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1、乙型肝炎的治疗一、乙肝概况一、乙肝概况我国乙肝病毒感染率概况我国乙肝病毒感染率概况资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床第二版资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床第二版乙肝病毒的结构乙肝病毒的结构乙肝病毒在肝细胞内复制乙肝病毒在肝细胞内复制A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜包膜负负链链DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA传染性传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒传染性传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒部分双链部分双链DNA逆转录酶逆转录酶DNA聚合酶聚合酶肝肝 细细 胞胞乙肝的发病机理乙肝的发病机理v乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细
2、胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，从而对达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，从而对已感染发生攻击和清除反应。已感染发生攻击和清除反应。HBV通过激发宿主的通过激发宿主的免疫系统攻击感染肝细免疫系统攻击感染肝细胞而间接引起肝损害！胞而间接引起肝损害！急性乙肝的发病原因急性乙肝的发病原因v如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之细胞并清除之 急性乙肝急性乙肝慢性乙肝的发病
3、原因慢性乙肝的发病原因n乙肝病毒入侵后，机体的免疫功能被激活，乙肝病毒入侵后，机体的免疫功能被激活，但处于低下或者耐受状态，机体对已感染但处于低下或者耐受状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症反复发作清除之，导致肝组织慢性炎症反复发作 慢性乙肝慢性乙肝二、药物介绍二、药物介绍乙肝的综合治疗乙肝的综合治疗n抗病毒治疗抗病毒治疗n免疫调节治疗免疫调节治疗n“保肝保肝”治疗治疗n中医药治疗中医药治疗n基础治疗及心理治疗基础治疗及心理治疗n基因治疗基因治疗基础治疗基础治疗 基础治疗是最基本的治疗，许多急性肝炎基础治疗是最基本
4、的治疗，许多急性肝炎和轻型的慢性肝炎病人，可经休息、营养和轻型的慢性肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。而病情缓解。n合理饮食，营养支持合理饮食，营养支持n禁忌烟酒禁忌烟酒n休息休息n心理治疗心理治疗一般药物一般药物n护肝药物：护肝药物：肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitBVitB、C Cn缓解炎症药物：缓解炎症药物：甘草甜素、强力新（强力宁）等甘草甜素、强力新（强力宁）等n降酶药物：降酶药物：联苯双脂、五味子、垂盆草等联苯双脂、五味子、垂盆草等n退黄药物：退黄药物：门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁,苯巴比妥苯巴比妥,腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸,熊去氧胆熊去氧胆酸酸,茵
5、陈制剂茵陈制剂,等等n中医药：中医药：山豆根（肝炎灵）山豆根（肝炎灵）,猪苓多糖猪苓多糖,苦参素苦参素,小柴胡汤等小柴胡汤等n抗肝纤维化药物：抗肝纤维化药物：干扰素、秋水仙碱干扰素、秋水仙碱n改善肝微循环改善肝微循环:还原型谷胱苷肽还原型谷胱苷肽免疫调节药物免疫调节药物n免疫增强剂：免疫增强剂：左旋米唑、胸腺肽左旋米唑、胸腺肽n免疫抑制剂免疫抑制剂:糖皮质激素糖皮质激素,秋水仙碱秋水仙碱n重组细胞因子：重组细胞因子：白细胞介素白细胞介素-2,-2,白细胞介素白细胞介素-12-12、粒粒-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF),r-干扰素等干扰素等n其他其他:特异性免疫核糖核酸
6、特异性免疫核糖核酸,转移因子转移因子,乙肝免疫球蛋乙肝免疫球蛋白等白等抗病毒治疗抗病毒治疗n目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展,突变突变,恶化（肝硬化、肝细胞癌）恶化（肝硬化、肝细胞癌）。n因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。关键。抗病毒药物种类抗病毒药物种类n目目前前尚尚无无一一种种能能迅迅速速、直直接接杀杀死死清清除除乙乙肝肝病病毒毒的的药药物物，最好的抗病毒药物疗效也仅能达到最好的抗病毒药物疗效也仅能达到50左右。左右。n目目前前国国际际医医学学
7、界界公公认认的的治治疗疗慢慢性性乙乙肝肝有有确确切切疗疗效效的的抗抗病毒药物主要有两大类：病毒药物主要有两大类：=干扰素：如赛若金（重组人干扰素：如赛若金（重组人-1b-1b干扰素）、干扰素）、进口及国产进口及国产-2a-2a，-2b-2b干扰素等。干扰素等。=核苷类似物：拉米夫定、泛昔洛韦等。核苷类似物：拉米夫定、泛昔洛韦等。抗病毒药物的疗效判定抗病毒药物的疗效判定n治疗结束时治疗结束时完全应答完全应答：即完成疗程时，血清即完成疗程时，血清ALT复常，复常，HBeAg转阴转阴/抗抗 HBe转阳（血清转换），转阳（血清转换），HBV-DNA转阴或伴转阴或伴HBsAg转阴。转阴。n随访随访1年年
8、持续应答持续应答：即治疗结束，停药随访即治疗结束，停药随访1年年仍达到完全应答标准仍达到完全应答标准,无复发。无复发。n无应答无应答：末达上述完全应答及持续应答标准者。末达上述完全应答及持续应答标准者。干扰素干扰素(-IFN)n干扰素是被美国干扰素是被美国FDA最早批准的用于乙型肝最早批准的用于乙型肝炎治疗的抗病毒药物。炎治疗的抗病毒药物。n干扰素是国际公认的干扰素是国际公认的治疗慢性乙肝的主要抗治疗慢性乙肝的主要抗病毒药物。病毒药物。n干扰素目前仍是干扰素目前仍是被认可为对慢性乙肝有长期被认可为对慢性乙肝有长期疗效疗效的抗病毒药物。的抗病毒药物。（中国、美国、欧洲、亚太地区共识）（中国、美国
9、、欧洲、亚太地区共识）干扰素干扰素的种类的种类IFN-1b IFN-2bIFN-2aIFN-n-1 CIFNPEG-IFN-2b PEG-IFN-2a干扰素的生物学作用干扰素的生物学作用n抗病毒作用抗病毒作用n免疫调节作用免疫调节作用n抗细胞增殖作用抗细胞增殖作用n 抗肝纤维化作用抗肝纤维化作用a 干扰素干扰素 的抗病毒机理的抗病毒机理IFN-a2 5OAS2 5OA激活激活Rnase-L降解病毒降解病毒mRNAPK多肽合成起始因子多肽合成起始因子 失活失活（eIF-2）阻断蛋白翻译阻断蛋白翻译直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用促进肝细胞表达促进肝细胞表达HLA-I增加增加N
10、K活性活性增加增加CD4/CD8比值比值 促进肝细胞毒作用促进肝细胞毒作用 tRNA的的pCpCpA 末端降解末端降解磷酸二酯酶磷酸二酯酶病毒蛋白转译抑制病毒蛋白转译抑制 干扰素抗病毒机制示意图干扰素抗病毒机制示意图HBV颗粒颗粒前基因前基因mRNAmRNA逆转录酶逆转录酶逆转录酶逆转录酶负链负链DNADNA细胞膜细胞膜IFNNKMHC I+_+cccDNAcccDNAmRNAmRNA细胞核细胞核T TH HTcTc干扰素的治疗作用干扰素的治疗作用n抑制病毒复制，促进病毒清除抑制病毒复制，促进病毒清除n减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复n阻止或延缓发展为肝硬化
11、阻止或延缓发展为肝硬化n减少减少HBV相关性肝癌的发生率相关性肝癌的发生率n改善患者的生活质量，延长生存期改善患者的生活质量，延长生存期a干扰素干扰素治疗慢乙肝的疗效治疗慢乙肝的疗效资料来源：陆坚、马为民，中华传染病杂志资料来源：陆坚、马为民，中华传染病杂志 2000年第年第5期期干扰素的长期疗效干扰素的长期疗效v血清纤维化指标改善血清纤维化指标改善v肝脏组织学改善（肝脏组织学改善（G/S)v肝癌发生减少肝癌发生减少v存活率提高存活率提高Ann Intern Med 1995;122:1863-73核苷类似物核苷类似物n核苷类似物中，核苷类似物中，Lamivudine被被FDA（1998.12
12、）批准用于治疗批准用于治疗HBV感感染。经历染。经历-多中心临床证实为有效多中心临床证实为有效的抗病毒药物。的抗病毒药物。拉米夫定抗病毒作用机制拉米夫定抗病毒作用机制拉米夫定拉米夫定拉米夫定三磷酸盐拉米夫定三磷酸盐抑制病毒抑制病毒DNA聚合酶聚合酶抑制病毒复制抑制病毒复制拉米夫定的作用机制示意图拉米夫定的作用机制示意图A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜包膜负负链链DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA传染性传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒传染性传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒部分双链部分双链DNA逆转录酶逆转录酶DNA聚合酶聚合酶拉米夫定肝肝 细细 胞胞拉米夫定治疗慢性乙肝拉米夫定治疗
13、慢性乙肝2 2年疗效总结年疗效总结资料来源：姚光弼等，资料来源：姚光弼等，“拉米夫定治疗慢性乙型肝炎拉米夫定治疗慢性乙型肝炎2年临床试验总结年临床试验总结”,肝脏，肝脏，2000年第年第3期期使用拉米夫定应重视的问题使用拉米夫定应重视的问题n必须长期治疗必须长期治疗ne抗原转阴和抗原转阴和e抗体转阳率（即抗体转阳率（即“血清转换率血清转换率”）低）低n乙肝病毒变异乙肝病毒变异(YMDD等等)n耐药耐药n停药后复发停药后复发三、慢性乙肝的治疗策略三、慢性乙肝的治疗策略何谓慢性乙肝？何谓慢性乙肝？v临床诊断临床诊断l 急性乙型肝炎病程超过半年，或原有乙型肝炎或急性乙型肝炎病程超过半年，或原有乙型肝
14、炎或HBsAg携带史，本次又携带史，本次又 因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者，可以诊断为慢性乙因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者，可以诊断为慢性乙型肝炎。型肝炎。l 发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性乙型肝炎，发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性乙型肝炎，或根据症状、体征、化验及或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可做出相应诊断。超检查综合分析，亦可做出相应诊断。v病原学诊断：病原学诊断：l临床符合慢性肝炎，并有以下任何一项阳性（现症临床符合慢性肝炎，并有以下任何一项阳性（现症HBV感染标志）感染标志）1)血清血清HBsA
15、g阳性和或阳性和或HBeAg阳性阳性 2)血清血清HBV DNA阳性阳性 3)血清抗血清抗HBc IgM阳性阳性 4)肝内肝内HBcAg和或和或HBsAg阳性，或阳性，或HBV-DNA阳性阳性注：注：HBsAg持续阳性持续阳性6个月以上，但无任何临床症状和体征，肝功能正常者，诊断为个月以上，但无任何临床症状和体征，肝功能正常者，诊断为慢性慢性HBsAg携带者，而不是慢性乙型肝炎。携带者，而不是慢性乙型肝炎。慢性乙肝的治疗目的慢性乙肝的治疗目的n抑制病毒复制，促进病毒清除抑制病毒复制，促进病毒清除n减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复n阻止或延缓发展为肝硬化阻止或
16、延缓发展为肝硬化n减少减少HBV相关性肝癌的发生率相关性肝癌的发生率n改善患者的生活质量，延长生存期改善患者的生活质量，延长生存期n缓解、减轻临床症状缓解、减轻临床症状慢性乙肝应怎么治疗？慢性乙肝应怎么治疗？n抗病毒治疗：抑制病毒复制抗病毒治疗：抑制病毒复制,减轻肝脏损害减轻肝脏损害n提高机体免疫功能提高机体免疫功能,促进机体清除病毒促进机体清除病毒n休息、营养及对症治疗休息、营养及对症治疗抗病毒治疗抗病毒治疗是关键！是关键！n同时符合以下条件者适合同时符合以下条件者适合干扰素治疗：干扰素治疗：1）HBV复制复制：HBeAg阳性及阳性及HBV-DNA阳性。阳性。2）血清）血清ALT异常或肝组织
17、炎症分级异常或肝组织炎症分级 G2级。级。n干扰素治疗方案干扰素治疗方案 500万单位，隔日一次，疗程万单位，隔日一次，疗程6个月，可视病情延长至个月，可视病情延长至1年。年。干扰素治疗慢性乙肝干扰素治疗慢性乙肝干扰素是慢性乙肝干扰素是慢性乙肝抗病毒治疗的首选！抗病毒治疗的首选！干扰素治疗慢性乙肝的干扰素治疗慢性乙肝的成本效果分析（数据）成本效果分析（数据）n-干扰素治疗组干扰素治疗组HBeAg转阴率转阴率45.6%，(对照组对照组9.1%)；HBsAg转转阴率阴率7.7%，(对照组对照组1.7%)；治疗组将减少肝硬化的绝对累积发；治疗组将减少肝硬化的绝对累积发病率病率13%；减少失代偿性肝硬
18、化；减少失代偿性肝硬化9%；减少肝癌；减少肝癌4%。n治疗组可增加病人估计寿命治疗组可增加病人估计寿命3.1年，质量生命调整年年，质量生命调整年（QALY）3.4年，节省终生治疗费用年，节省终生治疗费用$6800美元。美元。n我国上海、北京、南宁、石家庄等四城市调查显示：我国上海、北京、南宁、石家庄等四城市调查显示：-IFN治疗治疗比常规治疗每比常规治疗每1000例例HBeAg阳性的阳性的CHB病人，结果，病人，结果，CHB向肝向肝硬化（代偿期）的年转化率从硬化（代偿期）的年转化率从17%降至降至12.1%。30年内可拯救年内可拯救124.6个生命；共延长个生命；共延长2188.8个人年的寿命
19、，增加个人年的寿命，增加2908.1个个 QALY。n成本效果比值提示，每延长一个人年为成本效果比值提示，每延长一个人年为4795元人民币，每获得一元人民币，每获得一个个QALY为为3529元（按南宁市医疗收费标准）。元（按南宁市医疗收费标准）。n通过：通过：n每生命年成本每生命年成本(YOLS)分析分析；n调整质量生命年成本（调整质量生命年成本（QALY）分析分析；n挽救每例病人生命的费用等数据的分析挽救每例病人生命的费用等数据的分析；n直接成本、间接成本、无形成本等综合分析。直接成本、间接成本、无形成本等综合分析。n结果显示：结果显示：-干扰素治疗慢性乙肝干扰素治疗慢性乙肝n延长病人估计寿命延长病人估计寿命n提高生活质量提高生活质量n减少直接医疗成本及间接医疗成本。减少直接医疗成本及间接医疗成本。干扰素治疗慢性乙肝的干扰素治疗慢性乙肝的成本效果分析（结论）成本效果分析（结论）