收其吸收6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多，同此应酌情减少用量清药浓度
8、增多，同此应酌情减少用量7、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用增加其毒副作用8、与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作、与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，用，但如先用本品，46小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用，同样本品如与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后用，同样本品如与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者者10日后或于本品用药后日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增
9、效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用四、药代动力学四、药代动力学用量小于用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，时，口服吸收良好，1小时小时5小时血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为小时血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为0.5小时小时1小时。血浆蛋白结合率约为小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。一部分经肝细胞代谢转化为谷量可达全身循环。一部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，一部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾氨酸盐，一部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约（约40
10、90%）排泄，大多以原形药排出体外；）排泄，大多以原形药排出体外；约约10%通过胆汁排泄，通过胆汁排泄，T1/2为为1小时；小时；T1/2为二为二室型：初期为室型：初期为23小时；终末期为小时；终末期为810小时。少小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。除率个体差别极大，老年患者更甚。五、用法用量1、本品用注射用水本品用注射用水2毫升溶解，可供
11、静脉、肌内、动脉、鞘毫升溶解，可供静脉、肌内、动脉、鞘内注射内注射2、用于急性白血病：肌肉或静脉注射，每次、用于急性白血病：肌肉或静脉注射，每次1030mg，每，每周周12次；儿童每日次；儿童每日2030mg/m2，每周一次，或视骨髓，每周一次，或视骨髓情况而定情况而定 3、用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎、用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎:常用剂量是常用剂量是0.4mg/(kg.d),肌注，肌注，5日为一疗程，若单次剂量肌注常用日为一疗程，若单次剂量肌注常用1mg/kg或或50mg/m2计算，在治疗第计算，在治疗第4日和第日和第7日测血清日测血清B-HCG,若治疗后若治疗后4-7日，血值下降小于日，血值下降小于15%，应重复剂量治疗，应重复剂量治疗 4、用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般、用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常用于成人常用于5 12mg，最大不，最大不12mg，一日，一日1次，次，5天为一天为一疗程。用于预防脑膜白血病时，每日疗程。用于预防脑膜白血病时，每日 1015mg，一日，一日1次，次，每隔每隔68周一次周一次5、用于实体瘤、用于实体瘤(1)静脉一般静脉一般20mg/m2/次；次；(2)亦可介入治疗亦可介入治疗TABLE 1