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1、肖淑欣 2011.7.8反复发热-慢性活动性EBV感染患者男，14岁，主因“反复发热15个月”于2009年8月收住中国医学科学院血液病医院儿童血液病中心。患者入院15个月前无明显诱因出现发热，体温波动于38.5左右，不伴畏寒/寒颤就诊于当地医院，查血常规WBC17.41*109/L，HB131G/L，PLT305*109，淋巴细胞比例增高，可见异形淋巴细胞。髂骨骨穿：增生明显活跃，G58%,E13.5%,L22%。外周血淋巴细胞免疫表型正常，EBVCA-IGA（+），CMV-IGM（+），MP-AB（+）。考虑“传染性单核细胞增多症”。给予静脉丙种球蛋白/更昔洛韦等治疗，半个月后体温正常，后续
2、用更昔洛韦3个月，检测血常规WBC波动于（10-25）*109/L，淋巴细胞70%左右。后仍反复发热，体温38.5，几乎每个月均有发作，间断给予抗病毒治疗，体温可暂时控制。1个月前再次出现发热，体温最高39.0，伴咽痛，复查血常规：WBC16.9*109/L，HB132G/L，PLT308*109，淋巴细胞68%，异形淋巴细胞3%。骨髓：增生活跃，G50%,E17%,L27%,可见幼稚淋巴细胞。外周血免疫分型CD3.CD19阳性淋巴细胞占淋巴细胞比例分别为14.5%和8.11%，NK细胞占淋巴细胞72.8%.EBVCA-IGA(-),CMV-IGM(-),B超示脾轻度肿大，不排除“淋巴瘤”。予
3、干扰素/利巴韦林/头孢咪唑等治疗，体温正常。为进一步诊疗来我院。患者发病来一般情况可，既往健康，无遗传史等。查体：BP105/60mmHg,神智清楚，呼吸平稳，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大。咽充血，扁桃体II度肿大，表面无化脓，双肺呼吸音清，心率齐，各瓣膜未及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下未及，脾肋下1CM，质软，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。14岁儿童，病史15个月，主要临床特点为反复发热无其他伴随症状，病情迁延反复。外院查EBVCA-IGA（+），CMV-IGM（+），MP-AB（+），外周血淋巴细胞比例增高，血红蛋白/血小板均正常，骨髓涂片未见明显异常，抗病毒治疗有一定疗效。
4、首先考虑病毒感染可能性大。故必须进一步行病毒学等相关检测。尤其注意EBV的慢性感染。又因B超发现脾脏增大，发热难以控制，有加重趋势，在考虑病毒感染同时要注意排除淋巴瘤。入院后检查：血常规WBC15.07*109，HB136G/L，PLT336*109，淋巴细胞75%，异形淋巴细胞4%。EBV-DNA1.0*104拷贝/ML，EBNA-IGG（-），EBVCA-IGA（-），CMV-DNA103拷贝/ml,HPV-B19-DNA103拷贝/ML,MP-AB(-).PPD(-).。生化检查ALT229U/L，AST108U/L，余正常。肝炎全套：HBSAB（+），余阴性。出凝血检查正常。血清铁蛋白
5、增高374.2ug/L，叶酸/维生素B12正常。血IGG，IGA，IGM，C3，C4，RF，ASO均正常。ENA抗体谱阴性。IL-2 2.04ng/ml。HIV（）。胸片：双肺间质纹理增多。腹B超：肝不大，脾大，肋下约1CM。骨髓：增生活跃，G36.5%，E18%，淋巴细胞44.5%,巨核细胞38个。骨髓活检：增生较低下，粒红比例大致正常，粒系各阶段可见，中幼及以下阶段细胞为主，红系中晚红多见。巨核细胞不少，分叶核为主。免疫组化：CD34内皮细胞阳性，CD42b巨核细胞阳性，CD10少量阳性，GPA较多阳性，CD68少量阳性，CD117阴性，MPO较多阳性。电镜：MPO阳性细胞25%，粒淋系反
6、应性增生。TCR/IGH（），JAK2/V617F（）。免疫分型R2占51.17%，为淋巴细胞，其中86.17%表达CD7，CD56，TIA-1，部分表达CD8：CD5-，CD3-，为NK细胞表型，比例明显增高。患者血常规白细胞总数略高，分类以淋巴细胞为主，可见异形淋巴细胞，PPD（），结合胸片结核感染可以排除。骨髓涂片和骨髓活检均未发现异常细胞，病毒学检查EBV-DNA阳性，EBNA-IGG（），EBVCA-IGM（），转氨酶增高，脾脏略大，胸片间质纹理增多，结合病史15个月，病史迁延不愈，EBV-DNA阳性，考虑慢性活动性EBV感染（chronic active EBV infection
7、,CAEBV）诊断成立，免疫分型显示NK细胞比例增高，考虑感染细胞为NK细胞型。患者入院后再次出现发热/咽痛/双侧扁桃体肿大，给予更昔洛韦抗病毒同时加用VP（长春新碱，地塞米松）方案化疗，回当地继续治疗。讨论本例以发热为主要症状，病史15个月，热型不规律，病程中除有咽痛症状外几乎无不适主诉，无咳嗽头痛肌痛骨关节疼痛症状，无消瘦等消耗性症状，查体仅发现脾脏轻度增大。发热待查应考虑的一些疾病需逐一除外。首要的要进行详尽的病史询问和查体，以便找到一些可以供我们分析的证据。首先要考虑的是结缔组织病的可能，但无骨关节疼痛，皮疹，光过敏等病史，查体未发现有骨关节畸形，活动障碍皮疹等，ENA抗体谱阴性，免疫
8、球蛋白，肾功能，尿常规正常。结缔组织病可以除外。感染性疾病是一大类疾病，包括细菌，真菌，病毒等，需要认真排查，患者病程长，不伴有寒颤等症状，未发现感染病灶，且患者病程中未曾应用抗生素治疗，病情无加重，细菌感染可以排除。无咳嗽胸痛，无结核病接触史，PPD阴性，结合胸片可以除外结核感染。患者最初发热时查MP-AB（+），需要考虑支原体感染的可能，但经过治疗后体温正常，之后复测MP-AB为阴性，也可以除外。患者无动物密切接触史，寄生虫感染的可能性非常小。临床上较常见的脑炎/亚急性心内膜炎等疾病亦无支持的证据。结合淋巴细胞比例高及EBV-DNA阳性，考虑EBV相关疾病的可能性极大。EBV感染与多种临床
9、疾病密切相关。相关的疾病主要有1急性EBV感染：包括传染性单核细胞增多症（IM）和EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）2慢EBV感染：包括慢性活动性EBV感染（CAEBV），蚊咬过敏（HMB），伴颗粒淋巴细胞增殖性疾病（LDGL），自身免疫性淋巴增生综合症（ALPS），复发性腮腺炎和干燥综合症3免疫缺陷相关性疾病：包括X-连锁淋巴组织增生综合症（XLP），移植后淋巴增生性疾病（PTLD），Chediak-Higashi综合症，平滑肌肉瘤和口腔毛状白斑4EBV相关的恶性疾病：血液系统的脓胸相关性淋巴瘤(PAL),结外NK/T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，Burkitts淋巴瘤，
10、原发性渗出性淋巴瘤，非血液系统的如胃癌，鼻咽癌，胸腺瘤等5其他包括溶血性贫血，再生障碍性贫血，血小板减少性紫癜，AIDS患者的卡波肉瘤等。多数EBV的原发感染为急性感染，可无症状或表现为传染性单核细胞增多症，但在个别情况下EBV感染后可出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症的症状，伴随EBV抗体的异常改变，称为CAEBV。需要与CAEBV鉴别的疾病有IM，EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，EBV-LAHS。IM（infectious mononucleosis）典型症状是发热咽痛和淋巴结肿大，免疫表型单核样细胞表达B细胞标记物，抗感染治疗有效，为一种自限性疾病。而在XLP男性患儿中有SA
11、P蛋白的缺陷，导致NK细胞功能缺失，可发展成致死性的IM。也有些健康的儿童或年轻成人IM后发展成EBV-HLH或CAEBV。此例患者病情迁延，显然不能诊断IM。儿童EB病毒相关嗜血淋巴组织细胞增生综合征（EBV-HLH）是一种单核细胞-巨噬细胞-组织细胞系统增生性疾病，分为原发性和继发性，继发性又分为感染相关性和肿瘤相关性两类，感染相关性多由病毒感染所致，其中一半以上与EBV感染有关。可表现为长期发热肝脾大全血细胞减少多器官功能受损凝血功能障碍（DIC）等，常有高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症和中枢神经系统并发症如惊厥颅内高压昏迷等，淋巴结和骨髓检查可见组织细胞吞噬红细胞和有核细胞的现象，病死
12、率极高。其诊断是在有EBV感染的基础上（血清学：VCA-IGM抗体阳性，EA-IGG抗体阳性，VCA-IGG抗体升高4倍，EBNA抗体阳性；或分子生物学：血液/骨髓/淋巴结等组织中EBV基因组NDA阳性），参考国际HLH研究小组2004年公布的诊断标准，符合以下8项中的5项可以诊断1发热2脾大3血液学改变（影响外周血3系中的2系或以上）：HB90L（新生儿血红蛋白小于100g/L）,血小板小于100*109，中性粒细胞小于1.0*109./L，4 高TG血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹TG3.0mmol/L,FIB 1.5g/L.5.NK细胞活性降低阙如6血清铁蛋白大于500mg/L 7可溶
13、性IL-2受体大于2.4ng/ml.8 骨髓/脾脏/淋巴结中嗜血细胞现象，无恶性肿瘤的证据。此例患儿EBV-HLH诊断不成立。EBV阳性淋巴瘤相关嗜血细胞淋巴组织细胞增生症（EBV-LAHS）：主要见于EBV阳性的NK淋巴细胞增殖性疾病。多见与年轻成人，是一种致死性的疾病。大约一半的患者最终发展成为淋巴瘤。NK细胞型EBV-LAHS有与EBV-HLH相似的发病机制和临床特征。NK细胞型淋巴瘤诊断标准：发热，肝脾和淋巴结肿大。多累及外周血和骨髓；中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，淋巴细胞比例增高，可见大颗粒性淋巴细胞；骨髓涂片和活检均可见到较多的大颗粒细胞浸润；符合NK细胞免疫表型；EBV抗体阳
14、性；无特异的细胞遗传学改变，较常见的染色体异常为del(6)(q21q25);排除其他大颗粒增生性疾病。此例患儿的临床特征相对缓和，目前不符合NK细胞淋巴瘤的诊断。最后回顾一下CAEBV的诊断标准：下述症状持续6个月以上从EBV原发感染开始症状一直持续；EBV抗体滴度异常（包括VCA-IgG1：5120），抗EA抗体1：640或EBNA抗体1：2）。主要脏器受损的组织学标志淋巴结炎；嗜血现象脑膜脑炎持续性肝炎脾大间质性肺炎骨髓增生不良视网膜炎。证实受损组织或外周血中EBV数量增多受损组织中EBV的DNA、RNA或蛋白增多外周血中EBV的DNA水平增高。诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少1条并排外任何免疫缺陷（包括HIV感染）。并可根据外周血中感染细胞的主要类型分为T细胞型、NK细胞型、B细胞型及混合细胞型。此例患儿经过病毒学的检测及骨髓图片、活检、免疫分型的检查，诊断CAEBV明确，并为NK细胞型。