《齐鲁医学厉小梅.从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《齐鲁医学厉小梅.从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性.pptx（49页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性安徽省立医院风湿免疫科安徽省立医院风湿免疫科厉小梅厉小梅20152015年年0707月月1818日日12021/7/27 星期二NSAID的百年发展非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史）的发展简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说
2、22021/7/27 星期二抗风湿抗风湿 NSAID镇痛镇痛退热退热抗血小板聚集抗血小板聚集老年痴呆病老年痴呆病 抑制肿瘤抑制肿瘤NSAID的适应证的适应证 32021/7/27 星期二NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎抗炎+镇痛镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类42021/7/27 星期二NSAIDs类药物的疗效已被全球认可NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于60岁者
3、英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40%5亿/年52021/7/27 星期二非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs消化道损害特点：消化道损害特点：1 1早早 2 2高高 3 3危害危害31.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005 May;128(5):1172-82上消化道损害，短期服用即可发生下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性62021/7/27 星期二非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害1.Singh and Ros
4、en Ramey.J Rheumatol Suppl.1998;51:8-16.2.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.3.Singh G,et al.The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24 72021/7/27 星期二1.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果82021/7/27 星期二胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题1876100多年前人们已意识到NSAIDs易导致胃肠道不良事件11969第1次报道NSAI
5、D导致的小肠损伤12002ACR指出NSAIDs导致上消化道不良事件的4个危险因素22010LOGICA研究评估NSAIDs使用者的胃肠道危险因素存在情况32012ATTENTION调研国内首个RA/OA患者合并GI高危因素及患者认知度的全国多中心横断面非干预调研1.Neal M.Davies,et al.J Pharm Pharmaceut Sci.2000;3(1):137-155.2.Thomas J.Schnitzer,et al.Journal of Pain and Symptom Management.2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al
6、.Ann Rheum Dis.2010;69:1453-1458.92021/7/27 星期二2010年LOGICA研究简介NSAIDs相关胃肠道危险因素1年龄60岁2有症状的消化道溃疡史3消化不良史4使用高剂量NSAID*5使用2种NSAIDs*6使用低剂量阿司匹林7使用糖皮质激素LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级胃肠道风险分级：-高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂或存在3种右表中的危险因素-中等风险：具备右表中任何1项危险因素-低风险：不具备右表中任何危险因素Angel Lanas,et al.Ann
7、 Rheum Dis 2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d；奈普生1000 mg/d；吡罗昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2种NSAIDs：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：华法林或双香豆素102021/7/27 星期二2010年LOGICA研究结果N=3293需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者是胃肠道高危风险人群Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.高风险中
8、等风险低风险患者比例(%)低风险中等风险高风险86.6%112021/7/27 星期二国内首个关于RA/OA患者GI高危因素全国多中心横断面非干预调研122021/7/27 星期二调研背景及目的调研背景NSAIDs是关节炎患者最常应用的一类药物关节炎合并胃肠道(GI)高危因素的患者，GI风险最高可达正常人群的13.5倍目前中国关节炎患者合并GI高危因素的调查尚少调研目的调查国内处方NSAIDs关节炎患者GI危险因素发生情况调查国内关节炎患者对于服用NSAIDs的GI危险因素认知调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况132021/7/27 星期二调研概况ATTENTION项目是由中
9、国医师协会发起全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究全国25家医院风湿免疫科医生参与通过调研4400例RA/OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征患者本人同意参加问卷调查142021/7/27 星期二常见胃肠道及心血管不良事件危险因素 危险因素胃肠道心血管1年龄60岁高血压2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道溃疡病史糖尿病史 3使用抗凝药物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮质激素6使用低剂量阿司匹林7幽门螺杆菌感染8酗酒9吸烟*包括急性心肌梗死、心绞痛、急发症状152021/7/27 星期二疾病分布n=2516n=1519n
10、=130患者比例(%)OARAOA合并合并RA01020304050607036.4760.413.12162021/7/27 星期二关节炎患者胃肠道危险因素分布情况N=4165患者比例(%)NSAIDs用用药药史史吸烟吸烟高高龄龄糖皮糖皮质质激素激素使用低使用低剂剂量阿司匹林量阿司匹林消化道消化道溃疡溃疡史史酗酒酗酒消化道出血消化道出血/穿孔史穿孔史幽幽门门螺旋杆菌感染螺旋杆菌感染抗凝抗凝药药01020304050607063.2940.4331.1428.2614.5712.4610.044.714.113.79172021/7/27 星期二不同疾病不同疾病患者胃肠道危险因素分布情况患者胃
11、肠道危险因素分布情况N=4165注：因为OA合并RA患者130人，所以总数大于4165患者比例(%)NSAIDs用用药药史史高高龄龄吸烟吸烟使用低使用低剂剂量阿司匹林量阿司匹林酗酒酗酒消化道消化道溃疡溃疡史史糖皮糖皮质质激素激素消化道出血消化道出血/穿孔史穿孔史抗凝抗凝药药幽幽门门螺旋杆菌感染螺旋杆菌感染0102030405060708056.03 38.7530.5018.6817.4716.8611.465.585.344.8568.5627.9346.9011.875.189.7140.144.162.763.59OA(n=1649)RA(n=2646)服用NSAIDs、高龄、吸烟、使用
12、低剂量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素182021/7/27 星期二国内国内近一半近一半的关节炎患者的关节炎患者不知晓不知晓胃肠道高危险因素的存在和危害胃肠道高危险因素的存在和危害N=4165患者比例(%)192021/7/27 星期二最常见的五大胃肠高危因素患者认知率较低患者比例(%)N=4165分布不知晓202021/7/27 星期二关节炎患者CV风险分布情况N=4165患者比例(%)高血压高血脂心血管病史糖尿病史05101520253025.3319.389.329.05212021/7/27 星期二总 结88.5%的关节炎患者合并有1个以上的危险因素11.55%的患者没有危险因素
13、24.54%的患者有1个危险因素28.52%的患者有2个危险因素35.39%的患者有3个以上的危险因素关节炎患者合并最多的GI危险因素NSAIDs用药史(63.29%)吸烟(40.43%)高龄(31.14.%)应用糖皮质激素(28.26%)使用低剂量阿司匹林(14.57%)ATTENTION研究显示：222021/7/27 星期二 关节炎患者胃肠道危险因素认知情况(不知晓率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激素(74.34%)吸烟(74.26%)使用低剂量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋杆菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)
14、消化道溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%)232021/7/27 星期二研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！Garca Rodrguez LA,et al.Lancet 1994;343(8900):769-72.242021/7/27 星期二1.Garca Rodrguez LA,et al.Lancet 1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等，流行病学第四版，1997:56.3.Rodrguez LAG,et al.Arthritis Res 2001;3(2):98-101.4.Bardou M,et al.Joint Bon
15、e Spine 2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险GI：gastrointestinal，胃肠道 *使用NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs *使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d2252021/7/27 星期二胃肠道危险因素高龄高龄(年龄60岁)是发生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1一项在英国进行的对1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究显示，与60岁人群相比，高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血、穿孔风险，可达13.2倍1。Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t
16、.19 94;26(343):769-772.262021/7/27 星期二胃肠道危险因素长期使用NSAIDsNSAID可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子1。美国的报道显示，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人2。研究显示：150天内单次或多次使用NSAIDs的患者发生胃肠道风险较未使用者增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道并发症具有发生早4、发生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。1.李国庆.现代诊断与治疗.2005;16(6):378-379.2.蒋宗滨.中国疼痛医学杂志.2006;12(4):241-243.3.Garc
17、ia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.4.Baskin WN,et a l.Ann Intern Med.1976;85(3):299-303.5.L anze FL,et al.Aliment Pharmacol Ther.1999;13(6):761-7.6.S in g h,et al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.7.S in g h G,et al.The Journal Rheumatology.1999;26(56):18-24.272021/7/27 星期二胃肠道危险因素使
18、用糖皮质激素使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险是正常人群的8.5倍。Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.282021/7/27 星期二胃肠道危险因素使用低剂量阿司匹林美国有58%的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3。1.吴小艳.药物不良反应杂志.2010;12(2):149.2.Herlitz J,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2010;10(2):125-141.3.Garcia Rodriguez LA,e
19、t al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.292021/7/27 星期二NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVE病例收集项目302021/7/27 星期二服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变Baskin WN,et al.Annals of Intern
20、al Medicine,1976;85:299-303.正常胃粘膜扫描电镜照片，400倍服药16分钟时胃粘膜扫描电镜照片，400倍服药30分钟时胃粘膜扫描电镜照片，2000倍312021/7/27 星期二发生上和下胃肠道不良事件的患者比例(%)P0.00012081(N=2238)(N=2246)接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者上和下胃肠道不良事件发生率是接受塞来昔布治疗组患者的4倍意向分析人群剂量塞来昔布200 mg,bid双氯芬酸 75 mg,bid奥美拉唑 20mg,qd4倍NSAID与上和下胃肠道不良事件风险与上和下胃肠道不良事件风险ITT 人群人群主要终点主要终点Chan FK,et
21、 al.Lancet.2010 Jul 17;376(9736):173-9.322021/7/27 星期二ATTENTION 调研引发的对非甾体类抗炎药心血管安全性思考332021/7/27 星期二最新发表的网式荟萃分析关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为a级一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚11.Thomas Lumley.Statist.Med.2002;21:23132324.2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.342021
22、/7/27 星期二概述Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086基于人年计算危险比来评价疗效，包括NSAIDs与安慰剂及各NSAIDs间比较的危险比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效证据纳入31项大型随机对照研究，共116,429例患者，各项研究随访12-235周，随访超过115000人年；非选择性NSAIDs：萘普生，布洛芬，双氯芬酸选择性COX-2：塞来昔布，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布目的规模药物分析352021/7/27 星期二心血管源性死亡危险比(95%CL)危险比(95%CL)萘普生0.98(0.41-2.37)布洛芬2.39(0.6
23、9-8.64)双氯芬酸3.98(1.48-12.70)塞来昔布2.07(0.98-4.55)依托考昔4.07(1.23-15.70)罗非昔布1.58(0.88-2.84)氯美昔布1.89(0.64-7.09)大多数NSAID增加心血管源性死亡风险纳入26项研究，312例事件，占总死亡的46%。与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。有利于安慰剂有利于NSAIDSven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086362021/7/27 星期二萘普生 220mg Bid(1332患者年)HR:1.57(95%CI:0.87-2.81)P=0.13
24、塞来昔布 200mg Bid(1346患者年)安慰剂(1982患者年)1.111.261.73每100人年APTC事件数HR:1.14(95%CI:0.61-2.15)P=0.682.01.00.501.5ADAPT Research Group.Public Libr Sci(PLoS)Clin Trials.2006:e33:1-10塞来昔布心血管事件发生率与安慰剂相似372021/7/27 星期二但是，但是，SCOX-2I的心血管风险的心血管风险尤其高尤其高！BMJ 2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访
25、了数年382021/7/27 星期二可能的作用机制选择性选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用促血栓和抗血栓作用的失衡的失衡，出现促凝现象；，出现促凝现象；由于由于减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的PGI2的产生的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。心血管系统血栓事件的发生。392021/7/27 星期二小 结国外LOGICA研究显示超过86%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内ATTENTION调
26、查显示超过88%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内近一半的患者不知晓胃肠道高危因素的存在及其危害由国内外调查研究引发深思：使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险高龄/使用NSAIDs/糖皮质激素/低剂量阿司匹林者应慎重NSAIDs应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低402021/7/27 星期二对对COX同工酶的再认识同工酶的再认识Williams CS et al.Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 Williams CS et al.Gastroenterology,1996;111(4):11341140Sano H et al.
27、Cancer Res,1995;55(17):37853789 Jan M Schwab et al.Lancet,2003,361:981-982COXCOX分类、功能及与分类、功能及与分类、功能及与分类、功能及与NSAIDsNSAIDs的关系的关系的关系的关系COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关412021/7/27 星期二藉此而分类COX-2抑制剂昔布类昔布类塞来
28、昔布罗非昔布 艾瑞昔布艾瑞昔布 依托考昔 鲁米昔布传统NSAIDs水杨酸类水杨酸类阿司匹林苯胺类苯胺类非那西林 有机酸类有机酸类奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮吲哚类吲哚类消炎痛舒林酸 昔康类昔康类美洛昔康丙酸丙酸.苯乙酸苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物类药物422021/7/27 星期二1.MacDonald TM et al.Gut.2003;52:1265-1270.严重上消化道事件：胃肠道出血风险昔布类药物明显低于非选择性昔布类药物明显低于非选择性NSAIDs胃肠道出血相对风险(95%CI)P
29、=0.0430 0.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其他非选择性NSAIDs昔布类药物RR=0.84RR=0.36RR=1.0P=0.30395%CI:(0.60-1.17)95%CI:(0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一项比较选择性COX-2抑制剂和美洛昔康，相对其它非选择性NSAIDs在需要住院治疗的上消化道出血发生率的队列研究。432021/7/27 星期二 溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。严重上消化道事件：溃疡并发症及症状性溃疡昔布昔布类明显类明显低于非选择
30、性低于非选择性NSAIDsCCESS-I研究 1选择性的NSAIDS非选择性NSAIDs1.Singh G et al.Am J Med.2006;119:255-266.发生率/100患者-年溃疡并发症和症状性溃疡P.05P=.008溃疡并发症低50%低88%SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，共纳入13,274例骨关节炎患者。442021/7/27 星期二经济学：与非选择性NSAIDs相比，昔昔布类显著降低布类显著降低GIGI不良事件，节省超过不良事件，节省超过50%50%的医疗花费的医疗花费1非选择性NSAIDs相关GI不良事件年治疗
31、成本（挪威克朗）136661021939601.Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford)2000;39 suppl 2:43-50.低56%低55%非选择性NSAIDs选择性NSAIDS挪威ACCES药物经济模型，用于评价OA/RA患者服用选择性NSAIDS的费用效益比。452021/7/27 星期二在安全性和有效性方面找到一个平衡点有效性安全性462021/7/27 星期二NSAIDsNSAIDs的使用原则的使用原则个体化个体化 年龄年龄 身体状况身体状况 其他药物使用情况其他药物使用情况避免联合使用避免联合使用NSAIDsNSAIDs或与激素合用或与激素合用
32、避免长期使用避免长期使用 严格控制剂量严格控制剂量 疗效不好及时换药疗效不好及时换药严格掌握适应证严格掌握适应证472021/7/27 星期二国际指南推荐处方国际指南推荐处方NSAIDsNSAIDs时要平衡患者利益与危险因素时要平衡患者利益与危险因素http:/guidance.nice.org.uk/download.aspx?o=289065Ann Rheum Dis published online 17Oct 2006;doi:10.1136/ard.2006.062091需需要要服服用用一一种种 NSAIDNSAID的的OAOA或或RARA病人病人病病人人是是否否有有胃胃肠肠道道危危
33、险险因因素素？使用传统使用传统NSAIDsNSAIDs，例如：，例如：Ibuprofen Naproxen Diclofenac病病人人是是否否有有心心血血管管危危险险因因素素？选选择择性性COX-2COX-2抑抑制制剂剂不不能能先先于于传传统统NSAIDsNSAIDs，在在心心血血管管疾疾病病病病人人或或在在服服用用小小剂剂量量阿阿司司匹匹林林的的心心血血管管疾疾病病病病人人中中常常规规使使用用。慎慎重重使使用用传传统统NSAIDsNSAIDs或或选选择择性性COX-2COX-2抑制剂抑制剂病病人人是是否否有有胃胃肠肠道道危危险险因因素素？否是病病人人是是否否有有心心血血管管危危险险因因素素？否是优优先先选选择择传传统统NSAIDsNSAIDs，禁禁用选择性用选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂病病人人是是否否有有心心血血管管危危险险因因素素？病病人人是是否否有有心心血血管管危危险险因因素素？否是选选择择传传统统NSAIDsNSAIDs胃胃肠肠保保护护剂剂（GPAGPA）或选择性）或选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂482021/7/27 星期二 感感 谢谢 聆聆 听听安徽省立医院安徽省立医院 风湿免疫科风湿免疫科厉小梅厉小梅492021/7/27 星期二