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1、Chapter 39-Lactam Antibiotics 是抗生素的开发中心，在各种是抗生素的开发中心，在各种抗感染治疗中占主要地位。抗感染治疗中占主要地位。第一节第一节 分类、抗菌机制和耐药性分类、抗菌机制和耐药性 天然青霉素天然青霉素 青霉素族青霉素族 半合成青霉素半合成青霉素 第一代第一代 头孢菌素族头孢菌素族 第二代第二代 第三代第三代 第四代第四代 其他其他-内酰胺类内酰胺类,-内酰胺酶抑制药等内酰胺酶抑制药等青霉素类抗生素分类青霉素类抗生素分类n窄谱青霉素类窄谱青霉素类 青霉素青霉素G、青霉素青霉素Vn广谱青霉素类广谱青霉素类 氨苄西林氨苄西林、阿莫西林阿莫西林 n耐酶青霉素类耐
2、酶青霉素类 甲氧西林甲氧西林、苯唑西林苯唑西林 n抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林羧苄西林、哌拉、哌拉西林西林n抗抗G-杆菌青霉素类杆菌青霉素类 美西林美西林、匹美西林匹美西林抗菌机制抗菌机制 -内酰胺类内酰胺类与与PBPs结合结合抑制细抑制细胞壁粘肽合成酶胞壁粘肽合成酶抑制粘肽的合成抑制粘肽的合成粘粘肽生成肽生成细胞壁缺损细胞壁缺损菌体内渗透压菌体内渗透压高，水分内渗高，水分内渗 菌体膨胀、变形菌体膨胀、变形 细菌细菌裂解、死亡。裂解、死亡。1.1.产生产生产生产生-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶2.2.与药物结合与药物结合与药物结合与药物结合 -内酰胺酶牢固
3、结合（牵制机制）内酰胺酶牢固结合（牵制机制）内酰胺酶牢固结合（牵制机制）内酰胺酶牢固结合（牵制机制）3.3.PBPsPBPs靶位结构的变化靶位结构的变化靶位结构的变化靶位结构的变化4.4.细胞壁外膜通透性改变细胞壁外膜通透性改变细胞壁外膜通透性改变细胞壁外膜通透性改变5.5.增强药物外排增强药物外排增强药物外排增强药物外排6.6.缺乏自溶酶缺乏自溶酶缺乏自溶酶缺乏自溶酶-内酰胺类内酰胺类耐药性产生的机制耐药性产生的机制2.青霉素类青霉素类Penicillins1.分类分类：天然青霉素天然青霉素 由青霉菌培养液提取，由青霉菌培养液提取，有有5种，其中种，其中青霉素青霉素G吸收率吸收率 高、性质稳
4、定、疗效好高、性质稳定、疗效好 半合成青霉素半合成青霉素 在天然结构基础上在天然结构基础上 进行改造，有几百种进行改造，有几百种2.结构：结构：6-APA+侧链侧链体内过程体内过程n不耐酸，口服吸收少而不规则；肌注吸不耐酸，口服吸收少而不规则；肌注吸收快而完全收快而完全n吸收后主要分布于细胞外液吸收后主要分布于细胞外液n药物大部分经肾小管分泌排泄药物大部分经肾小管分泌排泄n为延长青霉素为延长青霉素G的作用时间，采用溶解度的作用时间，采用溶解度小的普鲁卡因青霉素和苄星青霉素小的普鲁卡因青霉素和苄星青霉素青霉素青霉素G的抗菌谱的抗菌谱nG+球菌球菌 溶血性链球菌、不产酶的金葡菌、溶血性链球菌、不产
5、酶的金葡菌、敏感的肺炎球菌等敏感的肺炎球菌等nG+杆菌杆菌 白喉、炭疽、破伤风、乳酸杆菌白喉、炭疽、破伤风、乳酸杆菌nG-球菌球菌 奈瑟菌奈瑟菌 n少数少数G-杆菌杆菌 流感杆菌流感杆菌n螺旋体、放线杆菌螺旋体、放线杆菌 梅毒、钩端螺旋体梅毒、钩端螺旋体青霉素青霉素G的适应证的适应证 治疗敏感的治疗敏感的G+球菌球菌和杆菌和杆菌G-球菌及螺旋球菌及螺旋体感染的疾病体感染的疾病n溶血性链球菌感染：溶血性链球菌感染：咽炎、猩红热咽炎、猩红热。n其他链球菌感染：其他链球菌感染：草绿色链球菌引起的心内膜草绿色链球菌引起的心内膜炎需大量静滴有效。炎需大量静滴有效。n流行性脑脊髓膜炎、淋病、梅毒流行性脑脊
6、髓膜炎、淋病、梅毒nG+杆菌感染：杆菌感染：破伤风、白喉、炭疽破伤风、白喉、炭疽青霉素的不良反应青霉素的不良反应1.变态反应变态反应n一般的变态反应一般的变态反应:皮疹、血清病皮疹、血清病 n过敏性休克过敏性休克:呼吸困难呼吸困难 循环衰竭循环衰竭 中枢症状中枢症状:意识丧失意识丧失昏迷抽搐昏迷抽搐死亡死亡过敏的原因过敏的原因 青霉素的青霉素的降解产物如青霉噻唑蛋白、降解产物如青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等青霉烯酸等刺激机体产生抗体刺激机体产生抗体过敏反应。过敏反应。1.仔细询问过敏史，凡过敏者禁用仔细询问过敏史，凡过敏者禁用2.避免滥用和局部应用避免滥用和局部应用3.避免在病人饥饿时用药避免在病人
7、饥饿时用药4.不在没有急救药和抢救设备使用不在没有急救药和抢救设备使用5.注射前必须做皮试注射前必须做皮试6.青霉素性质不稳定，注射液需现用现配青霉素性质不稳定，注射液需现用现配7.注射后观察注射后观察0.5h,方可离去方可离去8.一旦发生过敏性休克，立即抢救一旦发生过敏性休克，立即抢救防治措施：防治措施：急救：急救：n注射肾上腺素注射肾上腺素 n人工呼吸，也可输液和使用糖皮人工呼吸，也可输液和使用糖皮质激素和抗组胺药质激素和抗组胺药2.赫氏反应赫氏反应n治疗钩端螺旋体和梅毒螺旋体病时治疗钩端螺旋体和梅毒螺旋体病时症症状加剧。状加剧。n多发生在首次用药多发生在首次用药8 81212h h之内。
8、之内。n表现：全身不适、寒战、高烧、咽痛、表现：全身不适、寒战、高烧、咽痛、心跳加速等心跳加速等3.其它不良反应其它不良反应药物间相互作用药物间相互作用n竞争从肾小管分泌竞争从肾小管分泌n与氨基糖苷与氨基糖苷n与速效抑菌药与速效抑菌药青霉素青霉素V1.窄谱窄谱；其抗菌谱和抗菌活性同青；其抗菌谱和抗菌活性同青G2.繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药3.耐酸、不耐酶，耐酸、不耐酶，金葡菌金葡菌高度耐药高度耐药4.经肾小管分泌排泄，经肾小管分泌排泄，丙磺舒丙磺舒可与之竞争而延可与之竞争而延缓其排泄缓其排泄5.主要用于轻度敏感菌感染主要用于轻度敏感菌感染耐酶青霉素的特点耐酶青霉素的特点1.1.抗菌谱同青霉素抗菌
9、谱同青霉素G G2.2.耐酶耐酶 ，但抗菌作用不及青霉素，但抗菌作用不及青霉素G G3.3.甲氧西林：用于产青霉素酶的甲氧西林：用于产青霉素酶的金葡菌金葡菌菌菌感染，但金葡菌一旦对本药耐药，感染，但金葡菌一旦对本药耐药，是产生新的是产生新的PBPsPBPs（MRSAMRSA）5.5.与青之间有交叉过敏反应。所以对青与青之间有交叉过敏反应。所以对青霉素过敏者也不能用，不良反应少霉素过敏者也不能用，不良反应少 广谱青霉素广谱青霉素 1.广广谱、耐酸、不耐酶、对谱、耐酸、不耐酶、对G G+和和G G-有杀菌有杀菌 2.2.代表药物：代表药物：氨苄西林氨苄西林n可口服，但吸收不完全；需注射给药；可口服
10、，但吸收不完全；需注射给药；对铜对铜绿假单胞菌无效绿假单胞菌无效。n临床用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染、伤临床用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染等寒、副伤寒、尿路感染等n不良反应：胃肠道反应与二重感染不良反应：胃肠道反应与二重感染n与青霉素与青霉素G G有交叉过敏反应。有交叉过敏反应。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点1.广谱、对广谱、对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效2.代表药物：羧苄西林代表药物：羧苄西林n不耐酸不耐酸n对对G G-作用强，尤其是对铜绿假单胞菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌，但不，但不耐酶耐酶n单用易产生耐药性，常与庆大合用，但不能单
11、用易产生耐药性，常与庆大合用，但不能混合注射。混合注射。抗抗G-杆菌青霉素类杆菌青霉素类1.窄谱；窄谱；抗抗G-杆菌，对铜绿假单胞菌无效；抑杆菌，对铜绿假单胞菌无效；抑菌药；主要用于尿路感染菌药；主要用于尿路感染2.美西林美西林单用杀菌力不强，应与其他单用杀菌力不强，应与其他-内酰胺内酰胺抗生素合用。抗生素合用。3.替莫西林替莫西林主要用于主要用于G-杆菌感染，不良反应少。杆菌感染，不良反应少。4.匹美西林匹美西林p.o.，食物可促进药物的吸收，吸食物可促进药物的吸收，吸收后，迅速水解成美西林。收后，迅速水解成美西林。青霉素类药物共同特点青霉素类药物共同特点1.繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药2.对人
12、类毒副作用小对人类毒副作用小3.易致变态反应，甚至发生致死性易致变态反应，甚至发生致死性过敏性休克过敏性休克4.易被易被-内酰胺酶水解、灭活内酰胺酶水解、灭活2.头孢菌素类头孢菌素类Cephalosporins第一代第一代 60年代末年代末 头孢噻吩头孢噻吩、头孢唑啉头孢唑啉、头孢氨苄头孢氨苄第二代第二代 70年代中年代中 头孢孟多头孢孟多、头孢呋辛头孢呋辛、头孢尼西头孢尼西第三代第三代 70年代末年代末 头孢噻肟头孢噻肟、头孢唑肟头孢唑肟、头孢曲松头孢曲松第四代第四代 80年代末年代末 头孢匹罗头孢匹罗、头孢吡肟头孢吡肟、头孢利定头孢利定抗菌特点抗菌特点1.结构：结构：7-ACA+侧链侧链2
13、.抗菌机制与青相似，繁殖期杀菌剂抗菌机制与青相似，繁殖期杀菌剂3.有抗菌谱广、杀菌力强、对有抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶内酰胺酶稳定、过敏反应少等优点稳定、过敏反应少等优点4.与青仅有部分交叉耐药性与青仅有部分交叉耐药性分类依据分类依据n对对G-菌活性菌活性n对对-内酰胺稳定性内酰胺稳定性n n对肾毒性对肾毒性第一代头孢菌素第一代头孢菌素1.对对G+菌作用强于二、三代，但对菌作用强于二、三代，但对G-菌菌作用差作用差2.对对-内酰胺酶稳定性差内酰胺酶稳定性差3.有较强的肾毒性有较强的肾毒性4.主要治疗敏感菌所致呼吸道、尿路感主要治疗敏感菌所致呼吸道、尿路感染、皮肤及软组织感染。染、皮肤及软
14、组织感染。第二代头孢菌素第二代头孢菌素1.广谱，对广谱，对G+菌与第一代相仿，对菌与第一代相仿，对G-菌较强，部菌较强，部分对厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效分对厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效2.对对-内酰胺酶稳定性较高内酰胺酶稳定性较高3.对肾脏毒性小对肾脏毒性小4.主要用于肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染主要用于肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染第三代头孢菌素第三代头孢菌素1.对对G+菌不如第一、二代，对菌不如第一、二代，对G-菌作用强，对铜绿假菌作用强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有高效。单胞菌、厌氧菌有高效。2.体内分布广，组织穿透力强，可渗入脑脊液；对体内分布广，组织穿透力强，可渗入脑脊液；对
15、-内酰胺酶稳定性高内酰胺酶稳定性高3.对肾脏几无毒性。对肾脏几无毒性。4.治疗尿路感染、败血症、肺炎、脑膜炎，有效控制治疗尿路感染、败血症、肺炎、脑膜炎，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。严重的铜绿假单胞菌感染。第四代头孢菌素第四代头孢菌素1.体内活性高，对体内活性高，对G+、G-有高效有高效2.抗菌谱比三代更广抗菌谱比三代更广 3.对酶稳定性比三代更高对酶稳定性比三代更高4.对肾几无毒性对肾几无毒性5.T1/2较短，但血药峰浓度高较短，但血药峰浓度高6.可用于对第三代头孢耐药的细菌感染可用于对第三代头孢耐药的细菌感染 第一代 第二代 第三代 第四代 G+G-+肾 +0 0绿脓 0 0 +脑脊液
16、 0 0 +厌氧菌 0 +酶 +头孢菌素类的不良反应头孢菌素类的不良反应1.过敏反应过敏反应2.胃肠道反应胃肠道反应3.肾毒性肾毒性4.菌群失调和凝血功能障碍菌群失调和凝血功能障碍5.中枢神经反应中枢神经反应 6.与乙醇合用与乙醇合用醉酒样反应醉酒样反应4.其他其他-内酰胺类内酰胺类n碳青霉烯类碳青霉烯类 硫霉素硫霉素、亚安培亚安培南南n头霉素类头霉素类 头孢西丁头孢西丁、头头孢美唑孢美唑n氧头孢烯类氧头孢烯类 拉氧头孢拉氧头孢、氟氧氟氧头孢头孢n单环单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南氨曲南、卡芦莫南卡芦莫南碳青霉烯类的特点碳青霉烯类的特点1.抗菌谱广，抗菌活性高抗菌谱广，抗菌活性高2.亚安培南亚
17、安培南，可被体内，可被体内去氢肽酶去氢肽酶水解，应与水解，应与等量等量西司他丁西司他丁合用（泰能，合用（泰能，iv）3.美罗培南美罗培南对酶稳定，可单独应用对酶稳定，可单独应用4.较易引起二重感染。若已并发真菌感染，较易引起二重感染。若已并发真菌感染，须及时应用抗真菌药物须及时应用抗真菌药物单环单环-内酰胺类内酰胺类：氨曲南氨曲南1.对对G-菌作用强，对菌作用强，对G+菌、厌氧菌作用弱菌、厌氧菌作用弱；耐酶、低毒、与青无交叉过敏；耐酶、低毒、与青无交叉过敏2.分子量小，抗原性弱，较少引起变态分子量小，抗原性弱，较少引起变态反应。反应。3.临床治疗临床治疗败血症败血症、呼吸道感染呼吸道感染、腹腔
18、感腹腔感染染、妇科感染妇科感染和和皮肤软组织感染皮肤软组织感染。-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药克拉维酸（克拉维酸（棒酸棒酸）Clavulanic acid 舒巴坦舒巴坦 Sulbactam 他唑巴坦他唑巴坦 Tazobactam-内酰胺酶抑制药的共同特点内酰胺酶抑制药的共同特点1.本身没有或只有较弱的抗菌活性。本身没有或只有较弱的抗菌活性。2.对不产酶的细菌无增强疗效的作用。对不产酶的细菌无增强疗效的作用。3.与之配伍的抗生素，药动学特点应相似。与之配伍的抗生素，药动学特点应相似。4.产酶情况的变化影响疗效。产酶情况的变化影响疗效。-内酰胺抗生素复方制剂内酰胺抗生素复方制剂1.广谱青霉素：广谱
19、青霉素：氨苄西林氨苄西林舒巴坦舒巴坦2.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：哌拉西林哌拉西林他巴唑坦他巴唑坦3.第三代头孢菌素：第三代头孢菌素：头孢哌酮头孢哌酮舒巴坦舒巴坦4.碳青霉烯类：碳青霉烯类：亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁5.氨基酸衍生物碳青霉烯类：氨基酸衍生物碳青霉烯类：帕尼培南帕尼培南倍倍他米隆他米隆 6.耐酶青霉素广谱青霉素：耐酶青霉素广谱青霉素：氨苄西林氨苄西林氯唑氯唑西林西林思考题思考题1.青霉素抗菌作用机制是什么？青霉素抗菌作用机制是什么？2.试述青霉素不良反应及其过敏反试述青霉素不良反应及其过敏反应的防治原则与措施。应的防治原则与措施。3.试述头孢菌素的分代、各代的特试述头孢菌素的分代、各代的特点及代表药物。点及代表药物。