第三章外周神经系统药物.ppt

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1、第第三三章章外周神经系统药物外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs主讲主讲:李瑞燕李瑞燕1传入神经传入神经传出神经传出神经药物药物:拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药拟肾上腺素药抗肾上腺素药抗肾上腺素药组胺组胺受体受体:H1、H2、H3拮抗剂拮抗剂局麻药局麻药主要内容主要内容21.拟胆碱药拟胆碱药CholinergicDrugs乙酰胆碱乙酰胆碱躯体神经、交感神经节前神躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的经元和全部副交感神经的化化学递质学递质。3乙酰胆碱的合成、贮存、释放、乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢与受体作用、代谢 突触前膜

2、突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后突触后膜膜4 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成5乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解酯酶水解)6胆碱能胆碱能神经系统药物神经系统药物拟拟胆碱药胆碱药抗抗胆碱药胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类7一一.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂:胆碱受体胆碱受体与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合M-胆碱受体胆碱受体N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)烟碱烟碱(Nicotine

3、)M样作用样作用N样作用样作用81.氯贝胆碱氯贝胆碱(BethanecholChloride)()-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-(氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基)-1-丙铵丙铵S构型活性构型活性R构型构型1239发发 现现1.乙酰胆碱是神经化学递质，但在胃、乙酰胆碱是神经化学递质，但在胃、血液中血液中易水解易水解，对，对M-受体和受体和N-受体均受体均有作用，有作用，选择性不高选择性不高。102.以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究究:“五原子原则五原子原则”氨甲酰基取代稳氨甲酰基取代稳定性增加定性增加113.氯醋甲胆碱和卡巴胆碱的最佳组合氯醋

4、甲胆碱和卡巴胆碱的最佳组合氯贝氯贝胆碱胆碱:12临临床床用用途途氯贝胆碱为氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂,对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响。对心血管系统几乎无影响。用于手术后腹气胀、尿潴留以及用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。常。132.毛果芸香碱毛果芸香碱(Pilocarpine):(结构与构效不同结构与构效不同)*3S，4R*M-R激动剂激动剂:汗腺、唾液腺分泌汗腺、唾液腺分泌,瞳孔缩小瞳孔缩小,眼内压眼内压。2134514 属于生物碱类属于生物碱类M受体激动剂。受

5、体激动剂。叔胺类化合物。叔胺类化合物。在体内仍以质子化的在体内仍以质子化的季铵正离子季铵正离子为活为活性形式。性形式。临床用其硝酸盐或盐酸盐临床用其硝酸盐或盐酸盐,用于用于原发原发性青光眼性青光眼。15Pilocarpine的稳定性的稳定性16Pilocarpine的衍生药物的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物 ：长效长效17选择性选择性M受体受体亚型亚型激动剂激动剂西维美林西维美林（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症呫诺美林（呫诺美林（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病18二二.乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂:

6、(AChE inhibitors)抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药间接拟胆碱药间接拟胆碱药可逆性可逆性:用于重症肌无力和青光眼用于重症肌无力和青光眼新上市新上市:用于抗老年性痴呆用于抗老年性痴呆19溴新斯的明溴新斯的明(NeostigmineBromide)溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵12320理化性质理化性质1.性状：性状：白色结晶性粉末，无臭，味苦。白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水极易溶于水,水溶液中性。水溶液中性。易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。醚。212.水解性水解性:碱性下水解碱性下水解酯酯22体内

7、代谢体内代谢1.口服剂量口服剂量注射剂量注射剂量2.溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵23作用机制作用机制2425临床用途临床用途溴新斯的明为溴新斯的明为可逆性可逆性胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。留。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等。可用阿托品对抗。可用阿托品对抗。26合成合成27NaCl2829 发发 现现:Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构来自于对毒扁豆碱的结构简化简化:30毒扁豆碱的结构改造的类似物毒扁豆碱的结构改造的类似物312.抗胆碱药抗胆碱药Anticholi

8、nergicDrugs抗胆碱药抗胆碱药用于治疗因胆碱能神经系统用于治疗因胆碱能神经系统 过度兴奋造成的病理状态。过度兴奋造成的病理状态。抗胆碱药抗胆碱药胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：阻断阻断Ach与胆碱受体的相互与胆碱受体的相互 作用。作用。32按作用部位及对受体亚型的选择按作用部位及对受体亚型的选择M-R拮抗剂拮抗剂N1-R拮抗剂拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)N2-R拮抗剂拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)33M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的器上的M受体受体:抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心抑制腺体分泌，散大瞳孔

9、，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。肌痉挛导致的内脏绞痛等。34生物碱类生物碱类胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：阿托品阿托品合成合成M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：溴丙胺太林溴丙胺太林M胆碱受体拮抗剂按来源分类：胆碱受体拮抗剂按来源分类：35N1-R拮抗剂拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体胆碱受体:稳定突触后膜，阻断神经冲动在稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，呈现神经节中的传递

10、，呈现降低血压降低血压的作用。的作用。临床用于治疗重症高血压。临床用于治疗重症高血压。36N2-R拮抗剂拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为传递，表现为骨骼肌松弛骨骼肌松弛作用。作用。临床上临床上用做麻醉辅助药用做麻醉辅助药，与全麻药合，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。醉状态下使肌肉松弛，便于手术。37一一.生物碱类生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂:硫酸阿托品硫酸阿托品山莨菪碱山莨菪

11、碱东莨菪碱东莨菪碱樟柳碱樟柳碱381.硫酸阿托品硫酸阿托品(AtropineSulfate):-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛酯辛酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物2456739结构特点结构特点1.莨菪烷的骨架莨菪烷的骨架:莨菪烷莨菪烷(Tropane)40莨菪醇莨菪醇(托品托品Tropine):3-OH（伪）莨菪醇伪）莨菪醇三个手性碳原子三个手性碳原子内消旋而无旋光性内消旋而无旋光性412.莨菪烷的构象莨菪烷的构象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象稳定的构象二者互为平衡二者互为平衡因船式能量稍高于椅式，

12、因船式能量稍高于椅式，常写出椅常写出椅式式423.莨菪酸莨菪酸:莨菪酸莨菪酸(托品酸，托品酸，Tropicacid)即即-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸天然的莨菪酸为天然的莨菪酸为S-(-)-构型构型434.莨菪碱莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇莨菪酸与莨菪醇酯酯称为称为S-(-)-莨菪碱莨菪碱亦称天仙子胺亦称天仙子胺445.外消旋体外消旋体:Atropine是莨菪碱的是莨菪碱的外消旋体外消旋体:莨菪酸在分离过程中极易发生消莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化旋化抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但莨菪碱，但临床使用外消旋体。临床使用外消旋体。45理化性质理化性质1.性状性状:无

13、色结晶或白色结晶性粉末，无臭味无色结晶或白色结晶性粉末，无臭味苦。苦。极易溶于水，极易溶于水，水溶液呈中性反应水溶液呈中性反应。易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。462.Atropine碱性碱性较强较强在水溶液中可使酚酞呈红色。在水溶液中可使酚酞呈红色。3.水解性水解性100下下30min下下(消毒消毒)稳定。稳定。pH3.54.0最稳定，弱酸性、中性时最稳定，弱酸性、中性时较稳定。较稳定。OH-下易水解下易水解莨菪醇和消旋莨菪酸莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物合用。不可与碱性药物合用。叔胺叔胺酯酯476.鉴别反应鉴别反应:Vitali反应反应(莨菪酸的特异反应莨菪酸

14、的特异反应):48z重铬酸钾重铬酸钾氧化氧化反应反应z生物碱沉淀反应及显色反应生物碱沉淀反应及显色反应49临床用途临床用途Atropine对外周和中枢的对外周和中枢的M1、M2均有阻断均有阻断:解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、扩瞳解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、扩瞳临床用于胃肠道、肾、胆绞痛临床用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环急性微循环障碍障碍;有机磷中毒有机磷中毒;散瞳。散瞳。因药理作用广泛，存在多种因药理作用广泛，存在多种副作用副作用(中枢兴奋中枢兴奋)扩瞳、腺体分泌扩瞳、腺体分泌，心跳，心跳，兴奋烦躁，惊，兴奋烦躁，惊厥厥50Atropine的结构改造的结构改造:早期结构改造早期结构改造:

15、将将Atropine制成制成季季铵盐铵盐，不能进入中枢，不能进入中枢。用于消用于消化系统化系统和呼吸和呼吸系统。系统。51后马托品后马托品短时作用药，用于眼科散瞳短时作用药，用于眼科散瞳。52氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱:(AnisodamineHydrobromide)6553氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱(ScopolamineHydrobromide)54临床用途临床用途:兴奋呼吸中枢兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。，抑制大脑皮质。改善微循环改善微循环:扩张毛细血管。扩张毛细血管。临床用于抗晕车晕船，镇静药。临床用于抗晕车晕船，镇静药。55丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱:(ScopolamineBu

16、tylbromide)56临床用途临床用途:中枢作用较弱。中枢作用较弱。临床用于胃肠道痉挛，临床用于胃肠道痉挛，胆、胆、肾肾绞痛。及各种内镜检查的术前用绞痛。及各种内镜检查的术前用药。药。57莨菪类构效关系莨菪类构效关系:1.氧桥和羟基氧桥和羟基影响中枢作用影响中枢作用2.中枢作用由强至弱中枢作用由强至弱:东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱(6,7-环氧环氧)()(无无6,7-环氧环氧 (6,7-环氧环氧 (6-OH)-OH)无无6-OH)-OH)-OH)-OH)58二二.合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂:59Atropine的结构分析的结构分析:“药效基本结构药效基

17、本结构”:氨基乙醇酯氨基乙醇酯与乙酰胆碱结构相似与乙酰胆碱结构相似与乙酰胆碱不同之处是与乙酰胆碱不同之处是Atropine的酰基部的酰基部分带有分带有苯基苯基阻断阻断M受体功能十分重要受体功能十分重要60M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系:R1和和R2为碳环或杂环时，产生强的拮抗活性为碳环或杂环时，产生强的拮抗活性(如格隆溴铵如格隆溴铵)也可以稠合为三元环（溴丙胺太林）也可以稠合为三元环（溴丙胺太林）环状物太大时，如萘环无活性（立体位阻）环状物太大时，如萘环无活性（立体位阻）基本结构：基本结构：61格隆溴铵格隆溴铵:(GlycopyrroniumBromide)62奥芬溴铵奥芬溴铵用于

18、胃、十二指肠溃疡、用于胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛。慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛。63R3可以是可以是H、OH、CH2OH或或CONH2。R3为为OH、CH2OH时，可通过时，可通过氢键氢键与受体结合，与受体结合，比为比为H时抗胆碱作用强，大多数为时抗胆碱作用强，大多数为OH。X-酯键酯键非活性必需非活性必需，非酯键的抗胆碱药，非酯键的抗胆碱药，脂溶性大脂溶性大，易进入中枢，易进入中枢(如盐酸苯海索如盐酸苯海索)64盐酸苯海索盐酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)中枢中枢抗胆碱药，用于抗震颤麻痹。抗胆碱药，用于抗震颤麻痹。65X是酯键是酯键-C

19、OO-氨基醇酯类氨基醇酯类X是是-O-氨基醚类氨基醚类将将X去掉且去掉且R3为为OH氨基醇类氨基醇类将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基氨基酚氨基酚X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺为甲酰胺氨基酰胺类氨基酰胺类66强效的抗胆碱药氨基多为季铵盐或叔强效的抗胆碱药氨基多为季铵盐或叔胺结构。胺结构。(如盐酸贝那替嗪如盐酸贝那替嗪)n=2为最好为最好,一般在一般在24个碳原子之间，个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。再延长碳链则活性降低或消失。67盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪:(BenactyzineHydrochloride)外周抗胆碱药外周抗胆碱药用于胃、十二指肠溃疡

20、、胃酸分泌过多。用于胃、十二指肠溃疡、胃酸分泌过多。68分子结构由结构单元分子结构由结构单元X将一端的正离将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的来，分子中存在羟基利于与受体的结合。结合。共同的结构特征共同的结构特征+69溴丙胺太林溴丙胺太林:(PropanthelineBromide)70溴化溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-占吨占吨-9-甲酰氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙铵丙铵171临床用途临床用途:季铵碱，无中枢作用。季铵碱，无中枢作用。用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗

21、;胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。7273溴丙胺太林溴丙胺太林的来源的来源:从从Atropine的结构改造中发展而来。的结构改造中发展而来。74M受体受体亚型亚型选择性拮抗剂选择性拮抗剂75哌仑西平哌仑西平M1替仑西平替仑西平M1，M4胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎76奥腾折帕奥腾折帕(M2)喜巴辛喜巴辛(M2)窦性心动过缓，心传导阻滞窦性心动过缓，心传导阻滞77索利那新索利那新solifenacin达非那新达非那新darifenacin作用于作用于M3，治疗治疗尿频、尿失禁。尿频、尿失禁。咪达那新咪达那新imidafenacin7

22、8N受体拮抗剂受体拮抗剂按对受体按对受体亚型亚型的选择性：的选择性：神经节神经节N1受体阻断剂：主要呈现降低受体阻断剂：主要呈现降低血压的作用。血压的作用。神经肌肉神经肌肉N2受体阻断剂：受体阻断剂：使骨骼肌松使骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。弛。临床用作麻醉辅助药。79神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂去去极极化化型型（depolarizingdepolarizing）：肌肌松松药药与与N2受受体体结结合合并并激激动动受受体体，使使终终板板膜膜及及邻邻近近肌肌细细胞胞膜膜长长时时间间去去极极化化，阻阻断断神神经经冲冲动动的的传传递递，导导致致骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。非非去去极极化化型型（nonde

23、polarizingnondepolarizing）：肌肌松松药药和和乙乙酰酰胆胆碱碱竞竞争争，与与N2受受体体结结合合，因因无无内内在在活活性性，不不能能激激活活受受体体，但但是是又又阻阻断断了了乙乙酰酰胆胆碱碱与与N2受受体体的的结结合合及及去去极极化化作作用用，使使骨骨骼骼肌肌松松弛弛，因因此此又又称称为为竞竞争争性性肌肌松松药药。可可给给予予抗抗胆胆碱碱酯酯酶药逆转。酶药逆转。80合成合成N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂泮库溴铵泮库溴铵81苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵双季铵结构双季铵结构分子

24、内对称分子内对称82特特点：点：起效快（起效快（12min）维持时间短（约半小时）维持时间短（约半小时）不影响心、肝、肾功能不影响心、肝、肾功能无蓄积性无蓄积性是比较安全的肌松药是比较安全的肌松药83运用运用软药软药原理设计成功的一个例原理设计成功的一个例子。子。软药软药：指容易代谢失活的药，使：指容易代谢失活的药，使药物在完成治疗作用后，按预先药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可控制的速率规定的代谢途径和可控制的速率分解失活，并迅速排出体外，从分解失活，并迅速排出体外，从而避免药物在体内的蓄积中毒。而避免药物在体内的蓄积中毒。84代谢方式：代谢方式：a:Hofmann消除反应消除反

25、应b:酯水解反应酯水解反应8586泮库溴铵泮库溴铵87结构中环结构中环A和环和环D部分，各存在一个乙酰部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用肌松作用较高较高，起效时间（，起效时间（46min），持持续时间（续时间（120180min），无神经节阻滞作），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。管系统影响较小。88泮库溴铵的同型药物泮库溴铵的同型药物维库溴铵维库溴铵vecuroniumbro

26、mide罗库溴铵罗库溴铵rocuroniumbromide哌库溴铵哌库溴铵pipecuroniumbromide瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵rapacuroniumbromide893.肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神肾上腺素能神经经”。肾上腺素能神经系统药物：肾上腺素能神经系统药物：拟肾上腺素药拟肾上腺素药抗肾上腺素药抗肾上腺素药90去甲肾上腺素、多巴胺和肾上腺素去甲肾上腺素、多巴胺和肾上腺素的生物合成的生物合成91与肾上腺素受体结合，激动受体产与肾上腺素受体结合，激动受体产

27、生肾上腺素样的作用。生肾上腺素样的作用。这类药物的作用与兴奋交感神经而这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为拟发挥效应相似，故又称为拟交感神交感神经经药。药。拟肾上腺素药：拟肾上腺素药：92拟肾上腺素药：拟肾上腺素药：因其结构中含胺，内源性的活性成分因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有又具有儿茶酚儿茶酚（1,2苯二酚）的结构苯二酚）的结构称为称为儿茶酚胺或拟交感胺儿茶酚胺或拟交感胺。去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素93肾上腺素受体的分类肾上腺素受体的分类40年代，利用工具药肾上腺素、年代，利用工具药肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素，按去甲肾上

28、腺素、异丙肾上腺素，按受体对它们受体对它们的的亲和力亲和力的不同分成两的不同分成两类类:-受体和受体和-受体。受体。94-受体的亚型及生理效应受体的亚型及生理效应1-受体受体:2-受体受体:收缩平滑肌收缩平滑肌抑制心血管活动抑制心血管活动增强心肌收缩力增强心肌收缩力抑制去甲肾上腺素抑制去甲肾上腺素增加自主活动增加自主活动乙酰胆碱和胰岛素的释放乙酰胆碱和胰岛素的释放减少去甲肾上腺素的更新减少去甲肾上腺素的更新使血小板聚集使血小板聚集收缩平滑肌收缩平滑肌95-受体的亚型及生理效应受体的亚型及生理效应1-受体受体2-受体受体增强心肌收缩力增强心肌收缩力扩张血管和支气管扩张血管和支气管扩张冠状动脉扩张

29、冠状动脉松弛子宫松弛子宫松弛肠肌松弛肠肌96拟肾上腺素药物的分类拟肾上腺素药物的分类按其是否与按其是否与-受体或受体或-受体发生作用，受体发生作用，分成三类分成三类:直接作用药物直接作用药物直接与受体结合直接与受体结合间接作用药物间接作用药物不与受体结合，能促进不与受体结合，能促进递质释放，增加受体周递质释放，增加受体周围的递质浓度围的递质浓度混合混合作用药物作用药物兼有直接和间接作用兼有直接和间接作用97肾上腺素受体激动剂的用途肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物激动剂药物用途用途兴奋兴奋1-受体受体升高血压和抗休克升高血压和抗休克兴奋中枢兴奋中枢-受体受体降血压降血压兴奋兴奋1-受体受体强心

30、和抗休克强心和抗休克兴奋兴奋2-受体受体平喘和改善微循环平喘和改善微循环,及防止早产及防止早产98一一.肾上腺素肾上腺素(副肾碱副肾碱)(R)-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚99肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:100理化性质理化性质:1.白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。2.在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶。肪油和挥发油中不溶。3.酸碱性酸碱性:在在矿酸矿酸和和氢氧化钠氢氧化钠溶液中易溶溶液中易溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在中性和

31、碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性反应1014.还原性还原性:易被氧化易被氧化要要避光密闭避光密闭保存，同时加入抗氧化剂。保存，同时加入抗氧化剂。102脱脱H环合环合103合成：手性拆分合成：手性拆分1045.消旋化消旋化:左旋体左旋体Adrenaline活性比右旋体活性比右旋体12倍倍,消旋体活性为左旋体的消旋体活性为左旋体的1/2。注射剂应注意注射剂应注意控制控制pH。105:OH2106体内代谢体内代谢:不可口服不可口服:被被胃酸胃酸分解。分解。制剂：制剂：常用的是盐酸肾上腺素和酒常用的是盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素石酸肾上腺素注射液注射

32、液。107甲基化甲基化氧化氧化还原还原108临床用途临床用途:同时兴奋同时兴奋-受体和受体和-受体受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙龈出血制止鼻粘膜和牙龈出血与局麻药合用，可减少其毒副作用，与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。减少手术部位的出血。109拟肾上腺素药物的药理作用拟肾上腺素药物的药理作用药理作用均以激动药理作用均以激动-受体为主。受体为主。血管收缩，血压升高。血管收缩，血压升高。临床主要用于治疗休克和低血压。临床主要用于治疗休克和低血压。110前前药药地匹福林地匹福林：稳定性增强稳定性增强 透膜吸

33、收改善透膜吸收改善 作用时间延长作用时间延长 治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 111麻黄碱麻黄碱112特特点点苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基，不受，不受COMT的影的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间延长，且具有较强的中枢兴奋作用时间延长，且具有较强的中枢兴奋作用。用。a-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被，因空间位阻不易被酶代谢，也使稳定性增加，作用时间延酶代谢，也使稳定性增加，作用时间延长。但长。但a a-碳上烷基亦使活性降低，中枢碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。毒性增大。有两个手性中心有两个手性中心113立体异构体立体

34、异构体绝对构型绝对构型1R,2S是四个异构体中活性是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。最强的，为临床主要药用异构体。114还原性还原性:易被氧化易被氧化被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成成苯甲醛苯甲醛。有特殊臭味，可供鉴。有特殊臭味，可供鉴别。别。115作用于作用于(1 1,2 2）受体，扩张支气管，加快）受体，扩张支气管，加快心率。心率。临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用脏兴奋的副作用。异丙肾上腺素异丙肾上腺素 116沙丁胺醇沙丁胺醇选择性选择性 2 2受体激动剂。受体激动剂。临床上用于治疗支气管哮喘，哮

35、喘型支气临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。25%代谢为代谢为4-O-硫酸酯。硫酸酯。117不同的取代基对不同的取代基对 受体的亚型有选择性，如叔受体的亚型有选择性，如叔丁基只对丁基只对 2 2受体有作用，而异丙基对一般的受体有作用，而异丙基对一般的 受体都有作用，如异丙肾上腺素。受体都有作用，如异丙肾上腺素。118沙丁胺醇的合成沙丁胺醇的合成119增大增大N N取代侧链的药物：沙甲胺醇、沙美特取代侧链的药物：沙甲胺醇、沙美特罗罗长而无极性的侧链也使作用强而持久。长而无极性的侧链也使作用强而持久。沙甲胺醇沙甲胺醇沙美特罗沙美特罗沙丁胺

36、醇的同类药物沙丁胺醇的同类药物120X-甲基稳定性甲基稳定性时间时间，强度，强度可阻碍可阻碍MAO的氧化的氧化由甲基到由甲基到叔丁基取叔丁基取代与代与、受体受体选选择性择性有关有关X为为OH使作用增使作用增强，尤以强，尤以3，4位位OH作用最作用最明显。明显。1214.组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists122组胺组胺:Histamine化学命名化学命名:4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑互变异构体互变异构体:123Histamine的生理作用、存在的生理作用、存在:在细胞之间传递信息，参与一系列复在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的

37、生理过程。杂的生理过程。通常组胺与肝素通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。物存在于肥大细胞中。124当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发化学物品的刺激引发抗原抗原-抗体抗体反应时，肥反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放到细胞大细胞的细胞膜改变，使组胺释放到细胞间液体中。组胺的释放依赖于间液体中。组胺的释放依赖于Ca2+和和GTP的存在。的存在。Histamine的释放的释放:125组胺与受体作用的生理效应组胺与受体作用的生理效应:|作用于作用于H1受体受体:引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑引起肠道、

38、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。而呼吸困难。还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。应的发生。126|作用于作用于H2受体受体:引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系形成有密切关系|作用于作用于H3受体受体:H3受体已在中枢神经系统和一些受体已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但机制不明外周组织中发现，但机制不明组胺与受体作用的生

39、理效应组胺与受体作用的生理效应:127抗组胺药物的分类抗组胺药物的分类:组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂128H1受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类:129一一.马来酸氯苯那敏（扑尔敏）马来酸氯苯那敏（扑尔敏）N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺吡啶丙胺顺丁烯二酸盐顺丁烯二酸盐2411丙胺类丙胺类130理化性质理化性质:1.白色结晶性粉末，无臭，味苦。有白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性。升华性。2.在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚在乙醚中微

40、溶。其中微溶。其1%水溶液水溶液pH为为4.05.0。1313.鉴别反应鉴别反应:与枸橼酸醋酐试液与枸橼酸醋酐试液水浴加热水浴加热显显红紫色红紫色此为此为叔胺类叔胺类反应反应:脂肪族、脂环族、脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应芳香族的叔胺均有此反应132在稀硫酸中与高锰酸钾反应在稀硫酸中与高锰酸钾反应红色消红色消失失高锰酸钾的红色褪色，马来酸生成二高锰酸钾的红色褪色，马来酸生成二羟基丁二酸。羟基丁二酸。133光学异构体光学异构体:含一个手性碳含一个手性碳,存在一对光学异构体存在一对光学异构体S(+)活性活性R(-)约约2倍倍,急性毒性较小急性毒性较小R(-)的活性为消旋体的的活性为消旋体的

41、1/90扑尔敏为消旋的扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleate(药用外消旋体药用外消旋体)134临床用途临床用途:一种较强的抗组胺药，用量少，副一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，适合小儿。作用少，适合小儿。临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病。敏等多种过敏性疾病。135合合成成:136137138HBr139140醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，称为刘卡特反应。称为刘卡特反应。141反应机理：反应机理：142143丙胺类丙胺类H1受体拮抗

42、剂受体拮抗剂丙烯酸基使其具有相当的丙烯酸基使其具有相当的亲水性亲水性而难以进而难以进入中枢，故入中枢，故无镇静无镇静作用。作用。E型（反式）异构体的型（反式）异构体的活性活性大大高于大大高于Z型型（顺式）体。（顺式）体。阿伐斯汀阿伐斯汀144三环类三环类H1受体拮抗剂受体拮抗剂X为为氮氮原子，原子，Y为为硫硫原子时，即原子时，即吩噻嗪吩噻嗪类类X变成变成sp2杂化的碳原子，杂化的碳原子，Y为生物电子等为生物电子等排体排体-CH=CH-基置换，即成为基置换，即成为赛庚啶赛庚啶将赛庚啶进一步衍化，产生将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定氯雷他定145二二.盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶(Cyproheptadi

43、neHydrochloride)146临床用途临床用途:#三环类抗组胺药三环类抗组胺药#具有较强的具有较强的H1受体拮抗作用受体拮抗作用#临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病痒症及其它过敏性疾病147氯雷他定氯雷他定4-（8-氯氯-5,6-二氢二氢-11H-苯并苯并5,6-环庚烷环庚烷1,2-b吡吡啶啶-11-亚基亚基)-1-哌啶羧酸乙酯哌啶羧酸乙酯为强效选择性为强效选择性H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。与其他三环类抗组胺药的区别是，用与其他三环类抗组胺药的区别是，用中性的氨基中性的氨基甲酸酯甲酸酯代替了碱性叔胺结构，直接导致其中枢镇代替了碱性叔胺结构，直接

44、导致其中枢镇静作用的降低。静作用的降低。15611148代谢物代谢物代谢产物主要为代谢产物主要为去乙氧羧基去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定（地氯雷他定），仍具有氯雷他定），仍具有H1受体拮抗作用，结受体拮抗作用，结合后经肾消除。合后经肾消除。149150里特反应里特反应（RitterReaction）指指腈类腈类能和容易形成能和容易形成碳正离子碳正离子的的化合物诸如烯、醇、羧酸、酯、化合物诸如烯、醇、羧酸、酯、酮等在强酸存在的条件下发生反酮等在强酸存在的条件下发生反应，形成应，形成N-取代的酰胺取代的酰胺。氰化氢、。氰化氢、脂肪族腈、不饱和腈、芳香族腈、脂肪族腈、不饱和腈、芳香族腈、二腈等均能发

45、生本反应。二腈等均能发生本反应。151152哌嗪类哌嗪类H1受体拮抗剂受体拮抗剂此类药物除具有较强此类药物除具有较强的的H1受体拮抗剂作受体拮抗剂作用外，又各有特点，用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的有平喘效果；有的抗晕动作用；有的抗晕动作用；还有的有钙离子通还有的有钙离子通道阻断作用。道阻断作用。153盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌哌嗪基嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐14154临床用途临床用途:选择性作用于选择性作用于H1受体。受体。易易离子化离子化，不易通过血脑屏障，进，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于入中枢神经

46、系统的量极少，属于非非镇静性抗组胺药镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药。临床用作抗过敏药。155咪唑斯汀咪唑斯汀哌啶类哌啶类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n第二代组胺第二代组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂n不良反应极少不良反应极少1565.局部麻醉药局部麻醉药LocalAnesthetics157麻醉药的作用麻醉药的作用:对神经系统有选择性的、可逆性的对神经系统有选择性的、可逆性的抑制抑制Z使意识、感觉和反射消失使意识、感觉和反射消失Z用于外科手术用于外科手术158麻醉药的分类麻醉药的分类:全身麻醉药全身麻醉药(作用于中枢神经作用于中枢神经)局部麻醉药局部麻醉药(作用于神经末梢或神经干作用于神经末梢或神经

47、干)局部使用时能够阻断神经冲动从局部向局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物大脑传递的药物在口腔眼科妇科和外科小手术中暂时解在口腔眼科妇科和外科小手术中暂时解除疼痛除疼痛159局麻药的结构类型局麻药的结构类型1.酯类酯类:盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因2.酰胺类酰胺类:盐酸利多卡因盐酸利多卡因3.其他类其他类:氨基酮类氨基酮类:盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁氨基醚类氨基醚类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类脒类脒类160一、酯类局麻药一、酯类局麻药:共同的结构共同的结构:构成酯的两个部分构成酯的两个部分芳香酸芳香酸和和胺基醇胺基醇161盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因:(ProcaineHydrochloride

48、)4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-(二乙氨基二乙氨基)乙酯盐酸盐乙酯盐酸盐盐酸奴佛卡因盐酸奴佛卡因162结构特点结构特点:163理化性质理化性质:1.性状性状:f白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末f易溶于水易溶于水f0.1mol/L水溶液水溶液pH=6.0，呈，呈中性中性反应。反应。1642.氧化性氧化性:f本品在空气中稳定，但对光线本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存。敏感，宜避光保存。f芳伯氨基易被氧化变色芳伯氨基易被氧化变色。1653.水解性水解性:结构中含有酯基结构中含有酯基,在在酸碱酸碱和体内和体内的的酯酶酯酶均能促其水解。均能促其水解。1661674.4.鉴别反应鉴别反应

49、:芳伯氨基芳伯氨基:氧化变色氧化变色 重氮偶合反应重氮偶合反应 叔胺叔胺:生物碱沉淀反应生物碱沉淀反应168重氮偶合反应：重氮偶合反应：169临床用途临床用途:广泛使用的局麻药。广泛使用的局麻药。具有良好的局麻作用，毒性低，无具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性。成瘾性。用于浸润麻醉、用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。硬膜外麻醉和局部封闭疗法。不用于粘膜麻醉不用于粘膜麻醉(表面麻醉表面麻醉)。170合合成成:氧氧化化171酯酯化化172还还原原成成盐盐173普鲁卡因的发现普鲁卡因的发现:91532年年，人们就知道南美洲的，人们就知道南美洲的古柯树叶古柯树叶

50、可止痛。可止痛。91860年，年，Niemann从古柯树叶从古柯树叶中提取到一种生物碱晶体，中提取到一种生物碱晶体，叫古叫古柯碱，命名为柯碱，命名为可卡因可卡因(Cocaine)。17491884年，年，Cocaine作为局麻药正式作为局麻药正式应用于临床。应用于临床。1759可卡因的缺点可卡因的缺点:b成瘾性成瘾性b致变态反应性、组织刺激性及水溶致变态反应性、组织刺激性及水溶液不稳定等液不稳定等9可卡因的结构优化可卡因的结构优化:1761.水解可卡因水解可卡因:说明说明苯甲酸酯苯甲酸酯在可卡因的在可卡因的局麻作用中占有重要地位。局麻作用中占有重要地位。177*说明可卡因的说明可卡因的甲氧羰基