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1、第七章第七章 细胞的内膜系统细胞的内膜系统内膜系统内膜系统:定义:细胞内，在结构、功能和发生上相关的膜性细胞器或膜性结构称为细胞内膜系统，如溶酶体、内质网、高尔基复合体和各种小泡等。功能：区隔化；增加内表面积，提高代谢和调节能力。主要功能之一：蛋白质的合成及分选。核糖体 （分选信号）内质网 高尔基复合体 溶酶体细胞质基质细胞质基质:细胞质基质是真核细胞的细胞质中除了细胞器和其他有形成分以外的较为均质而半透明的液体部分。成分：蛋白质、水分、无机离子、糖类、RNA等，细胞质基质是细胞的重要结构成分，其体积约占细胞质的一半。功能：完成各种中间代谢过程，维持细胞正常形态结构，蛋白质修饰和选择性降解等。
2、第第1 1节内质网节内质网K.R.Porter等于1945年发现于培养的小鼠成纤维细胞，因最初看到的是位于细胞质内部的网状结构，故名内质网（endoplasmic reticulum，ER）。一、内质网的一般特点一、内质网的一般特点内质网（endoplasmic reticulum，ER）：在细胞核附近的细胞质内部区域的一些小管和小泡连接形成的网状结构。单位结构：由单位膜围成的小管、小泡和扁囊。用整装细胞电镜技术（宋金丹）发现：1.以核为中心向周围扩展；2.核膜周围较稠密，形成复杂的立体结构；3.远离核处较稀疏，延伸。形态结构差异与不同的细胞有关：分布状态、多少与生理功能有关：二、二、内质网的
3、化学组成内质网的化学组成微粒体：应用蔗糖密度梯度离心方法，从组织 细胞匀浆中分离出的，直径100纳米的亚微颗粒。为内质网碎片，经离心后断裂而成的封闭小泡。粗面微粒体：来自粗面内质网。滑面微粒体：来自滑面内质网。部分来自膜、高尔基复合体等。化学组成：同生物膜，由脂类（卵磷脂多）和蛋白质 （比细胞膜多）组成。含酶：葡萄糖-6-磷酸酶（标志酶），电子传递体系，等。三、内质网的类型和功能三、内质网的类型和功能1.粗面内质网（rER）：附有核糖体。核糖体有信号肽者，附着到内质网，合成分泌蛋白。如抗体，酶等。核糖体无信号肽者，游离在胞质中，合成结构蛋白。多者，分泌蛋白旺盛的细胞；如：胰腺细胞，浆细胞。少者
4、，未分化、低分化的细胞。胚胎、干、肿瘤细胞。rER功能：蛋白质的合成、修饰加工、分选 和转运。rER的功能的功能（一）蛋白质的合成（一）蛋白质的合成蛋白质都是在核糖体上合成的，并且起始于细胞质基质，但是有些蛋白质在合成开始不久后便转在内质网上合成，这些蛋白主要有：1.向细胞外分泌的蛋白、如抗体、激素；2.膜的整合蛋白；3.需要与其它细胞组分严格分开的酶，如溶酶体的各种水解酶；4.需要进行修饰的蛋白，如糖蛋白。G.Blobel等1975年提出了信号假说(Signal hypothesis)，认为蛋白质N端的信号肽，指导蛋白质转至内质网上合成，因此获1999年诺贝尔生理医学奖。蛋白质转移到内质网合
5、成涉及以下成分：1.信号肽（signal peptide），位于新合成肽链的N端，一般1630个氨基酸残基，含有6-15个连续排列的带正电荷的非极性氨基酸，由于信号肽又是引导肽链进入内质网腔的一段序列，又称开始转移序列（start transfer sequence）；2.信号识别颗粒（signal recognition particle，SRP），由6种 多 肽 组 成，结 合 一 个 7S RNA，属 于 一 种RNP(ribonucleoprotein)。能与信号序列结合，导致蛋白质合成暂停。3.SRP受体（SPR receptor），内质网膜的整合蛋白，异二聚体，可与SRP特异结合。
6、4.停止转移序列（stop transfer sequence），与内质网膜的亲合力很高，阻止肽链继续进入网腔，成为跨膜Pr。5.转位因子（translocator，translocon），由3-4个Sec61蛋白构成的通道，每个Sec61由3条肽链组成。蛋白质转入内质网合成的过程：信号肽与SRP结合肽链延伸终止SRP与受体结合SRP脱离信号肽肽链在内质网上继续合成，同时信号肽引导新生肽链进入内质网腔信号肽切除肽链延伸至终止。这种肽链边合成边向内质网腔转移的方式，称为co-translational translocation。Insertion of a Multipass Transmem
7、brane protein into the ER membrane（二）、蛋白质的修饰与加工（二）、蛋白质的修饰与加工包括糖基化、羟基化、酰基化、二硫键形成等，其中最主要的是糖基化，几乎所有内质网上合成的蛋白质最终被糖基化。糖基化的作用：使蛋白质能够抵抗消化酶的作用；赋予蛋白质传导信号的功能；某些蛋白只有在糖基化之后才能正确折叠。糖基一般连接在4种氨基酸上，分为2种：O-连接的糖基化（O-linked glycosylation）：与Ser、Thr和Hyp的OH连接，连接的糖为半乳糖或N-乙酰半乳糖胺，在高尔基体上进行。N-连接的糖基化（N-linked glycosylation）：与天冬
8、酰胺残基的NH2连接，糖为N-乙酰葡糖胺。内质网上进行N-连接的糖基化。糖的供体为核苷糖，如CMP-唾液酸、GDP-甘露糖、UDP-N-乙酰葡糖胺。糖分子首先被糖基转移酶转移到膜上的磷酸长醇（dolichol phosphate）分子上，装配成寡糖链。再被寡糖转移酶转到新合成肽链特定序列（Asn-X-Ser或Asn-X-Thr）的天冬酰胺残基上。Protein glycosylation in rER（三）、新生肽链的折叠、组装和运输（三）、新生肽链的折叠、组装和运输COP II介导由内质网输出的膜泡运输，这种膜泡由内质网的排出位点（exit sites）以出芽的方式排出。不同的蛋白质在内质网
9、腔中停留的时间不同，这主要取决于蛋白质完成正确折叠和组装的时间，这一过程是在属于hsp70家族的ATP酶的作用下完成的，需要消耗能量。有些无法完成正确折叠的蛋白质被输出内质网，转入溶酶体中降解掉，大约90%的新合成的T细胞受体亚单位和乙酰胆碱受体都被降解掉，而从未到达靶细胞膜。（四）膜脂的合成（四）膜脂的合成构成细胞膜和细胞内膜系统的膜脂如磷脂和胆固醇等，大部分在粗面内质网合成。在内质网合成的主要磷脂是卵磷脂。2.滑面内质网（sER）：无核糖体附着，由分枝小管，小泡组成。分布：显示细胞种类特征解毒作用：丰富。如肝细胞。吸收：调节肌肉的收缩。sER的功能1）.脂类的合成 合成 胆固醇 转化 类固
10、醇激素(肾上腺激素，雄、雌性激素）脂肪的合成：在肝，小肠细胞中合成2）.糖原的合成与分解 如：肝中小鼠尽食后，糖原 减少，sER增多。3）.其他功能 肝中有解毒酶系；如细胞色素P450通过羟基化而使脂溶性废物或代谢产物失活并溶解于水，使一些农药或其它药物失活，排出细胞后送入尿液。肌质网的作用；盐酸的分泌和渗透压调节第第2 2节高尔基复合体节高尔基复合体发现：1898年意大利Golgi发现。分布：（1）近细胞核：胰腺细胞，神经细胞等（2）沿小管至边沿：肝细胞（3）分散状：无脊椎动物，植物细胞。一、一、高尔基复合体的形态结构高尔基复合体的形态结构光学显微镜下：网状；电子显微镜下：分为三部分反面高尔
11、基网络(TGN)：有分泌泡，分选蛋白质。中间平囊区：蛋白的糖基化，糖脂合成，多糖合成。顺面高尔基网络(CGN)：运输小泡，筛选新合成的蛋白 和脂类。二、二、高尔基复合体的化学组成高尔基复合体的化学组成高尔基复合体含有大约60%的蛋白和40%的脂类，具有一些和ER共同的蛋白成分。膜脂中磷脂酰胆碱的含量介于ER和质膜之间，中性脂类主要包括胆固醇，胆固醇酯和甘油三酯。高尔基复合体中的酶主要有糖基转移酶、磺基-糖基转移酶、氧化还原酶、磷酸酶、蛋白激酶、甘露糖苷酶、转移酶和磷脂酶等不同的类型。标志酶为糖基转移酶。三、三、高尔基复合体的高尔基复合体的功能功能蛋白质的加工、分选发送；内膜交通。（一）分泌蛋白
12、的加工与修饰.糖蛋白的合成和修饰O-连接寡糖链：酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸 残基侧链的OH基团与寡糖共价结合，糖基化，形成O-连接的寡糖糖蛋白。加工修饰N-连接寡糖糖蛋白N-连接与连接与O-连接的寡糖比较连接的寡糖比较.蛋白质的加工改造酶原 酶胰岛素原（ABC段）胰岛素（AB链）无活性切除C段有活性RER上合成蛋白质进入ER腔COPII运输泡进入CGN在medial Golgi中加工在TGN形成分泌泡运输与质膜融合、排出。（二）（二）高高尔尔基复合体与蛋白基复合体与蛋白质质的分的分选选和运和运输输生化分区：每区有一个或几个扁囊组成，完成分选（1）分泌蛋白（2）跨膜蛋白（3）溶酶体蛋白由运输小泡分送
13、蛋白质膜泡运输（三）（三）高高尔尔基复合体与基复合体与溶溶酶体的形成体的形成（四）（四）高高尔基复合体与基复合体与细胞内膜的交通胞内膜的交通内质网 高尔基复合体 膜（膜流）膜厚，物质组成，分泌物浓度说明为枢钮作用。出芽出芽出芽出芽挽救挽救挽救挽救(五五)高尔基复合体是有极性的细胞器高尔基复合体是有极性的细胞器位置方向物质转运与生化极性第第3 3节溶酶体节溶酶体溶酶体（lysosome）为C.de Duve与B.Novikoff 1955年首次发现。是单层膜围绕、内含多种酸性水解酶类的囊泡状细胞器，其主要功能是进行细胞内消化。一、溶酶体的形态特点和化学组成一、溶酶体的形态特点和化学组成具有异质性
14、，形态大小及内含的水解酶种类都可能有很大的不同。酸性磷酸酶是标志酶。膜有质子泵，形成和维持溶酶体中酸性的内环境。具有多种载体蛋白用于水解的产物向外转运。膜蛋白高度糖基化，且糖基朝溶酶体内，可能有利于防止自身膜蛋白降解。二、溶酶体的类型溶酶体的类型（1）初级溶酶体：只有酶，不含底物 （2）次级溶酶体：初级溶酶体+吞噬底物1）自噬溶酶体：自噬泡+初级溶酶体 2）异噬溶酶体：异噬泡+初级溶酶体 3）残余体：吞噬性溶酶体到达末期阶段时，一些未被消化和分解的残留物质。如：脂褐质，含铁小体肝细胞脂褐质肝细胞脂褐质三、溶酶体的发生三、溶酶体的发生发生途径发生途径分选途径多样化分选途径多样化 酶的加工方式多样
15、化酶的加工方式多样化 糖侧链的部分水解、膜蛋白等四、溶酶体的四、溶酶体的功能功能.细胞内物质的消化自噬作用异噬作用.细胞外物质的消化受精过程骨质更新.自溶作用蝌蚪变态.调节激素分泌分泌自噬五、溶酶体与疾病五、溶酶体与疾病矽肺：二氧化硅尘粒（矽尘）吸入肺泡后被巨噬细内吞噬，导致吞噬细胞溶酶体破裂，水解酶释放，细胞崩解，矽尘释出，后又被其他巨噬细内吞噬，如此反复进行。激活成纤维细胞，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化。肺结核：结核杆菌不产生内、外毒素,也无荚膜和侵袭性酶。但是菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗溶酶体的杀伤作用,使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖,导致巨噬细胞裂解,释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过
16、程，引起肺组织钙化和纤维化。类风湿性关节炎：溶酶体膜很易脆裂。各类贮积症台-萨氏综合征（Tay-Sachs disease）：溶酶体缺少氨基已糖酯酶A，导致神经节甘脂GM2积累。II型糖原累积病（Pompe病）：缺乏-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累。Gaucher病：缺乏-葡萄糖苷酶，葡糖脑苷脂沉积。细胞内含物病（inclusion-cell disease）：N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶单基因突变。高尔基体中加工的溶酶体前酶上不能形成M6P分选信号，病人成纤维细胞的溶酶体中没有水解酶，底物在溶酶体中贮积，形成“包涵体”。台台-萨氏综合症溶酶体的同心圆结构萨氏综合症溶酶体的同心圆结构第第4
17、 4节节 过氧化物酶体过氧化物酶体Rhodin 1954发现于鼠肾小管上皮细胞。一、形态结构和化学组成.单位膜组成.圆形或卵圆形.类核体：常含有结晶（尿酸氧化酶结晶）.标志酶：过氧化氢酶烟草叶肉细胞的过氧化物酶体（中央具有尿酸氧化酶形成的晶体状核心）二、功能二、功能RH2+O2R+H2O2H2O2+RH2 R+H2O具有解毒作用，过氧化氢酶利用H2O2将酚、甲醛、甲酸和醇等有害物质氧化，饮入的酒精1/4是在过氧化物酶体中氧化为乙醛。三、发生三、发生过氧化物酶体中所有的酶都由核基因编码，在细胞质基质中合成，在信号肽的引导下，进入过氧化物酶体。引导蛋白质进入过氧化物酶体的信号序列是-Ser-Lys
18、-Leu-COO-。膜脂在内质网上合成后，通过磷脂转移蛋白PTP转移而来。已有的过氧化物酶体在细胞分裂时，以分裂方式传给子代细胞。再进行进一步的装配。信号识别颗粒（SRP）SRP：是核酸和蛋白质的复合体系，但比核糖体简单，存在细胞质内组成：7s RNA(300个核苷酸)、68k、70k、9k、14k、19k、5k的6条多肽链6条多肽链形成6个球状结构7s RNA象一根线把他们尤其是9、14、19、68k4个肽牵在一起GTP结合部位：SRP与信号肽结合需GTP。疏水部位：与疏水信号肽结合与SRP受体结合部位SRP功能功能：帮助正在合成肽链的核糖体和ER结合。当信号肽在核糖体合成后SRP即与之结合
19、继而由SRP介导将SRP-信号肽-核糖体复合物与内质网上的SRP受体（停泊蛋白）相结合。SRP与信号肽链结合使肽链合成暂停SRP阻遏肽链合成的生理意义可能是：(1)在多肽链合成前，给予核糖体足够时间与内质网膜结合，以保证蛋白质不于释放胞液。(2)以免肽链过长而产生不成熟的卷曲。rERsERN-连接与连接与O-连接的寡糖比较连接的寡糖比较特特征征N-连接连接O-连接连接1.合成部位合成部位粗面内质网粗面内质网粗面内质网或高尔基体粗面内质网或高尔基体2.合成方式合成方式来来自自同同一一个个寡糖前体寡糖前体一个个单糖加上去一个个单糖加上去3.与之结合的与之结合的氨基酸残基氨基酸残基天冬酰胺天冬酰胺丝
20、氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸羟赖氨酸、羟脯氨酸4最终长度最终长度 至少至少5个个糖残基糖残基一般一般14个糖残基，个糖残基，但但ABO血型抗原较长血型抗原较长5.第第一一个个糖糖残残基基N乙酰葡萄乙酰葡萄糖胺糖胺N乙酰半乳糖胺等乙酰半乳糖胺等蛋白质糖基化的特点及其生物学意义蛋白质糖基化的特点及其生物学意义糖糖蛋蛋白白寡寡糖糖链链的的合合成成与与加加工工都都没没有有模模板板，靠靠不不同同的的酶酶在在细细胞不同间隔中经历复杂的加工过程才能完成。胞不同间隔中经历复杂的加工过程才能完成。糖糖基基化化的的主主要要作作用用是是蛋蛋白白质质在在成成熟熟过过程程中中折折叠叠成成正正确确构构
21、象象和和增增加加蛋蛋白白质质的的稳稳定定性性；多多羟羟基基糖糖侧侧链链影影响响蛋蛋白白质质的的水水溶溶性性及及蛋蛋白白质质所所带带电电荷荷的的性性质质。对对多多数数分分选选的的蛋蛋白白质质来来说说,糖基化并非作为蛋白质的分选信号。糖基化并非作为蛋白质的分选信号。进进化化上上的的意意义义：寡寡糖糖链链具具有有一一定定的的刚刚性性，从从而而限限制制了了其其它它大大分分子子接接近近细细胞胞表表面面的的膜膜蛋蛋白白，这这就就可可能能使使真真核核细细胞胞的的祖祖先先具具有有一一个个保保护护性性的的外外被被，同同时时又又不不象象细细胞胞壁壁那那样样限限制制细细胞的形状与运动。胞的形状与运动。光镜下的内皮细
22、胞：绿色荧光定位溶酶体发生途径发生途径溶酶体酶的合成及N-连接的糖基化修饰（RER）高尔基体cis膜囊寡糖链上的甘露糖残基磷酸化M6PN-乙酰葡萄糖胺磷酸转移酶高尔基体trans-膜囊和TGN膜（M6P受体）溶酶体酶分选与局部浓缩以出芽的方式转运到前溶酶体磷酸葡萄糖苷酶磷酸化识别信号：信号斑溶酶体的发生过程溶酶体的发生过程分选途径多样化分选途径多样化 依赖于M6P 的分选途径的效率不高，部分溶酶体酶通过运输小泡直接分泌到细胞外。在细胞质膜上也存在依赖于钙离子的M6P受体，同样可与胞外的溶酶体酶结合，通过受体介导的内吞作用，将酶送至前溶酶体中，M6P受体返回细胞质膜，反复使用。还存在不依赖于M6P的分选途径（如酸性磷酸酶、分泌溶酶体的perforin和granzyme）