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1、Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing第一页，共五十四页。新抗癌药开发(kif)(kif)全过程管管 忠忠 震震第二页，共五十四页。Drug Development:Discovery 寻找候选新药寻找候选新药寻找候选新药寻找候选新药 新药发展的关键起动步骤新药发展的关键起动步骤新药发展的
2、关键起动步骤新药发展的关键起动步骤 设计：基于对疾病发生、发展机制的了解设计：基于对疾病发生、发展机制的了解设计：基于对疾病发生、发展机制的了解设计：基于对疾病发生、发展机制的了解(lioji)(lioji)来源：天然物提取来源：天然物提取 化学合成化学合成 生物萃取生物萃取 基因合成等等基因合成等等 价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实第三页，共五十四页。5,000 Chemicals Pre ClinicalScreening&study 5 prospective drug
3、sPhase Clinical Study1 drug第四页，共五十四页。Drug Discovery:Anti-Cancer Drugs(1)CytotoxicsCytotoxics Alkylating Drugs-DNA Damage Alkylating Drugs-DNA Damage Antimetabolites-DNA Synthesis Mitosis arrest Tubulin toxic Tope-I inhibitor Molecular Targetinc Molecular Targetinc EGFR inhibitor:EGFR inhibitor:C-225
4、,Herceptin,C-225,Herceptin,Erbitux,ABX-EGF,EMD 72000 Erbitux,ABX-EGF,EMD 72000 第五页，共五十四页。Drug Discovery:Anti-Cancer Drugs(2)Angiogensis InhibitorImmunocytokinesSpecific monocloral Antibodies Rituxan,Campath,Zevalin,BexxarGene Therapyp53 geneAntisense Oligonucleotide第六页，共五十四页。Drug Development Process
5、 (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing第七页，共五十四页。临床(ln chun)(ln chun)前研究主要项目药效学试验药效学试验毒理学试验毒理学试验 急性毒性、长期毒性、局部毒性急性毒性、长期毒性、局部毒性 过敏性、血管过敏性、血管(xugun)(xugun)刺激性、溶血性刺激性、溶血性 etc.特殊毒理：致畸，致突变、致癌特殊毒理
6、：致畸，致突变、致癌 依赖性依赖性一般药理学一般药理学动物药代动力学动物药代动力学第八页，共五十四页。Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing第九页，共五十四页。临床研究(ynji)(ynji)的申请报送材料报送材料报送材料报送材料(24(24项项项项)选题目的与依据选题目的与依据 国内外研
7、究概况国内外研究概况国内外研究概况国内外研究概况 研究工作综述研究工作综述 临床临床临床临床(ln chun)(ln chun)前研究资料：前研究资料：前研究资料：前研究资料：药学药学药学药学 药理学药理学药理学药理学 毒理学毒理学毒理学毒理学 药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 第十页，共五十四页。赫尔辛基(h r xn j)(h r xn j)宣言基本原则基本原则 第第1条条 “涉及人体的生物医学研究涉及人体的生物医学研究应在应在充分的实验室工作、动物试验结果以及充分的实验室工作、动物试验结果以及对科学文献的对科学文献的全面全面(qunmin)(qunmin)了解了解的基础上进的基础
8、上进行。行。”第十一页，共五十四页。临床研究(ynji)(ynji)申请的审批SDA 形式审查形式审查SDA 行政机关技术行政机关技术(jsh)(jsh)审查审查 专家评审专家评审目的：目的：考察临床研究的考察临床研究的必要性必要性 可行性可行性 预期安全性预期安全性第十二页，共五十四页。Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(ND
9、A)(6)Post Marketing第十三页，共五十四页。临床(ln chun)(ln chun)研究的实施由由SDA批准批准国家新药临床研究国家新药临床研究(ynji)(ynji)基地基地为为试验的负责单位及参加单位试验的负责单位及参加单位Helsinki宣言宣言 第第3条条 “在人体进行的生物医学研究应该由在人体进行的生物医学研究应该由专业有资格的人员专业有资格的人员进行，并接受有关临进行，并接受有关临床医学专家的指导监督床医学专家的指导监督。”第十四页，共五十四页。临床(ln chun)(ln chun)研究中应注意的事项1.保障受试者权益保障受试者权益 知情同意书、自愿的原则、退出试
10、验的权利知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利 伦理委员会审批伦理委员会审批伦理委员会审批伦理委员会审批 该项临床试验是否该项临床试验是否该项临床试验是否该项临床试验是否(sh fu)(sh fu)经经经经SDASDA批准批准批准批准 必要性及安全性必要性及安全性 有无注意保障受试者权益有无注意保障受试者权益有无注意保障受试者权益有无注意保障受试者权益 研究者的资格研究者的资格研究者的资格研究者的资格 SAE报告制度报告制度第十五页，共五十四页。临床研究中应注意(zh y)(zh y)的事项2.保证试验的科学性保证试验
11、的科学性 合理的试验程序合理的试验程序合理的试验程序合理的试验程序 统一规定诊断标准、疗效标准、不良反应分级标准统一规定诊断标准、疗效标准、不良反应分级标准 统一规定病灶测量要求统一规定病灶测量要求统一规定病灶测量要求统一规定病灶测量要求 CT1CT11cm 1cm 1cm 1cm 临床临床临床临床222cm2cm2cm2cm 合并用药：规定允许及不允许项目合并用药：规定允许及不允许项目合并用药：规定允许及不允许项目合并用药：规定允许及不允许项目 试验前：至少试验前：至少试验前：至少试验前：至少1 1 1 1个月清洗期个月清洗期个月清洗期个月清洗期 疗效评价：疗效评价：疗效评价：疗效评价：4
12、4 4 4周复核周复核周复核周复核 ConfirmConfirm Perprotocol Perprotocol Perprotocol Perprotocol及及及及ITTITTITTITT评价评价评价评价 独立独立(dl)(dl)(dl)(dl)的疗效评定委员会的疗效评定委员会第十六页，共五十四页。I期临床(ln chun)(ln chun)研究 (1)人体(rnt)(rnt)耐受性试验 (2)人体药代动力学研究第十七页，共五十四页。I期临床(ln chun)(ln chun)研究的先决条件(1)完成临床前研究完成临床前研究(ynji)(ynji)，并经国家药物行政，并经国家药物行政管理部
13、门批准进入临床试验管理部门批准进入临床试验(2)已制定严密的已制定严密的I期临床试验方案并经伦理期临床试验方案并经伦理委员会批准委员会批准(3)已取得受试者知情同意书已取得受试者知情同意书(4)试验样品经国家认可的药检部门检定合格试验样品经国家认可的药检部门检定合格第十八页，共五十四页。I期临床研究人体(rnt)(rnt)耐受性试验目的：目的：考察人体对该药物的耐受性考察人体对该药物的耐受性 毒性靶器官毒性靶器官 急性毒性，特别是剂量急性毒性，特别是剂量(jling)(jling)限制性毒性限制性毒性 (DLT)毒性的可逆程度，毒性与剂量的关系毒性的可逆程度，毒性与剂量的关系 最大耐受剂量最大
14、耐受剂量第十九页，共五十四页。I期临床(ln chun)(ln chun)研究：受试者的选择标准(1)健康健康(jinkng)(jinkng)成年人志愿者成年人志愿者 (抗癌药抗癌药:可用癌症患者可用癌症患者)(2)各器官功能正常各器官功能正常,血象正常血象正常(3)具有良好的认知能力及便于合作具有良好的认知能力及便于合作第二十页，共五十四页。临床(ln chun)(ln chun)研究的步骤I期临床研究：期临床研究：人体人体(rnt)(rnt)初始研究初始研究目的目的:Safety 对象：对象：对象：对象：健康志愿者健康志愿者健康志愿者健康志愿者 或病人或病人或病人或病人*20 203030
15、例例例例 目的：目的：目的：目的：1 1、人体耐受性试验、人体耐受性试验、人体耐受性试验、人体耐受性试验 了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、最大耐受剂量及推荐最大耐受剂量及推荐最大耐受剂量及推荐最大耐受剂量及推荐IIII期剂量期剂量期剂量期剂量 2 2、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究 注意事项：注意事项：注意事项：注意事项：密切观察、保障安全、密切观察、保障安全、密切观察、保障安全、密切观察、保障安全、知情同意、知情同意、知情同意、知情同意、IEC IE
16、C 第二十一页，共五十四页。期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究 方法：方法：方法：方法：先用单剂观察。完成单剂先用单剂观察。完成单剂先用单剂观察。完成单剂先用单剂观察。完成单剂MTDMTD定量后，也可再试定量后，也可再试定量后，也可再试定量后，也可再试 用多剂量方案观察。用多剂量方案观察。用多剂量方案观察。用多剂量方案观察。内容：内容：内容：内容：(1)(1)了解毒性靶器官及了解毒性靶器官及了解毒性靶器官及了解毒性靶器官及DLT(Dose Limiting Toxicity)DLT(Dose Limiting Toxicity)DLT DLT的定义：不可接受强度或持续时间
17、的毒性的定义：不可接受强度或持续时间的毒性的定义：不可接受强度或持续时间的毒性的定义：不可接受强度或持续时间的毒性 例如例如例如例如:ANC500:ANC500待续待续待续待续5-75-7天以上天以上天以上天以上(yshng)(yshng)ANC500 ANC37.537.5 血小板血小板血小板血小板10,00025,00033%（3例或例或6例中超过例中超过2例发例发 生生DLT）（3）推荐）推荐II期临床剂量（通常期临床剂量（通常MTD减减 低一个剂量级）低一个剂量级）（4）药代动力学研究）药代动力学研究第二十三页，共五十四页。I期临床(ln chun)(ln chun)研究初试剂量初试剂
18、量 由临床医师及临床药理研究人员根据由临床医师及临床药理研究人员根据动物试验资料研究确定动物试验资料研究确定 一般一般(ybn)(ybn)可用大动物最低毒性剂量可用大动物最低毒性剂量(MTD)的的1/51/3(按体表面积按体表面积)或小鼠或小鼠LD10的的1/10(按体表面积按体表面积)疗程疗程 参照动物试验资料及药动学特点拟定参照动物试验资料及药动学特点拟定第二十四页，共五十四页。I期临床(ln chun)(ln chun)研究:用药剂量的递增初试剂量初试剂量(jling)(jling):12个疗程个疗程,观察观察24周周 无毒性反应无毒性反应:递增剂量递增剂量 每剂量级每剂量级3例例递增方
19、法递增方法:改良改良Fiboracci法法 n,+100%,+67%,+50%,+33%,+33%n,+100%,+67%,+50%,+33%,+33%每一剂量级观察：无每一剂量级观察：无每一剂量级观察：无每一剂量级观察：无DLTDLT：递增至下一剂量级：递增至下一剂量级：递增至下一剂量级：递增至下一剂量级 1例出现例出现DLT：同剂量再做：同剂量再做3例例 2例出现例出现DLT：停止增量：停止增量第二十五页，共五十四页。I期临床试验：确定(qudng)(qudng)人体最大耐受剂量定义：定义：50%病例病例(bngl)(bngl)出现出现II级以上毒性级以上毒性 20%30%出现出现III级
20、毒性级毒性 或或36例中例中22例发生例发生DLTDLT (WHO或或NCI分级标准分级标准)第二十六页，共五十四页。I期临床(ln chun)(ln chun)研究：注意事项(1)注意保障受试者的安全注意保障受试者的安全(2)(2)应留院观察应留院观察应留院观察应留院观察(3)(3)全面观察机体各系统是否出现毒性反应全面观察机体各系统是否出现毒性反应全面观察机体各系统是否出现毒性反应全面观察机体各系统是否出现毒性反应(4)对动物试验发现的毒性靶器官应重点监测对动物试验发现的毒性靶器官应重点监测(5)(5)注意毒性的可逆性注意毒性的可逆性注意毒性的可逆性注意毒性的可逆性(6)(6)同一受试者不
21、得进行递增剂量同一受试者不得进行递增剂量同一受试者不得进行递增剂量同一受试者不得进行递增剂量(jling)(jling)观察观察观察观察(7)(7)结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律第二十七页，共五十四页。临床(ln chun)(ln chun)研究的步骤II期临床研究期临床研究目的目的:Efficacy对象：对象：特定疾病特定疾病(jbng)(jbng)患者患者目的：目的：初步药效学考察初步药效学考察(e.g.是否具有抗癌活是否具有抗癌活性性)进一步了
22、解安全性及不良反应进一步了解安全性及不良反应例数：例数：14 3050 100例例评价指标：评价指标：有效率有效率(CRPR)不良反应发生率及分级不良反应发生率及分级第二十八页，共五十四页。II期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究试验例数试验例数1.每一瘤种不少于每一瘤种不少于14例例,如连续如连续14例均无客例均无客观疗效观疗效,即可终止该瘤种试验即可终止该瘤种试验2.如出现有效病例如出现有效病例,可增加至可增加至30-50例例,并测并测算其有效率算其有效率3.如有效率如有效率20%或出现或出现CR病例病例,尚可尚可(shn k)(shn k)进一步扩大试验例数进一步扩大
23、试验例数第二十九页，共五十四页。II期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究方法要点方法要点1.根据根据I期试验结果拟定用药剂量期试验结果拟定用药剂量(jling)(jling)及方及方案案.通常至少观察通常至少观察2-4周期或出现周期或出现PD2.通常应选择标准治疗失败的病例通常应选择标准治疗失败的病例(二线治二线治疗疗).缺乏有效标准治疗药物的病种。缺乏有效标准治疗药物的病种。3.对某些预后恶劣患者，新药可允许短期对某些预后恶劣患者，新药可允许短期试用于初治患者，然后转用标准治疗试用于初治患者，然后转用标准治疗（Phase II Window Trial）。）。第三十页，共
24、五十四页。II期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究疗效判断指标疗效判断指标1.以近期客观疗效为主以近期客观疗效为主,即即CR,PR,SD及及PD的发生率的发生率.2.条件许可时应包括条件许可时应包括(boku)(boku)缓解持续时间缓解持续时间,TTP及生存期资料及生存期资料.3.同时观察症状变化同时观察症状变化,不良反应不良反应,必要时必要时QOL评价评价.第三十一页，共五十四页。II期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究目的：目的：进一步了解药物在特定人群的安全性及有效进一步了解药物在特定人群的安全性及有效进一步了解药物在特定人群的安全性及有效进一步
25、了解药物在特定人群的安全性及有效性。抗癌药：确定有无抗癌活性性。抗癌药：确定有无抗癌活性性。抗癌药：确定有无抗癌活性性。抗癌药：确定有无抗癌活性 Efficacy Efficacy剂量剂量剂量剂量:根据根据根据根据期试验推荐剂量期试验推荐剂量期试验推荐剂量期试验推荐剂量,但但但但期试验仍为探索期试验仍为探索期试验仍为探索期试验仍为探索性试验，可以包含多个剂量，以了解在某一性试验，可以包含多个剂量，以了解在某一性试验，可以包含多个剂量，以了解在某一性试验，可以包含多个剂量，以了解在某一剂量范围内的安全性及有效性。剂量范围内的安全性及有效性。剂量范围内的安全性及有效性。剂量范围内的安全性及有效性。
26、对照对照对照对照:对多数对多数对多数对多数(dush)(dush)自限性疾病通常应设对照自限性疾病通常应设对照自限性疾病通常应设对照自限性疾病通常应设对照 对癌症患者通常不设对照，以客观有效率对癌症患者通常不设对照，以客观有效率对癌症患者通常不设对照，以客观有效率对癌症患者通常不设对照，以客观有效率 (Response Rate)(Response Rate)为为为为end point.end point.第三十二页，共五十四页。II期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究总结总结1.对目标肿瘤有或无客观疗效对目标肿瘤有或无客观疗效2.观察到的急性及亚急性毒性观察到的急性及亚急
27、性毒性,是否可耐受是否可耐受,可恢复可恢复.3.给药剂量给药剂量/方案是否适宜方案是否适宜.4.该品种是否应淘汰或值得继续研究该品种是否应淘汰或值得继续研究(ynji)(ynji)开发开发.第三十三页，共五十四页。III期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究目的目的:Superiority(随机对照研究随机对照研究)与与BSC(对症支持治疗对症支持治疗)对比对比,有无生存期有无生存期优势，证实疗效优势，证实疗效(lioxio)(lioxio)。与原有标准治疗对比，有无生存期与原有标准治疗对比，有无生存期/有效有效期优势。期优势。第三十四页，共五十四页。III期临床期临床(ln
28、 chun)(ln chun)研究研究评价评价(pngji)(pngji)指标指标(Study End Points)依重量性依重量性次序次序(1)无进展存活期无进展存活期(PFS)(2)总存活期总存活期(OS)(3)有效率有效率(Resp Rate)(4)症状控制症状控制(QOL)第三十五页，共五十四页。III期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究还应包括安全性比较还应包括安全性比较结合疗效指标结合疗效指标(zhbio)(zhbio)/安全性安全性对比材料，评价新药的治疗价值对比材料，评价新药的治疗价值第三十六页，共五十四页。期临床期临床(ln chun)(ln chun)
29、研究研究目的目的目的目的:了解药物在特定人群的实际治疗价值，应以了解药物在特定人群的实际治疗价值，应以病人的实际病人的实际 Benefit 为主要观察指标在癌症为主要观察指标在癌症患者，通常以患者，通常以 Survival(特别是特别是DFS或或PFS)为主要为主要 end Point(Also QOL)对照对照对照对照:期临床研究应为随机对照研究期临床研究应为随机对照研究期临床研究应为随机对照研究期临床研究应为随机对照研究 在癌症患者在癌症患者在癌症患者在癌症患者,通常以通常以通常以通常以 BSC(Best Supportive BSC(Best Supportive Care)Care)或
30、已知标准治疗药物或已知标准治疗药物或已知标准治疗药物或已知标准治疗药物/方案方案方案方案(fng n)(fng n)为对照为对照为对照为对照组组组组 研究目标往往为研究目标往往为研究目标往往为研究目标往往为 Superiority Superiority第三十七页，共五十四页。期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究要求病例数要求病例数往往为大型多中心研究甚至全球多国多中往往为大型多中心研究甚至全球多国多中心研究心研究,包括数百或数千病例包括数百或数千病例具体具体(jt)(jt)例数应按试验要求由统计学计算确例数应按试验要求由统计学计算确定定An Inverse Square
31、Law AppliesAbsolute difference to be defectedAbsolute difference to be defectedApprox.#of pts requiredApprox.#of pts required20%10%5%2501,0004,000第三十八页，共五十四页。临床临床(ln chun)(ln chun)研究的规范化实施研究的规范化实施研究者应熟识并执行下述文件研究者应熟识并执行下述文件(及参考文件及参考文件)(1)我国药物临床我国药物临床(ln chun)(ln chun)研究规范研究规范(2)我国各类药物临床研究指导原则我国各类药物临床
32、研究指导原则(3)赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言(4)ICH GCP Guidelines(5)The FDA Guideline for the Monitoring of Clinical Investigations第三十九页，共五十四页。规范规范(gufn)(gufn)文件查询网址文件查询网址 (供参考供参考)(www.clinicaltrials.gov)(www.fda.gov)(www.ich.org)(www.nih.gov)第四十页，共五十四页。非细胞毒、分子靶点抗癌药的非细胞毒、分子靶点抗癌药的早期早期(zoq)(zoq)临床研究临床研究目标：目标：寻找有效抑制寻找有效抑制(yz
33、h)(yzh)生物靶点的剂量，生物靶点的剂量，可称为可称为Optimal Biologically Effective Dose(OBED)最佳生物有效剂量。最佳生物有效剂量。注意事项：注意事项：OBED可能明显低于可能明显低于MTD提高剂量可能增加毒性，甚至丧失靶向特异提高剂量可能增加毒性，甚至丧失靶向特异性性I期临床试验未见客观疗效不等于无治疗潜期临床试验未见客观疗效不等于无治疗潜在价值在价值第四十一页，共五十四页。临床研究(ynji)(ynji)的步骤IV期临床研究期临床研究(上市后监测上市后监测)了解少见的不良反应了解少见的不良反应扩大及远期药效观察扩大及远期药效观察联合联合(linh
34、)(linh)用药研究用药研究第四十二页，共五十四页。肿瘤化疗临床研究大致肿瘤化疗临床研究大致(dzh)(dzh)程序程序(1)确定化疗有无确定化疗有无(yu w)(yu w)治疗价值治疗价值 不可手术，晚期，转移性病例不可手术，晚期，转移性病例 化疗化疗R BSC第四十三页，共五十四页。肿瘤化疗临床研究肿瘤化疗临床研究(ynji)(ynji)大致程序大致程序(2)特定特定(tdng)(tdng)病种单药疗效病种单药疗效 寻找有效药物寻找有效药物(3)联合化疗方案设计联合化疗方案设计 II期临床了解有效率期临床了解有效率 III期临床寻找最优方案期临床寻找最优方案第四十四页，共五十四页。肿瘤化
35、疗临床肿瘤化疗临床(ln chun)(ln chun)研究研究(4)寻找最优方案寻找最优方案 单中心单中心(zhngxn)(zhngxn)研究研究,重复验证研究重复验证研究 多中心研究多中心研究 大宗病例大宗病例 meta-analysis 逐步形成标准治疗方案逐步形成标准治疗方案 一线一线,二线二线,三线三线第四十五页，共五十四页。肿瘤肿瘤(zhngli)(zhngli)化疗临床研究化疗临床研究特定病种的标准治疗方案特定病种的标准治疗方案 专家专家(zhunji)(zhunji)认定认定 Consensus Guideline制定制定第四十六页，共五十四页。肿瘤化疗临床肿瘤化疗临床(ln c
36、hun)(ln chun)研究研究标准治疗方案的衍变标准治疗方案的衍变(ynbin)(ynbin)与进步与进步 新的有效药物的出现与认定新的有效药物的出现与认定新的有效药物的出现与认定新的有效药物的出现与认定 制定新的有效联合化疗方案制定新的有效联合化疗方案制定新的有效联合化疗方案制定新的有效联合化疗方案 II II期期期期,III,III期对照研究期对照研究期对照研究期对照研究:新的标准方案形成新的标准方案形成新的标准方案形成新的标准方案形成,取代老方案取代老方案取代老方案取代老方案 二线方案也可上升为一线方案二线方案也可上升为一线方案二线方案也可上升为一线方案二线方案也可上升为一线方案第四
37、十七页，共五十四页。Level of Evidence from Clinical TrialsLevel I:Large randomized controlled trials or meta-analysisLevel II:Smaller randomized controlled trialsLevel III:Non-randomized trails with concurrent controlsLevel IV:Non-randomized trials with historical controlsLevel V:Case series第四十八页，共五十四页。II 期非随
38、机对照研究期非随机对照研究(ynji)(ynji)的局限的局限性性举例：举例：举例：举例：Osteogenic Sarcoma:Osteogenic Sarcoma:adjuvant chemotherapyadjuvant chemotherapy是否改善预后是否改善预后是否改善预后是否改善预后 Challenge:Mayo Clinic,historical dataChallenge:Mayo Clinic,historical data Randomized Phase III Trial:Randomized Phase III Trial:证明证明证明证明(zhngmng)(zhn
39、gmng)疗效疗效疗效疗效 Breast CancerBreast Cancer Hi-dose chemo Hi-dose chemo ABMT ABMT Challenge:MDAH,Dr.HotorbagiChallenge:MDAH,Dr.Hotorbagi Randomized Phase III Trial:no differenceRandomized Phase III Trial:no difference第四十九页，共五十四页。Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investig
40、ational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing第五十页，共五十四页。临床研究(ynji)(ynji)的步骤III期临床研究期临床研究 目的目的目的目的:Superiority:Superiority 对象：对象：对象：对象：特定疾病患者特定疾病患者特定疾病患者特定疾病患者 目的：目的：目的：目的：疗效证实研究疗效证实研究疗效证实研究疗效证实研究 可包括：可包括：可包括：可包括：扩大病例数的疗效及不良反应评价扩大病例数的疗效及不良反应评价扩大病
41、例数的疗效及不良反应评价扩大病例数的疗效及不良反应评价 与原来标准治疗的随机对照研究与原来标准治疗的随机对照研究与原来标准治疗的随机对照研究与原来标准治疗的随机对照研究 包括：随机对照的联合用药研究包括：随机对照的联合用药研究包括：随机对照的联合用药研究包括：随机对照的联合用药研究 考察考察考察考察 无病存活率无病存活率无病存活率无病存活率 总存活期总存活期总存活期总存活期 进展进展进展进展(jnzhn)(jnzhn)时间时间时间时间(Time To Progression)(Time To Progression)有效率有效率有效率有效率 不良反应发生率不良反应发生率不良反应发生率不良反应发
42、生率 例数：例数：例数：例数：300300例例例例 (150 (150对对对对)第五十一页，共五十四页。II期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究目的目的1.对特定肿瘤是否具有客观抗肿瘤活性对特定肿瘤是否具有客观抗肿瘤活性,通通常为非对照研究常为非对照研究2.选择一系列目标肿瘤选择一系列目标肿瘤,淘汰淘汰(toti)(toti)无效瘤种无效瘤种3.进一步考察不良反应进一步考察不良反应第五十二页，共五十四页。非细胞毒药物的非细胞毒药物的期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究目的：寻目的：寻找找找找(xnzho(xnzho)生物学有效剂量而非生物学有效剂量而非MTD 如如期临床研究不能发现有效生物学效应期临床研究不能发现有效生物学效应,通常认为是无效药物。通常认为是无效药物。第五十三页，共五十四页。内容(nirng)总结Drug Development Process。合并用药：规定允许及不允许项目。（3）推荐II期临床剂量（通常MTD减。1例出现DLT：同剂量再做3例。目的(md)：初步药效学考察(e.g.是否具有抗癌活性)。1.根据I期试验结果拟定用药剂量及方案.通常至少观察2-4周期或出现PD。研究者应熟识并执行下述文件(及参考文件)。二线方案也可上升为一线方案。目的(md)：寻找生物学有效剂量而非MTD第五十四页，共五十四页。