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1、1、背景n n关于儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS n n关于Orexin-A n n关于Orexin-A与OSAHS的关系n n 研究目的第一页，共四十页。1.1儿童OSAHSn n是一种以上呼吸道局部阻塞和/或间歇地完全阻塞阻塞性呼吸暂停为特征的睡眠呼吸紊乱.n n最常见的病因是扁桃体及腺样体肥大。n n主要表现为睡眠模式改变和睡眠时通气的中断.第二页，共四十页。1.1儿童OSAHSn n 临床表现：夜间打鼾、张口呼吸、睡眠不安等。n n如果不及时治疗，可能导致生长障碍、心血管疾病、学习能力差、认知功
2、能障碍，严重者甚至引起儿童猝死。n n手术切除扁桃体、腺样体是治疗儿童OSAHS的主要方法，手术有效率达90%.第三页，共四十页。OSAHS与PSn n儿童OSAHS的发病率为2%，而鼾症PS的发生率为20%.n nPS是指不伴有阻塞性呼吸暂停、睡眠中频繁觉醒或气体交换异常的打鼾。第四页，共四十页。1.1儿童OSAHS-诊断n n PSG监测是诊断小儿OSAHS 的金标准.n nPSG PSG 可提示睡眠的结构，口鼻气流和胸腹式呼吸运动、可提示睡眠的结构，口鼻气流和胸腹式呼吸运动、心电图、脑电图、腓肠肌肌电图、心电图、脑电图、腓肠肌肌电图、SaO2SaO2及及 L SaO2,L SaO2,AI
3、AI、HI HI、AHI AHI、MAIMAI等指标。等指标。n nPSGPSG缺点：价格昂贵、消耗时间、人力，不能在自然睡缺点：价格昂贵、消耗时间、人力，不能在自然睡眠状态下监测等原因，不适用于流行病学调查及临床筛眠状态下监测等原因，不适用于流行病学调查及临床筛查查 。n n目前能为儿童做睡眠监测并进行结果分析的睡眠实验室还目前能为儿童做睡眠监测并进行结果分析的睡眠实验室还不多不多 n n 从而延误确诊和治疗时间第五页，共四十页。1.1儿童OSAHS-诊断n n如果有其他简易方法如：一种血清学指标来初步筛查可疑病人做进一步的PSG 检查，使它能够被早期诊断、早期治疗，将会有很重要的临床意义。
4、第六页，共四十页。1.2关于Orexin-An nOrexin-A是一种存在于下丘脑，具有重要调节功能的神经肽，对睡眠与觉醒也有重要调控作用。n nOrexin能神经元密集地投向参与睡眠调控的脑区。Orexin基因敲除小鼠可产生与人发作性睡病极为相似的病症和脑电图表现。Nishino等报道84.2%的发作性睡病患者脑脊液及血浆中Orexin-A水平明显降低。n n另外，在篮板、脑室或侧脑室内局部注射另外，在篮板、脑室或侧脑室内局部注射OrexinOrexin可引可引起睡眠减少、觉醒增加。因此，可以确定中枢起睡眠减少、觉醒增加。因此，可以确定中枢OrexinOrexin系统对睡眠系统对睡眠-觉醒
5、周期的调控起关键作用。觉醒周期的调控起关键作用。第七页，共四十页。1.3 关于Orexin-A与OSAHS的关系n n在成人国内外已有关于OSAHS患者血浆Orexin-A水平变化的报道，但结果尚不一致。n nSakurai S等认为Orexin-A 是反映OSAHS严重程度及治疗反响的血清学指标，可作为筛选临床可疑OSAHS患者的一种准确和廉价的方法。n n然而，有关Orexin-A水平与儿童OSAHS的关系方面国内外尚未见报道。第八页，共四十页。1.3关于Orexin-A与OSAHS的关系n nOSAHS病理生理学的根底改变是反复发作的低氧血症和高碳酸血症，由此可导致神经体液的一系列改变。
6、n n我们假设OSAHS患儿在导致神经体液的一系列改变的同时，也引起Orexin-A的改变。第九页，共四十页。1.4 研究目的n n本研究通过临床诊断试验的评价方法，评估Orexin-A 在筛选OSAHS时作为血清学指标的用途。从而为儿童OSAHS的诊断寻找一种较为准确、价廉、易于推广的诊断方法。第十页，共四十页。2、资料与方法，、资料与方法，2.1研究对象研究对象 n n自2005年10月至2006年10月因睡眠打鼾在我院门诊就诊及住院的儿童。n n所有患儿经询问病史、进行相关检查排除心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、内分泌、代谢性疾患以及神经肌肉病者。所有受试者均食欲正常，均无食欲亢进或厌食
7、情况。第十一页，共四十页。2.2 研究方法研究方法：技术路线：技术路线 打鼾儿童打鼾儿童 检测血清检测血清orexin-Aorexin-A PSG PSG监测监测 OSAHS OSAHS组组 对照组对照组 统计学分析、诊断价值评价统计学分析、诊断价值评价 第十二页，共四十页。2.2 标本的采取及盲法测定标本的采取及盲法测定n n测量采用单盲原那么，检测者在未知被测标本所代表患者确实诊诊断的前提下完成定量检测工作。n n采用竞争酶联免疫分析法(EIA)测定血清Orexin-A水平，所用试剂盒购自浙大生物基因工程有限责任公司，由美国ADR公司生产，所有标本严格按照说明书操作。第十三页，共四十页。2
8、.2研究方法研究方法：PSG监测监测 n n采血当晚全部受试者均采用澳大利亚COMPUMEDICS公司E系列多导睡眠监测仪进行PSG监测。n n监测时间为自受监当晚就寝至次日早晨觉醒连续检查至少7小时。n n检测工程包括脑电图、眼动电图、口鼻气流、胸腹运动、SaO2等指标，根据监测结果计算MAI、AHI、LSaO2、MSaO2等，同时计算BMI。第十四页，共四十页。2.2 诊断诊断OSAHS的金标准的金标准 n n 诊断标准依据中华医学会耳鼻咽喉科分会2002年4月制定的诊断依据并参考国内外其它文献来制定，即：睡眠过程中口鼻气流量较根底水平降低50%以上，持续时间6s，伴血氧饱和度下降4%为低
9、通气；口鼻气流停止6s为呼吸暂停；以AHI5次/h,伴LSaO292%作为儿童OSAHS的诊断标准。n n按按AHIAHI将将OSAHSOSAHS组又分为轻度组组又分为轻度组5 5次次/hAHI/hAHI1010次次/h/h、中度组、中度组1010次次/hAHI/hAHI2020次次/h/h、重度组、重度组AHI20AHI20次次/h/h。第十五页，共四十页。2.2 PS诊断标准诊断标准n n PS(对照组)：1睡眠时打鼾2无打鼾引起的白天病症或睡眠紊乱3PSG的表现为经常在睡眠中有长时间的打鼾睡眠期间无觉醒、睡眠不受干扰、血氧饱和度和二氧化碳在正常范围表现为该年龄正常的睡眠形式表现为该年龄正
10、常的睡眠中呼吸形式不符合其他睡眠障碍性疾病的诊断标准。第十六页，共四十页。样本含量样本含量 n n经金标准确诊为 OSAHS的AHI5次/h患儿40例OSAHS组，男24例，女16例，年龄7.01.4岁；其中，轻度14例、中度17例、重度9例。排除OSAHS者原发性鼾症纳如对照组为20例AHI5次/h，男12例，女8例，年龄7.31.2岁；第十七页，共四十页。2.3统计学处理统计学处理n n采用PEMS 3.1统计软件和Microsoft Excel 2000软件进行处理和分析 n n以PSG 监测结果作为金标准，根据血清Orexin-A不同水平与金标准比较得出的灵敏度、假阳性率1-特异度绘制
11、ROC曲线确定血清Orexin-A最佳答案截断值，使用Microsoft Excel 2000软件计算诊断性试验的灵敏度、特异度,对数据进行分层处理，计算不同检测水平的阳性似然比。第十八页，共四十页。3.结结 果果3.1各组研究对象根本情况比各组研究对象根本情况比较较n nOSAHS组的年龄7.01.4与对照组7.31.2相比t=-0.31，P=0.71,以及两组间男/女性别相比差异均无统计学意义P0.05。OSAHS组BMI与对照组比较差异无统计学意义t=-0.92，P0.05。第十九页，共四十页。表表1 两组研究对象睡眠监测指标及血清两组研究对象睡眠监测指标及血清Orexin-A水平比较水
12、平比较组 别合计BMI(Kg/m2)AHI（次/h）MAI（次/h）LSaO2（%）Orexin-a (ng/ml)全组男女对照组2017.513.751.50.51.30.496.72.50.280.110.290.110.270.11OSAHS组4018.303.9715.25.415.33.274.85.90.490.100.480.100.500.10t值0.9211.2310.4512.184.933.746.59P值0.050.010.010.010.010.010.01第二十页，共四十页。表表2 不同血清不同血清Orexin-A水平诊断水平诊断OSAHS的灵敏度和特异度的灵敏度和
13、特异度Orexin-A（ng/ml）灵敏度（%）特异度（%）0.2698.508.200.2896.7022.680.3093.1046.350.3290.5668.220.3488.4275.410.3685.0080.000.3875.1587.320.4062.3292.600.4255.6498.600.4447.6199.70第二十一页，共四十页。图图2 检测血清检测血清Orexin-A来诊断来诊断OSAHS的的ROC曲线曲线AA第二十二页，共四十页。表表3 血清血清Orexin-A筛查筛查OSAHS的敏感的敏感性及特异性性及特异性血清Orexin-APSG标准合计OSAHS非OSA
14、HS阳性34438阴性61622合计402060注：1血清Orexin-A水平大于0.36ng/ml 者认为阳性第二十三页，共四十页。血清血清Orexin-A筛查筛查OSAHS的诊断价值的诊断价值评价评价 n n如果患儿Orexin-A水平高于0.36ng/ml最佳答案截断值，那么患儿患有OSAHS的可能性增加，其灵敏度为85.00%，特异度为80.00%。n n正确判断OSAHS的阳性似然比4.25，结果与PSG诊断的符合率一致率为83.33%，Orexin-A0.36 ng/ml时诊断OSAHS的阳性预测值为84.37%，而排除OSAHS的阴性预测值为82.14%。第二十四页，共四十页。O
15、SAHS患儿血清患儿血清Orexin-A分层检验分层检验结果结果n n结果显示：Orexin-A0.26ng/ml时，+LR为0.125；0.26Orexin-A0.32ng/ml时，+LR为2.19；0.32Orexin-A0.38ng/ml时，+LR为3.58；0.38Orexin-A0.44ng/ml时，+LR为9.83；0.44ng/mlOrexin-A时，+LR为47；应用阳性似然比，可计算疑诊患者患OSAHS的验后概率，进而估算其患病的几率。第二十五页，共四十页。表表4 OSAHS患者轻、中、重组血清患者轻、中、重组血清Orexin-A水平比较水平比较 xs 组 别例数Orexin
16、-a(ng/ml)轻度组140.370.10中度组170.480.09重度组90.610.07F值3.83P值0.03第二十六页，共四十页。表表5 OSAHS组血清组血清Orexin-A水平与水平与各睡眠监测指标相关性分析结果各睡眠监测指标相关性分析结果指 标rPAHI0.4270.02MAI0.4680.02LSaO2-0.5270.00MSaO2-0.5410.00BMI-0.2120.26第二十七页，共四十页。OSAHS组手术前后各项指标及血清组手术前后各项指标及血清Orexin-A水平变化水平变化 组别例数AHIMAILSaO2血清Orexin-A术前1217.24.416.33.17
17、2.83.90.600.11术后126.21.54.91.389.62.90.360.10t值4.873.885.163.51P值0.010.010.010.01第二十八页，共四十页。4、讨、讨 论论n n在我国，人口基数大，儿童病人多，而医疗检查设施少，在我国，人口基数大，儿童病人多，而医疗检查设施少，特别是儿童特别是儿童PSGPSG检查，由于费用、人员、设备等方面原因，检查，由于费用、人员、设备等方面原因，还不能广泛开展，在这种情况下，寻找能够初筛还不能广泛开展，在这种情况下，寻找能够初筛OSAHSOSAHS的方法就显得尤为重要。的方法就显得尤为重要。n n近年来的研究说明近年来的研究说明
18、Orexin-AOrexin-A可以影响下丘脑多个内稳可以影响下丘脑多个内稳态中心区，并进一步控制觉醒状态，通过下丘脑背缝核态中心区，并进一步控制觉醒状态，通过下丘脑背缝核区和篮板区的神经活动来提高觉醒程度从而抑制快动眼区和篮板区的神经活动来提高觉醒程度从而抑制快动眼相睡眠相睡眠REMREM。第二十九页，共四十页。4、讨、讨 论论n n虽然儿童OSAHS与成人在病因、发病机制及临床表现等方面有所区别，但也存在着严重的睡眠结构的紊乱，特别是深睡眠和快动眼睡眠REM减少。根据以上论点用检测血清Orexin-A水平来初步筛查OSAHS理论上是可行的，我们对实际病人进行的研究结果，也证实了这一点。第三
19、十页，共四十页。4、讨、讨 论论n n儿童OSAHS患者血清Orexin-A水平显著高于对照组且OSAHS重度组Orexin-A水平高于轻、中度组。n n界值以Orexin-A0.36ng/ml时综观效果最好，在此水平上血清Orexin-A筛查诊断OSAHS的灵敏度为85.0%，特异度为80.0%。n n假设Az为0.70.9，诊断价值为中等；由此可见本研究用检测Orexin-A来诊断OSAHS有中度准确性。n n以上结果说明，血清Orexin-A可以作为一种血清标志物来初步筛查可疑OSAHS患儿。第三十一页，共四十页。4、讨、讨 论论n n此方法与此方法与PSGPSG诊断的结果相比时，二者相
20、同的百分率为诊断的结果相比时，二者相同的百分率为83.33%83.33%。Orexin-AOrexin-A0.36 ng/ml0.36 ng/ml时正确诊断时正确诊断OSAHSOSAHS的阳性预测值为的阳性预测值为84.37%84.37%，也就是说，也就是说Orexin-AOrexin-A0.36 0.36 ng/mlng/ml时患有时患有OSAHSOSAHS的概率时的概率时84.37%84.37%，我们认对这局，我们认对这局部患儿应尽早做部患儿应尽早做PSGPSG监测，以便及时对存在监测，以便及时对存在OSAHSOSAHS者进者进行治疗。行治疗。n n而排除而排除OSAHSOSAHS的阴性预
21、测值为的阴性预测值为82.14%82.14%，也就是说，也就是说Orexin-AOrexin-A0.36 ng/ml0.36 ng/ml时排出时排出OSAHSOSAHS的概率为的概率为82.14%82.14%，对这局部患儿可结合临床表现，建议门诊随，对这局部患儿可结合临床表现，建议门诊随访。访。第三十二页，共四十页。4、讨、讨 论论n n我们对血清Orexin-A水平作了分层检测分析，得出各层的阳性似然比+LR，临床医师可根据就诊病人的病史、病症、体征，以及其他一些问卷资料和实验室指标，估计其患病的验前概率，并通过血清Orexin-A检测结果得出的+LR，可初步计算疑诊病人患OSAHS可能性，
22、有助于进一步诊断及治疗OSAHS患儿。第三十三页，共四十页。4、讨、讨 论论n n而且12例OSAHS患者术后血清Orexin-A水平较术前降低。提示血清Orexin-A能够反映OSAHS患者治疗效果。n n血清Orexin-A水平与AHI、觉醒指数呈正相关，与LSaO2、MSaO2呈负相关。n n这些结果提示：患者血清Orexin-A水平与OSAHS的临床严重程度是相关的，有助于早期识别OSAHS患儿，以采取积极有效的治疗措施。第三十四页，共四十页。4、讨、讨 论论n n需要指出的事，我们研究结果的敏感性和特异性不是很高，这可能与我们的样本量较小有关。如果增加样本量，况且能够与临床表现筛查O
23、SAHS联合进行筛检，可能会大大提高敏感性和特异性，对临床将更有指导意义。第三十五页，共四十页。4、讨、讨 论论n n检测Orexin-A水平只需患者清晨血约12ml，无需添置新的机器尤其是昂贵的PSG仪。无需睡眠检测技术专业人员，更无需患者入院留观，对病人的生活和睡眠无影响，检查费用低，因而容易被患者接受。可以有效而可靠的在门诊初筛OSAHS患儿以及鉴别OSAHS 和PS。第三十六页，共四十页。4、讨、讨 论论n n儿童OSAHS患者血清Orexin-A水平升高，其可能原因为：由于缺氧造成儿童夜间不断觉醒、睡眠片段化，间歇性缺氧导致交感神经系统的活性增加，从而使下丘脑后部的食欲素神经元受到刺
24、激，导致食欲素分泌增加。食欲素神经元可将这种刺激投射到单胺能神经元抑制脑胆碱能神经元的快速眼动活动，从而抑制REM期睡眠，并引起组胺释放，使觉醒增加。而OSAHS患儿恰恰存在明显的REM剥夺现象。因此，食欲素神经元兴奋传递增加，不仅影响了患者的微觉醒，而且导致血清Orexin-A水平增高。而本研究中血清Orexin-A水平与觉醒指数呈正相关也符合上述观点。第三十七页，共四十页。4、结论、结论n n综上所述，我们认为，检测血清Orexin-A水平,由于它的无创性、平安性、易行性、廉价性以及诊断的可靠性，也许可以作为一种生物学指标来初步筛查可疑OSAHS的患儿并且可以作为判断OSAHS病情严重程度
25、以及治疗效果的血清学指标。n n但由于目前对但由于目前对Orexin-AOrexin-A临床研究还比较少，通过检测临床研究还比较少，通过检测血清血清Orexin-AOrexin-A来初筛睡眠呼吸暂停低通气综合症仅是来初筛睡眠呼吸暂停低通气综合症仅是一种新尝试，仍然需要进一步大规模多中心随机双盲对一种新尝试，仍然需要进一步大规模多中心随机双盲对照实验来证实。照实验来证实。第三十八页，共四十页。致致 谢谢n n感谢我的导师徐佩茹教授三年来对我思想和学业上的悉心指导和教诲。n n感谢多力坤主任在我的课题立题和设计中给予的精心指导和无私帮助。n n感谢徐秦教授、杨魁兰教授、张卫平教授、严媚主任、李明霞主任以及王莉老师对论文所提出的珍贵意见和建议。n n感谢睡眠中心叶红技师、检验科古丽娜老师。第三十九页，共四十页。内容总结1、背景。是一种以上呼吸道局部阻塞和/或间歇地完全阻塞阻塞性呼吸暂停为特征的睡眠呼吸紊乱.。手术切除扁桃体、腺样体是治疗儿童OSAHS的主要方法，手术有效率达90%.。目前能为儿童做睡眠监测并进行结果分析的睡眠实验室还不多。自2005年10月至2006年10月因睡眠打鼾在我院门诊就诊及住院的儿童。所有受试者均食欲正常，均无食欲亢进或厌食情况。假设Az为0.70.9，诊断价值为中等第四十页，共四十页。