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1、2021/9/131国家食品药品监督局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅 化学药品药学研究的技术要求及化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写常见问题分析和申报资料的编写 2021/9/132 1 1 1 1、未在国内外上市销售的药品。、未在国内外上市销售的药品。、未在国内外上市销售的药品。、未在国内外上市销售的药品。2 2 2 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的、改变给药途径尚未在国内外上市销售的、改变给药途径尚未在国内外上市销售的、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂制剂制剂制剂。3 3 3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药、已在国外上市销售但尚未在国
2、内上市销售的药、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。品。品。品。4 4 4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素）金属元素）金属元素）金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其但不改变其药理作用的原料药及其但不改变其药理作用的原料药及其但不改变其药理作用的原料药及其 制剂制剂制剂制剂。5 5 5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给、改变国内已上市销售
3、药品的剂型，但不改变给、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的药途径的药途径的药途径的制剂制剂制剂制剂。6 6 6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂、已有国家药品标准的原料药或者制剂、已有国家药品标准的原料药或者制剂、已有国家药品标准的原料药或者制剂。注册分类：注册分类：幻灯片1 12021/9/133 注册分类及申报资料项目要求 资料分类资料分类资料资料项目项目注册分类及资料项目注册分类及资料项目 1 12 23 34 45 56 6综述资料综述资料+药药学学研研究究资资料料7 7+8 8+*5*5+*5*5*5*59 9+-+1010+119119+1212+1515+药理
4、毒理药理毒理研究资料研究资料16-2716-27临床研究临床研究资资 料料28322832+幻灯片1.11.12021/9/134 *5 5的要求的要求 国产原料药：国产原料药：1 1、原料药生产企业的、原料药生产企业的营业执照营业执照；2 2、药品生产许可证药品生产许可证；3 3、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书；认证证书；4 4、销售发票；、销售发票；5 5、检验报告书；、检验报告书；6 6、药品标准等。、药品标准等。进口原料药：进口原料药：1 1、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证；2 2、口岸药品检验所检验报告书；、口岸药品检验所检验报告书
5、；3 3、药品标准等。、药品标准等。幻灯片1.21.22021/9/135 No.8 No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料;No.9 No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料；献资料；No.10 No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；质量研究工作的试验资料及文献资料；No.14 No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。幻灯片22021/9/136 No.8 No.8 原料药生产工艺原料
6、药生产工艺 1 1、工艺路线有依据；、工艺路线有依据；2 2、操作步骤要具体；、操作步骤要具体；3 3、注意对中试工艺的研究。、注意对中试工艺的研究。幻灯片3 32021/9/137 工艺路线有依据工艺路线有依据1 1、创制的：说明设计的依据和原理；、创制的：说明设计的依据和原理；2 2、仿制的：提供几种不同的文献路线；、仿制的：提供几种不同的文献路线；分析比较各路线的优缺点；分析比较各路线的优缺点；说明不采用路线的原因；说明不采用路线的原因；详述采用路线的理由。详述采用路线的理由。注注意意：有有无无改改进进，如如有有改改进进，详详述述如如何何改改进进，改进依据。改进依据。幻灯片3.13.12
7、021/9/138 操作步骤要具体操作步骤要具体 1 1、合成流程图；、合成流程图；2 2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；3 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；4 4、提供实际操作的一个实例。、提供实际操作的一个实例。幻灯片3.23.22021/9/139 每一步操作的文字说明每一步操作的文字说明1 1、反应所用典型设备；、反应所用典型设备；2 2、反应物（起始原料、中间体）；、反应物（起始原料、中间体）；3 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4 4、反应
8、条件：如：反应温度、时间、压力、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PHPH等；等；5 5、各步反应终点的控制措施；、各步反应终点的控制措施；6 6、混合及分离过程；、混合及分离过程；7 7、起始原料及中间体可能纯化过程；、起始原料及中间体可能纯化过程；8 8、收率范围（粗品、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）纯品，纯品重量和百分比）幻灯片3.2.13.2.12021/9/1310No.8 No.8 制剂的处方和工艺制剂的处方和工艺1 1、完整的处方及依据；、完整的处方及依据；临床需要临床需要 原料药理化特性原料药理化特性2 2、详细的处方筛选过程、详细的处方筛选过程3 3、工艺流程图、
9、工艺流程图4 4、辅料的来源及质量标准、辅料的来源及质量标准5 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。规模工艺。幻灯片42021/9/1311 制剂处方依据制剂处方依据1 1、临床需要、临床需要 急症用药急症用药:硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 长期用药长期用药:糖尿病患者服用控释片糖尿病患者服用控释片 老年用药老年用药 儿童用药儿童用药2 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。、原料药本身的理化特点，稳定性情况。幻灯片4.14.12021/9/1312 详细的处方筛选详细的处方筛选1 1、主药与辅料的相互作用研究；、主药与辅料的相互作用研究；2 2、
10、包装材料对主药和辅料的影响；、包装材料对主药和辅料的影响；3 3、筛选方法的建立、筛选方法的建立 优选法优选法 拉丁方设计法拉丁方设计法 平行比较法平行比较法4 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。（不同辅料）（不同辅料）（同种作用的辅料）（同种作用的辅料）5 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。基本性能评价基本性能评价 稳定性评价稳定性评价(影响因素试验影响因素试验)幻灯片4.24.22021/9/1313 制剂辅料的要求（药监注函制剂辅料的要求（药监注函568568号文）号文）1 1、国家标
11、准、国家标准（中国药典、部颁）（中国药典、部颁）2 2、进口辅料、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告附进口许可证、质量标准及口岸检验报告3 3、习用辅料、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准提供依据并制订相应的质量标准4 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。和检验结果。5 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。、食品添加剂：提供依据，质量标准。6 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时
12、申报。幻灯片4.2.14.2.12021/9/1314 制剂中试生产规模制剂中试生产规模1 1、基于小试制剂处方和制备工艺、基于小试制剂处方和制备工艺 （仪器设备和操作流程）（仪器设备和操作流程）2 2、放大试验，尽量与大生产接近，、放大试验，尽量与大生产接近，至少以至少以1000010000为计。为计。3 3、连续三批以上产品按全检质量评定。、连续三批以上产品按全检质量评定。4 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。幻灯片4.34.32021/9/1315 在在No.8 No.8 原料药申报资料中存在的问题原料药申报资料中存在的问题 1 1、缺少中
13、间体的质控方法及指标，亦无文、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。手性碳的立体异构体。2 2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。、关键（外购）中间体无可靠质量标准。3 3、无反应终点控制的方法。、无反应终点控制的方法。4 4、三废处理简单。、三废处理简单。（实例分析存在的问题）。（实例分析存在的问题）。幻灯片5 52021/9/1316 在在No.8 No.8 制剂申报资料中存在问题制剂申报资料中存在问题 1 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。2 2、设
14、计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。3 3、缺少所研制剂型特点评价。、缺少所研制剂型特点评价。4 4、制剂工艺不合理。、制剂工艺不合理。5 5、缺少中试放大试验考察。、缺少中试放大试验考察。（实例分析存在问题）（实例分析存在问题）幻灯片6 62021/9/1317申报资料申报资料8 原科药生产工艺的研究资料及文献资料；原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（编写）（编写）原料药：原料药：1 1、制备路线及详细依据、制备路线及详细依据 主要文献提供的几种路线主要文献提供的几种路线 各路线的利
15、弊比较各路线的利弊比较 采用路线的采用路线的*立立插入 12021/9/1318 原料药：原料药：2 2详细化学反应式及反应条件和详细化学反应式及反应条件和 工艺流程图工艺流程图 3 3详细操作步骤详细操作步骤 4 4详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据 附：附：化学原料的规格标准化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或动植物原料的来源、学名、药用或 提取部位提取部位 杭生素的菌种、培养基及其文献杭生素的菌种、培养基及其文献插入 1（续1）2021/9/1319 制剂：制剂：1 1完整处方（完整处方（10001000计）计）2 2处方依据（包括详细筛选过程）处方依据（包括
16、详细筛选过程）3 3详细制备工艺详细制备工艺 4 4各辅料在处方中的作用各辅料在处方中的作用 5 5原料药来源及质量标准原料药来源及质量标准 文献资料文献资料 试验负责者试验负责者 参加者参加者 试验日期试验日期 原始资料原始资料 保存处保存处 联系人联系人 电话电话 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章 插入 1（续2）2021/9/1320 No.9 No.9 确证化学结构或组份确证化学结构或组份1 1、测试样品的要求：纯度、测试样品的要求：纯度99%99%（按申报生产（按申报生产 工艺所制订）工艺所制订）2 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯
17、 度（包括提取、精制方法）度（包括提取、精制方法）3 3、测试的方法：元素分析，、测试的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、单晶单晶X-X-射线衍射，热分析（差射线衍射，热分析（差 热、热重）热、热重）4 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5 5、解析要全面，分析须正确。、解析要全面，分析须正确。幻灯片7 72021/9/1321 元素分析要求元素分析要求1 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件、详细说明使用仪器、测试方法及条件 （尤其测试样品的预处理方法条件）（尤其测试样品的预处理方法条件）2 2、除氧外，其余各元素均应
18、测定、除氧外，其余各元素均应测定 （除（除C C、H H、N N外，其他元素测定采用的方法和外，其他元素测定采用的方法和 条件）条件）3 3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，、同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。不可取平均值。4 4、列出计算理论值所依据的分子式、列出计算理论值所依据的分子式 （包括结晶水或结晶溶剂）（包括结晶水或结晶溶剂）5 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。分析。幻灯片7.17.12021/9/1322 红外吸收光谱（红外吸收光谱（IRIR）分析要求）分析要求1 1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图
19、）、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）2 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（避免晶型发生变化）糊法（避免晶型发生变化）3 3、制图要求：基线控制在、制图要求：基线控制在90%90%透光率以上，最强吸透光率以上，最强吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析：归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。有几何构型和立体构象信息尽量解析。有几何构型和立体构象信息尽量解析。注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）说明
20、相对应的特征谱带的改变。成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。幻灯片7.27.22021/9/1323 紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 1 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。测定数据。2 2、供试品制备：、供试品制备：尽量采用易溶中性溶剂；尽量采用易溶中性溶剂；发色团上存在酸性或碱性基因，化合发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以观察吸收带移动情况。液以观察吸收带移动情况。幻灯片7.37.3202
21、1/9/13243 3、制图要求：、制图要求：录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.01.0。必要时可分段以不同浓度试样溶液录制必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。图谱。4 4、精确计算摩尔吸收系数。、精确计算摩尔吸收系数。5 5、对主要吸收谱带进行归属，如、对主要吸收谱带进行归属，如K K带，带，R R带，带，E E 带，带，B B带等。带等。紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求幻灯片7.3(7.3(续续)2021/9/1325 核磁共振谱（核
22、磁共振谱（NMRNMR）分析要求）分析要求 1 1、仪器要求：、仪器要求：200MH200MH2 2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR仪；仪；2 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。清楚并说明。3 3、除、除谱和谱和1313C C谱外，如分子中含谱外，如分子中含F F、P P等应提等应提 供相应的供相应的1919F F、3131P P谱，如分子中含活泼氢，谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的应提供氘交换的谱。谱。幻灯片7.47.42021/9/13264 4、对复杂化合物、对复杂化合物、1313C C谱不能对谱不能对H H、C C原子明
23、确归属原子明确归属 时，须进行时，须进行谱中各种去偶谱，谱中各种去偶谱，H-HCOSYH-HCOSY相关谱，相关谱，DeptDept谱谱H-C cosyH-C cosy谱，以达合理明确对全部谱，以达合理明确对全部H H、C C原原 子的解析归属。子的解析归属。5 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。据一并比较。6 6、结构式中每一个、结构式中每一个C C、H H均应标明序号。均应标明序号。核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求）分析要
24、求幻灯片7.4(7.4(续续)2021/9/1327 质谱（质谱（MSMS）分析要求）分析要求 1 1、尽量获得分子离子峰，当、尽量获得分子离子峰，当EIEI法未出现分子离子峰法未出现分子离子峰 时，可试用其他电离流，如时，可试用其他电离流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、LDLD等。等。2 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释，提供离子裂解图。产生进行解释，提供离子裂解图。3 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相
25、应发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。的有机酸，游离碱进行质谱。4 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。幻灯片7.57.52021/9/1328 单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD）1 1、测试仪器：单晶、测试仪器：单晶X X射线四园衍射仪（国际通用）射线四园衍射仪（国际通用）单晶单晶X X射线面探仪（国际通用）射线面探仪（国际通用）2 2、测定波长：、测定波长：CuKa CuKa（绝对构型测定必用）（绝对构型测定必用）MoKaMoKa3 3、衍射的、衍射的Q Q角范围：不低于角范围：
26、不低于5757（CuKaCuKa）2424（MoKaMoKa）幻灯片7.67.62021/9/13294 4、解析要求、解析要求 晶体学参数晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据结构数据 结构图：分子相对构型图结构图：分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图分子立体结构投影图 体视图体视图 晶胞内分子排列图晶胞内分子排列图 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD）幻灯片7.6(7.6(续续)2021/9/1330 差热分析（差热分
27、析（DSCDSC）1 1、仪器型号、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）扫描温度范围）2 2、提供完整的差热分析曲线图：、提供完整的差热分析曲线图：纵坐标为热流率（纵坐标为热流率（dp/dtdp/dt）横坐标为温度（横坐标为温度（）气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。幻灯片7.77.72021/9/1331 热重分析（热重分析
28、（TGTG）1 1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）温度范围）2 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。吸附水和结晶溶剂等。3 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4 4、提供完整热分析曲线图、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量（纵坐标为重量（mgmg）或重量百分数）或重量百分数 横坐标为温度（横坐标为温度（0 0C C）气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速：流速：40ml/min40ml/min5
29、5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）终止温度和热失重量等）幻灯片7.87.82021/9/1332 结构确证综合解析结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。分析数据，确证化合物的结构及构型。各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。（和构型）中某一个或某一部分问题。各种方
30、法的总和和综合解决有关分子结构（和各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。构型）的全部问题。清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。问。幻灯片7.97.92021/9/1333 在在No.9 No.9 结构确证申报资料中存在问题结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。确证用样品无来源，无纯度。测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C C、H H 归属不全，与分子结构吻合不上。归属不全，与分子结构吻合不上。测试结果无对照品对照，亦无文献依据测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其自
31、圆其 说，亦无说清楚。说，亦无说清楚。结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致 研究。研究。（实例分析存在的问题）（实例分析存在的问题）幻灯片8 82021/9/1334插入 2申报资料申报资料9 9 确认化学结构或者组分的试验资料及确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料（编写）文献资料（编写）一、单体：一、单体：（一）化学结构式、分子式、分子量（一）化学结构式、分子式、分子量 供确证化学结构用样品的来
32、源、纯度供确证化学结构用样品的来源、纯度 及其检查纯度的方法（附图）及其检查纯度的方法（附图）供确证化学结构用对照品的来源、纯供确证化学结构用对照品的来源、纯 度及其检查纯度的方法（附图）度及其检查纯度的方法（附图）2021/9/1335 （二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 1 1理化常数理化常数 2 2元素分析元素分析 测试方法测试方法 测试元素齐全性测试元素齐全性 测定数据列表并与对照品和理测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较论值进行比较 分析和结论分析和结论 测试单位原始报告书的复印件测试单位原始报告书的复印件 一、单体：一、单体：插入 2（续1）2021/9/1336
33、 3 3红外吸收光谱红外吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药典 20002000年版二部附录）年版二部附录）样品制备方法（参考药典会编样品制备方法（参考药典会编 的的“药品红外光谱集药品红外光谱集”）本品与对照品比较的清晰的原图复印件本品与对照品比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表吸收峰（cm-1）振动类型基团吸收峰强度备注 解析解析插入 2（续2）一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法2021/9/1337插入 2（续3）一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的
34、方法 4 4紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药典 20002000年版二部附录）年版二部附录）样品溶液的制备样品溶液的制备 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c碱性溶液碱性溶液2021/9/1338 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法插入 2（续4）4 4紫外可见吸收光谱紫外可见吸收光谱 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 测定数据列表测定数据列表化合物Maxi mumM
35、inimum吸收带归宿备注maxmin解析解析2021/9/1339 5 5核磁共振谱（核磁共振谱（HNMR HNMR H-H-H-cosyH-cosy）仪器型号仪器型号 测定条件（包括测试溶剂）测定条件（包括测试溶剂）活泼氢氘取代测试活泼氢氘取代测试 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的本品与对照品或文献图谱比较的清晰的 原图复印件原图复印件 测定数据列表测定数据列表质子序号化学位移（ppm）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献解析（从低场到高场）解析（从低场到高场）一、单体：一、单体：插入 2（续5）（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法2021/9/1340 5.5.核磁共
36、振谱核磁共振谱 （1313CNMR DEPT.CNMR DEPT.1313C-C-H-cosy colocH-cosy coloc）仪器型号仪器型号 测定条件（包括溶剂、内标）测定条件（包括溶剂、内标）本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱（碳类型）归属备注解析解析 一、单体：一、单体：插入 2（续6）（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法2021/9/1341 6 6质谱（质谱（MSMS）仪器型号仪器型号 测定条件测定条件 裂解途径裂解途径 本品与对照品或文献图谱
37、的比较的本品与对照品或文献图谱的比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注分子离子峰 M+1解析解析 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法插入 2（续7）2021/9/1342 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法插入 2（续8）7 7单品单品X-X-射线衍射射线衍射 粉末粉末X-X-射线衍射射线衍射 测试仪器测试仪器 测试条件测试条件 测试数据列表测试数据列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9热重分析热重分析 1010其它其它（三）文献资料（三）文献资料（四）综合
38、解析：通过四谱及有关的试验，综（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综 合分析这些结果的提供的信合分析这些结果的提供的信 息，确定被测样品的结构。息，确定被测样品的结构。2021/9/1343二、组份二、组份 （一）少组份（一）少组份 1 1有效组份分离、提纯、确证有效组份分离、提纯、确证 结构（参照单体）结构（参照单体）2 2有效组份之间的比例有效组份之间的比例 （二）多组份（二）多组份 1 1组份中主要药效成份分离、组份中主要药效成份分离、提纯、结构的确认（参照单体）提纯、结构的确认（参照单体）2 2其它组份化学类型的确定其它组份化学类型的确定 3 3影响毒性主要组份的确定影响毒性主要组份
39、的确定 （三）有效部位（三）有效部位 1 1主要化学类型主要化学类型 2 2其它化学类型组份比例的确定其它化学类型组份比例的确定 （四）文献资料（四）文献资料 插入 2（续9）2021/9/1344 三、试验负责者、参加者三、试验负责者、参加者 试验日期试验日期 原始资料保存处原始资料保存处 联系人联系人 电话电话 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章插入 2（续10）2021/9/1345No10No10和和No11No11质量研究工作和质量标准建立质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目：主要研究项目：性状性状 鉴别鉴
40、别 检查检查 含量测定含量测定幻灯片9 92021/9/1346原料药质量标准项目原料药质量标准项目 1 1、药品名、药品名 8 8、含量测定、含量测定 2 2、有机药物结构式、有机药物结构式 9 9、类别、类别 3 3、分子式分子量、分子式分子量 1010、剂量、剂量 4 4、来源、来源 1111、注意事项、注意事项 5 5、性状、性状 1212、贮存、贮存 6 6、鉴别、鉴别 1313、制剂、制剂 7 7、检查、检查 1414、检验用对照品、检验用对照品幻灯片9.19.12021/9/1347 制剂质量标准制剂质量标准 项目项目 1 1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定、药品名（加酸
41、、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定）或规格项的表示而定）2 2、来源与含量限度、来源与含量限度 3 3、处方、处方 以以10001000计计 4 4、制法、制法 5 5、性状、性状 6 6、鉴别、鉴别 7 7、检查、检查 8 8、含量测定、含量测定 9 9、类别、类别 1010、规格、规格 1111、贮存、贮存 1212、检验用对照品、检验用对照品幻灯片9.29.22021/9/1348 性状：药物特性和质量的表征性状：药物特性和质量的表征 1 1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式、
42、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用溶剂可采用 极性不同与工艺相关的极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂尤其精制溶剂).).3 3、物理常数：熔、物理常数：熔 点：范围点：范围3-4 3-4，熔矩，熔矩22 比旋度：光学活性化合物的固有特性及比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。定影响。药典规定：药典规定：20200 0C C，589um589um 吸收系数：吸收系数：其其 它：液体药物它：液体药物:凝点、沸程、相对凝点、沸程、相对 密度、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值
43、、皂化值、羟值等皂化值、羟值等 幻灯片9.39.32021/9/1349 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性 1 1、化学方法、化学方法:选择功能团的专属的化学反应。选择功能团的专属的化学反应。如如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反显色反应，沉淀反应，盐类的离子反 应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。2 2、色、色 谱谱 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法（法（T TR R值）如：氧氟沙星与左值）如：氧氟沙星与左 氧氟沙星氧氟沙星;TLC;TLC（RfRf值或颜色）如：大环值或颜色）如：大环 丙酯类丙酯类1111种抗生素的分离。种抗生素的分离。幻灯
44、片9.49.42021/9/1350 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性3 3、光谱法：、光谱法：IRIR（首选）（首选）“药品红外光谱集标准药品红外光谱集标准”（原料药）对照品标准图。（原料药）对照品标准图。UVUV法：若专属性较差时，可采用二个特定波法：若专属性较差时，可采用二个特定波 长的吸收比值提高专属性长的吸收比值提高专属性 如：如：V Vb2b2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39 A444nm/A267nm
45、=0.36-0.39幻灯片9.49.4（续）（续）2021/9/1351 原料药质标中检查项原料药质标中检查项（基于有效性、安全性、纯度三方面设置）基于有效性、安全性、纯度三方面设置）1 1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，炽灼残渣（药典规定方法炽灼残渣（药典规定方法/限度）限度）2 2、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降 解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采 用色谱法进行半定量或定量）用色谱法进行半定量或定量）3 3、残留溶剂：按、残留溶剂：按
46、1CH1CH分类规定分类规定 4 4、异构体：立体异构体，光学异构体、异构体：立体异构体，光学异构体 5 5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光 谱，谱，X-X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。射线粉末衍射，热分析等方法控制。6 6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。幻灯片9.59.52021/9/1352 原料药质标中检查项原料药质标中检查项 7 7、溶液的颜色、澄清度，溶液的、溶液的颜色、澄清度，溶液的PHPH值（原料药固有值（原料药固有 性质）性质）8 8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有、干燥失重与水
47、分：注意含结晶水的药品水份应有 高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压干燥法。休氏水分测定法或减压干燥法。9 9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检 查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂 中检查氰化物，维生素中检查氰化物，维生素E E中检查生育酚，盐酸去氧中检查生育酚，盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。肾上腺素中检查酮体等等。1010、抗生素
48、类或供注射用原料药，检查异常毒性，热、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热 源降压物质，无菌等等。源降压物质，无菌等等。幻灯片9.59.5（续）（续）2021/9/1353制剂质标中的检查项制剂质标中的检查项 1 1、含量均匀度、含量均匀度 口服固体制剂规格量小于口服固体制剂规格量小于10mg10mg，主药含量主药含量5%5%以下，安全范围小的：以下，安全范围小的：2 2、溶出度（崩解度、释放度）、溶出度（崩解度、释放度）3 3、有关物质、有关物质 4 4、PHPH值值 5 5、不溶性微粒（、不溶性微粒（100ml100ml以上注射液）以上注射液）6 6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热
49、源或细菌内、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内 毒素等（均按中国药典附录规定）毒素等（均按中国药典附录规定）7 7、微生物限度检查、微生物限度检查 8 8、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检 查）查）幻灯片9.5.19.5.12021/9/1354 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查）有关物质检查（包括异构体检查）1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，药典要求系统适用性试验法，药典要求系统适用性试验2 2、检查方法注意：专属性、灵敏度、检查方法注意：专属性、灵敏度 专属性研究：专属性
50、研究：设法获得已知杂质作对照，可在原设法获得已知杂质作对照，可在原 料药中加入适量，证明能达分离。料药中加入适量，证明能达分离。如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能获得杂质或未知杂质，则可不能获得杂质或未知杂质，则可 用含杂质的样品（未精制或粗品）用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离。进行试验，证明能达分离。原料药经光照、高温、高湿等影响原料药经光照、高温、高湿等影响 或经酸碱加热、分解、氧化后的样或经酸碱加热、分解、氧化后的样 品进行试验，证明能达分离。品进行试验，证明能达分离。幻灯片9.5.29.5.22021/9/1355 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之