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1、药理学 内蒙古医学院药学院第二十二章：抗高血压药版权所有，1997(c)Dale Carnegie&Associates,Inc.诀窍详细内容请参阅 Dale Carnegie Training(R)的“演示技巧”。内蒙古医学院药学院 常福厚 2004.10.311.高血压的基本概念正常血压的维持对于机体各组织器官功能的正常运行具有重要意义。动脉血压随年龄及生理状态而有所不同，很难在正常与高血压之间划一明确界限。1978年世界卫生组织建议的血压判别标准为：正常成人安静时血压18.6kPa/12.6 kPa；成人血压经常21.3kP a/12.6kPa为高血压；血压值介于上述二者之间者为临界高血
2、压。2高血压的分类高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压（primary hypertension)病因不明，约占高血压患者的90%。继发性高血压(secondary hypertension)又称症状性高血压（symptomatic hypertension），是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%.2 高血压的分类临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为缓进型和急进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至二年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病，心功能不全及尿毒症等。3 高血压危象临床所谓“高血压危象
3、”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高,这既可发生于急进型高血压病,亦可发生于缓进型高血压病各期.缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或一、二、三期高血压.4原发性高血压病的治疗 原发性高血压病的治疗包括非药物治疗和抗高血压药物治疗.非药物治疗,如限制钠摄入,控制体重,适当运动和调理生物行为等,对轻、中度高血压，尤其是轻度高血压有较为肯定的效果。而药物治疗对轻、中度高血压长期控制，减少并发症的发生率和死亡率，提高生活质量。对于急进型和重度高血压病，采用抗高血压药物治疗，可推迟病情发展，延长病人寿命。5 高血压病的病理生理变化 高
4、血压病显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。这些变化多与交感神经系统功能紊乱密切相关。另有部分病人与血浆肾素活性增高有关。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。6 原发性高血压病的机制原发性高血压病机制虽尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素是：外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过自主神经和肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统的调控来保持血压的相对稳定。第一节：抗高血压药的分类根据各种药物在血压调节中的不要作用部位和作用机制，可将高血压药物分成如
5、下几类：1.不要作用与NE能N中枢部位的药物：可乐定，莫索尼定，-甲基多巴等2.N节阻断药：美加明、咪噻芬等。3.影响Ad能N递质的药：利舍平，胍乙啶4.AdR阻断剂：哌唑嗪、特拉唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等。5.血管扩张药：如肼屈嗪、硝普钠等。6.钙拮抗剂：硝苯地平、氨氯地平等。7.利尿药：氢氯噻嗪等8.影响RAAS的药物：卡托普利、依那普利第二节 常用抗高血压药 一、作用于神经中枢部位的药物 可乐定clonidine（可乐宁，氯压定）【药动学】口服吸收良好,生物利用度约为75%。服后约半小时起效，24h作用达高峰，持续68h。在体内分布均匀，易透过血脑屏障。部分在肝代谢，约60%以原形经肾排
6、出。t1/2为713h。1可乐定的药理作用 口服给药可降低外周血管阻力，减少心输出量而使血压下降，并伴有心率减慢。静脉给药时，先出现短暂的血压升高（这是药物激动外周血管受体所致），继而出现持久的血压下降。动物实验发现，将微量可乐定注入椎动脉，小脑延髓池或脑室内，都可引起明显的降压作用，但等量静注并无降压作用。这说明其作用部位在中枢。2可乐定的药理作用分层切除脑组织法发现，在桥脑下截断脑干，给予可乐定仍能引起降压作用，而在延髓下截断则失去降压作用。据此推测其确切作用部位在延髓。用药后，刺激交感神经传入神经，但传出交感神经节前纤维和节后纤维的放电活动明显减弱，提示可乐定通过中枢作用降低外周交感神经
7、功能而降压。3可乐定的药理作用此作用能被中枢给予2受体阻断药育亨宾所取消，而不被1受体阻断药哌唑嗪和破坏中枢去甲肾上腺素能神经突触前膜的6-羟基多巴胺所取消。体外受体结合实验也证明3H-可乐定确能与中枢 2受体结合。这说明可乐定可激动中枢突触后膜 2受体。4可乐定的药理作用研究发现中枢突触后膜2受体位于延髓孤束核及侧网核。这些部位的神经元为抑制性神经元，也是孤束核与血管运动中枢间的中间神经元，可乐定通过激动该抑制性神经元使外周交感神经功能降低，继而血压下降。最近的研究认为可乐定主要是激动脑干红核区咪唑啉受体，抑制NA释放而发挥降压作用。此外，可乐定还可通过激动外周交感神经突触前膜2受体，负反馈
8、抑制NA的释放，这也是其降压机制之一。本药还有镇静、抑制胃肠道蠕动和分泌的作用。可乐定的用途 适 用 于 中 度 高 血 压，开 始 剂 量 为0.075mg/次，以后每隔34天可递增0.075 mg，一般用量0.2250.45 mg/d.可乐定的不良反应可有嗜睡，口干，久用因肾小球滤过率降低而致水钠潴留，常与利尿药伍用，突然停药可引起交感神经功能亢进，出现头痛、心悸和血压骤升，恢复给药或用受体阻断药可取消之。甲基多巴-methyldopa【药动学】口服吸收个体差异大，生物利用度平均为25%。服药后25h起效，68h作用达高峰，并持续药效达24h。本药易通过血脑屏障，不要以原形或硫酸盐形式经肾
9、排出，t1/2为716h。甲基多巴的作用降压作用与可乐定相似，但较温和持久。降压时伴心率减慢，心输出量减少，外周血管阻力降低。本药易通过血脑屏障，在脑内转化为甲基去甲肾上腺素，后者作用似可乐定，激动中枢突触后膜受体发挥降压作用。阻断中枢的受体或抑制甲基多巴向甲基去甲肾上腺素转化，均可取消本药的降压作用。本药还可减少肾素的释放，也有利于其降压作用。甲基多巴的用途用于中度高血压。因对肾血流、肾小球滤过率影响不大，适用于肾性高血压或伴有肾功能不良的高血压患者。甲基多巴的不良反应常见不良反应有嗜睡、口干、眩晕等。长期（6个月以上）大量（1g/d）使用，可出现抗蛋白阳性反应，少数人出现溶血性贫血、粒细胞
10、减少等自身免疫反应。此外，还可有肝损伤、直立性低血压等。因不良反应多，现已少用。二、神经节阻断药本类药物能与乙酰胆碱竞争神经节细胞的受体而阻断神经节。交感神经节被阻断导致强大的降压作用；副交感神经节也被阻断，引起广泛而严重的不良反应。本类药物又易引起耐受性，故较少使用。代表药有美加明(mecamylmine)、咪噻吩(trimethaphan camphosulfonate)，只用于其它药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压。三影响肾上腺素能神经递质药利舍平Reserpine（利血平）是印度萝芙木根中所含的一种生物碱。从中国萝芙木提取的总生物碱制剂称“降压灵”【药动学】口服吸收不完全。
11、药物在体内转化为多种代谢物，代谢物和原形药经肾和肠道排出。利舍平的药理作用本药降压作用缓慢、温和而持久。口服用药一周才起效。周作用达高峰，停药后尚能持续周。静注后因能直接扩张小动脉，起效较快，约h后出现降压作用。降压作用达一定程度后，再加大剂量也不会进一步增强降压效应，仅能延长作用时间和增加不良反应。利血平降压时伴有心率减慢，阿托品可取消心率减慢，但不影响降压作用。利血平尚有镇静、安定作用，与氯丙嗪相似而作用较弱。利舍平的降压作用机制利血平的降压作用与中枢和外周肾上腺素能神经末梢囊泡内递质的耗竭有关。利血平能与囊泡膜上的胺泵结合，抑制胺类递质的再摄取而被胞浆内的单胺氧化酶所破坏。同时，也抑制多
12、巴胺的摄取，使合成障碍，终使囊泡内递质减少或耗竭。递质耗竭使交感神经功能减弱，血压下降。停药后，囊泡内递质的恢复需要一定的时间，故其降压作用持续较久。利舍平的临床用途及不良反应 利血平降压作用弱，用于轻度高血压，与利尿药合用效果较好。【不良反应】常见鼻塞、乏力、胃酸分泌过多、胃肠运动增加及腹泻等，这些症状多由副交感神经占优势所引起。另外，中枢方面症状可有镇静、嗜睡，严重者可出现抑郁症，应立即停药。胍乙啶guanethidine【药动学】口服吸收不规则，个体差异大，吸收率3%27%。吸收后部分进入肾上腺素能神经末梢，但不易透过血脑屏障。经肝代谢，代谢物及原形药经肾排出。胍乙啶的药理作用降压作用强
13、而持久，服后h起效，天作用达高峰，停药后作用持续周。降压时，阻力血管和容量血管舒张，外周阻力下降，回心血量减少，肾、脑血流减少，易引起水钠潴留，削弱降压效应。大量静注胍乙啶时，先引起短暂的血压上升，随后出现持久的血压下降。胍乙啶的降压作用机制作用机制研究表明，胍乙啶可被交感神经末梢摄取，浓集于突触前膜，发挥膜稳定作用，并通过抑制胺泵功能，阻止递质再摄取，导致递质耗竭。大量静注引起的短暂升压作用是胍乙啶被大量摄入囊泡，将排挤释放之故。胍乙啶的用途及不良反应用于治疗重度高血压。【不良反应】不良反应较多，常引起眩晕、乏力、呕吐、腹泻、心动过缓，男性患者射精困难等，严重者可致体位性低血压。禁用于心、脑
14、、肾供血不足的患者及嗜铬细胞瘤患者。四、肾上腺素受体阻断药 哌唑嗪prazosin【药动学】口服易吸收，生物利用度60%70%。服后13h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高，大部分经肝代谢，由胆汁排泄，小部分原形药经肾排出。t1/2为23h。哌唑嗪的作用 本药能舒张小动脉和静脉，有中等偏强的降压作用。降压时，外周血管阻力降低，心输出量不变或略升，对肾血流量无明显影响。哌唑嗪能选择性地阻断外周1受体，竞争性抑制交感神经递质对血管平滑肌的作用，使血管扩张，血压下降。它对突触前膜的2受体几无作用，不影响突触前膜2受体的负反馈功能，故在血压下降同时不增加递质释放，不增加心率和肾素活性。哌唑嗪的用途适用于
15、中度高血压及并发肾功能障碍患者。如与利尿药合用效果更明显。因能降低心脏前负荷，故也可用于治疗心力衰竭。哌唑嗪的不良反应一般为眩晕、疲乏、口干、鼻塞等。部分病人首次用药后可出现体位性低血压、心悸、晕厥等，称为“首剂效应”。若首剂减半量，并于睡前服，当可避免。严重心脏病、精神病患者慎用。其他同类药物还有特拉唑嗪（terazosin)、多沙唑嗪（doxazosin)等普萘洛尔propranolol 普萘洛尔为受体阻滞剂中的代表药，在心血管系统具有广泛的作用和用途，此处只述及抗高血压作用。普萘洛尔的作用特点 口服给药起效慢，用药23周始出现降压作用，收缩压、舒张压均降低。静注给药可使心率减慢，心输出量
16、减少，血压略降或不变。这是反射性交感神经兴奋，外周血管阻力增加的结果。普萘洛尔降压作用机制可能与下列因素有关：阻断心脏受体，使心输出量减少。抑制肾受体，减少肾素分泌，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统，导致血管张力降低，血容量减少。阻断交感神经末梢突触前膜受体，抑制其正反馈作用，减少释放。阻断中枢受体，抑制中枢兴奋性神经元，减弱外周交感神经功能。普萘洛尔的用途用于轻中度高血压，与利尿药或血管扩张药合用效果更明显。对伴有心输出量及肾素活性偏高的患者或伴有心绞痛、心律失常的高血压患者尤其适用。临床剂量个体差异大。长期用药者不可骤然停药，以避免停药综合征。拉贝洛尔labetalol拉贝洛尔对
17、受体和受体都有竞争性阻断作用,对受体的阻断作用强于受体的作用。对1和2受体无选择性，对受体则只阻断1受体，对2受体无作用。本药降压作用温和，适用于各型高血压。不良反应较轻，为神经和消化系统反应，一般不影响继续用药。五、血管扩张药肼屈嗪hydralazine【体内过程】口服吸收快而完全，12h血药浓度达峰值。大部分在肝内经乙酰化代谢，乙酰化速率受遗传因素影响，慢乙酰化型病人血药浓度约为快乙酰 化型的2倍，故降压作用更明显，不良反应发生率也较高、较重。少量腙类代谢物可能是引起外周神经炎的原因。肼屈嗪的药理作用 肼屈嗪直接作用于小动脉平滑肌,使血管扩张,血压下降.对舒张压的作用强于收缩压。对肾、脑血
18、流量影响不大，但可反射性兴奋交感神经，引起心率加快，心输出量和心肌耗氧量增加，还可引起水钠潴留。这些作用既减弱其降压作用，又有诱发心绞痛和心力衰竭的危险。肼屈嗪的作用机制和用途本药扩张血管的机制可能是干预血管平滑肌细胞的Ca2+|内流或胞内储存Ca2+的释放。适用于中度高血压，与利尿药或受体阻断药合用可增强疗效，减少不良反应。肼屈嗪的不良反应不良反应较多，常见头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐、心悸和外周神经炎等，也能引起代偿性水钠潴留，偶有药热和皮疹等过敏反应。长期用药能引起全身性红斑狼疮样综合症。同类药物还有双肼屈嗪(dihydrazine)，作用与肼屈嗪相似，但较缓慢、持久、不良反应较少而轻。
19、米诺地尔minoxidil本药口服吸收完全，能较久地作用于动脉平滑肌，引起显著的血管扩张。降压时能反射性加快心率，还能引起水钠潴留，与受体阻断药或利尿药合用可减轻之。长期应用可引起多毛症。二氮嗪diazoxide 直接舒张血管平滑肌而降压，降压时心率加快，心输出量增加，肾素分泌增多。临床常以静注给药，治疗高血压危象，高血压脑病。不良反应多与水钠潴留有关及高血糖症。硝普钠sodium nitroprusside硝普钠是一种速效、强效、短效的降压药，直接作用于血管平滑肌，对小动脉和小静脉都有松驰作用。本药口服不吸收，需静脉滴注给药。静滴12min即可出现明显的降压作用。调整滴注速度可将血压维持于所
20、需的水平。停药后5min血压又可恢复至给药前的水平。由于扩张小动脉和静脉，减轻前、后负荷，也有利于心脏功能的改善。硝普钠的临床应用与不良反应 临床主要用于高血压危象，也可用于急慢性心功能不全。本药对光敏感，滴注时应避光，药液也应新鲜配制。不良反应有呕吐、头痛、心悸、出汗等，均由过度降压引起。长时、大量滴注可使血中硫氢化物蓄积，导致中毒。孕妇禁用，肝、肾功能不全及甲状腺功能低下者慎用。六、钙拮抗剂 钙拮抗剂的基本作用是抑制细胞外Ca2+内流，对血管而言，即松驰平滑肌细胞，舒血管而降压。其降压作用与剂量相关，不减少心输出量，不引起体位性低血压和水钠潴留。硝苯地平nifedipine硝苯地平通过抑制
21、细胞外Ca2+内流而引起降压作用。对轻、中度高血压作用较明显，对正常血压则无明显影响。在降压的同时，可伴有反射性心率加快和心输出量增加，并可增高肾素活性。本药口服后3060min起效，作用持续3h，t1/2为34h。舌下含服，15min起效。临床治疗不同程度高血压，与受体阻断药或利尿药合用可增加降压效果，并减少不良反应。硝苯地平的不良反应不良反应有头痛、眩晕、心悸、足部水肿等。孕妇禁用。其它用于高血压治疗的钙拮抗药还有尼 群 地 平(nitredipine)、氨 氯 地 平(amlodipine)、尼卡地平(nicardipine)、维拉帕米等。七、利尿药 利尿药是治疗高血压的常用药，可单独使
22、用，也可与其它降压药合用，以增强疗效，减轻其它药物引起的水钠潴留。临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide 本药降压作用温和、持久。用药初期降压作用的机制：是排钠利尿（基本作用），使细胞外液和血容量减少而致血压下降，氢氯噻嗪长期用药的降压作用机制长期用药，心容量和心输出量逐渐恢复，而血压仍持续降低。此时的降压作用与血容量无关，而与长期利尿引起的体内轻度缺钠有关。血管平滑肌细胞内缺钠，使Na+-Ca2+交换减弱，细胞内缺钙，导致血管平滑肌对NA等血管活性物质的反应性下降，血管张力减弱，血压降低。药物相互作用限制钠盐可提高利尿药的降压效果。利尿药可升高肾素活
23、性，这对降压作用不利，合用受体阻断药可避免之。长期大量应用可引起低血钾、高血糖，并影响血脂代谢。八、血管紧张素转化酶抑制剂 肾 素-血 管 紧 张 素-醛 固 酮 系 统（RAAS）在血压的调节中起重要作用。该系统的血管紧张素与相应受体结合，可引起血管平滑肌收缩，醛固酮分泌增加，终致血压升高。血管紧张素转化酶抑制剂可干扰RAAS，抑制AT的生成卡托普利captopril【药理作用】血管紧张素 转化酶的功能为：催化无活性的血管紧张素转化为具有强收缩血管活性的AT；催化舒血管的缓激肽水解，使其失去舒血管作用，故此酶水解地种底物的效应一致，即收缩血管，升高血压。卡托普利抑制血管紧张素转化酶，使AT生
24、成减少，又使缓激肽分解减慢，导致血管舒张，血容量减少，血压下降。【药理作用】本药的降压作用与血管肾素水平有密切关系，对血管肾素活性高者降压效果更好。降压时，不伴有反射性心率加快。由于降低AT和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，本药还有改善心功能的作用。口服后15min起效，12h作用达高峰，持续68h，t1/2约为4h。卡托普利的分子结构卡托普利分子中有三个基团可与转化酶的三个部位结合：脯氨酸羧基与酶的正电荷呈离子键结合；肽键羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；巯基与酶的锌离子结合。临床应用与不良反应【临床应用】用于治疗原发性及肾性高血压，有些中、重度高压需合用利尿药。还可治疗充血性心力衰竭。【不良反
25、应】可有皮疹、药热、咳嗽、味觉异常、粒细胞减少等依那普利enalapril 本药为不含巯基的ACEI，在体内水解为依那普利拉而发挥作用。其作用时间维持更久。临床用于治疗高血压和充血性心力衰竭。不良反应比卡托普利轻，可见头痛、眩晕、恶心、低血压、咳嗽等，但蛋白尿发生率比卡托普利高。其他还有赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)等。洛沙坦losartan 洛沙坦为血管紧张素受体拮抗剂，可选择性地与血管紧张素受体结合，阻断血管紧张素引起的收缩血管、促进醛固酮分当选等作用，从而降低血压。临床用于高血压的治疗。对于大多数高血压患者每日服药一次，50mg/次，即可有效的控制血压
26、，用药36周可达最大降压效果。洛沙坦的不良反应轻微而短暂，仅偶见头晕和剂 量相关的体位性低血压第三节 抗高血压药应用原则 1、根据病情选用药物 轻度高血压患者的血压上长升不高且不稳定，症状不明显，可首先采取控制体重，用低盐低脂肪饮食，适当运动等措施。不能奏效时，始用抗高血压药物，常先用利尿药氢氯噻嗪，效果不佳时改用或加用普萘洛尔。中度高血压，在上述用药基础上加用可乐定、哌唑嗪、肼屈嗪等，也可用卡托普利或硝苯地平。1、根据病情选用药物重度高血压，在上述药物基础上改用或加用胍乙啶、米洛地尔等。高血压危象及脑病，宜用硝普钠、二氮嗪，也可用咪噻吩或强效利尿药呋喃苯胺酸，但降压速度不宜过快2、联合用药
27、现有药物长期单独使用。常会引起耐受性,加大剂量又宜致不良反应,为此,常将数种药联合应用.联合用药时要注意各药的作用特点,不宜将同类药物联合应用.如可乐定与-甲基多巴都能使血容量增加,合用将导致降压作用减弱;利血平和胍乙啶都能使心律减慢,合用将导致心动过缓;而利尿药和可乐定合用则可纠正后者引起的水钠潴留.3、根据合并症选用药物伴有心悸或情绪激动者，宜用利血平或降压灵；合并心力衰竭者用利尿药、卡托普利、硝苯地平、哌唑嗪等，不宜用受体阻断药和胍乙啶；合并心绞痛者宜用硝苯地平、受体阻断药；合并肾功能不全者宜用卡托普利、硝苯地平、-甲基多巴、肼屈嗪等；合并消化性溃疡者宜用可乐定，不用利血平；伴有窦性心动过速者宜用普萘洛尔；3、根据合并症选用药物合并精神抑郁者不宜用利血平和-甲基多巴；合并支气管哮喘者不宜用受体阻断药；合并糖尿病或痛风者不宜用噻嗪类利尿药。4、注意剂量个体化 不同患者或同一患者在不同病程阶段对药物的反应性不同，所需剂量也不同。应根据“最好疗效，最小不良反应”的原则，为每一患者选用适宜的药物和剂量。