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1、第五章第五章 糖类药物糖类药物n一 糖类药物的概述n二 糖类药物的一般制备方法n三 重要糖类药物的制备一一 糖类药物的概述糖类药物的概述(一)糖类药物的分类 按照含有糖基数目的不同分为:n 单糖：单糖：葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖和维生素C等。n 低聚糖：低聚糖：蔗糖、麦芽糖乳糖、乳果糖，多糖如有旋糖酐、甘露聚糖、香菇多糖、茯苓多糖等。n 多糖：（糖类药物研究的最多是多糖类药物多糖：（糖类药物研究的最多是多糖类药物）一一 糖类药物的概述糖类药物的概述n多糖根据来源不同可分为：(1)来源于植物：黄芪多糖，人参多糖(2)来源于动物：肝素，透明质酸，硫酸软骨素等 (3)来源于微生物：香菇多糖，灵芝多糖糖
2、的衍生物糖的衍生物：6-磷酸葡萄糖，1，6二磷酸果糖，磷酸肌醇等。一一 糖类药物的概述糖类药物的概述n（二）多糖的药理作用n（1）调节免疫功能）调节免疫功能 主要表现为影响补体活性补体活性，促进淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖，激活或提高吞噬细胞吞噬细胞的功能。增强机体的抗炎、抗氧化和抗衰老作用。n（2）抗感染作用）抗感染作用，多糖可以提高机体组织细胞对细菌，原虫，病毒和真菌感染的抵抗力。n（3）促进细胞）促进细胞DNA，蛋白质的合成蛋白质的合成，促进细胞的增殖、生长。一一 糖类药物的概述糖类药物的概述n（二）多糖的药理作用n（4）抗辐射损伤作用）抗辐射损伤作用，抗射线的损伤，有抗氧化抗氧化、防辐射防
3、辐射作用。n（5）抗凝血作用）抗凝血作用，肝素是天然抗凝剂肝素是天然抗凝剂。n（6）降血脂）降血脂，抗动脉粥样硬化作用。抗动脉粥样硬化作用。类肝素、硫酸软骨素、小分子量肝素等具有降血脂、降血胆固醇，抗动脉粥样硬化作用，用于防治冠心病冠心病和动脉硬化动脉硬化。一一 糖类药物的概述糖类药物的概述n（三）糖类药物的其他特点n（）在细胞内的存在方式有游离型与游离型与结合型结合型两种。结合型多糖结合型多糖有糖蛋白、脂糖蛋白、脂多糖多糖。n（）游离单糖游离单糖及小分子寡糖易溶于冷小分子寡糖易溶于冷水水及温乙醇温乙醇。二二 糖类药物的一般制备方法糖类药物的一般制备方法n（一）单糖的制备方法n用水水或在中性中
4、性条件下以50乙醇乙醇，也可以用82乙醇乙醇，在7078下回流下回流提取。溶剂溶剂用量用量一般为材料的20倍倍，需多次提取多次提取。n 植物材料植物材料磨碎经乙醚或石油醚脱脂脱脂，拌加碳酸钙，以50乙醇温浸乙醇温浸，浸液合并，于4045减压浓缩至适当体积，用中性醋酸铅中性醋酸铅去杂蛋白杂蛋白及其他杂质杂质，铅离子可通H2S除去，再浓缩至粘稠状。二二 糖类药物的一般制备方法糖类药物的一般制备方法n以甲醇或乙醇温浸甲醇或乙醇温浸，去不溶物如无机盐或残留蛋白质等。n醇液醇液经活性炭活性炭脱色、浓缩浓缩、冷却冷却、滴加滴加乙醚乙醚，或置于硫酸干燥器硫酸干燥器中旋转，析出析出结晶结晶。单糖或小分子寡糖也
5、可以在提取后，用吸附层析法吸附层析法或离子交换法离子交换法进行纯化。二二 糖类药物的一般制备方法糖类药物的一般制备方法n（二）多糖的制备方法二）多糖的制备方法n（）多糖可来自动物、植物和微生（）多糖可来自动物、植物和微生物物，植物体内含有水解多糖衍生物的酶，植物体内含有水解多糖衍生物的酶，必须抑制或破坏酶的作用后，才能制取必须抑制或破坏酶的作用后，才能制取天然存在形式的多糖。天然存在形式的多糖。n（）提取多糖的材料必须新鲜或及时干燥保存，避免受高温破坏因此，速冻冷藏是保存材料的有效方法二二 糖类药物的一般制备方法糖类药物的一般制备方法n（）多糖的提取n提取多糖时，一般先需进行脱脂脱脂，以便多糖
6、释放。方法是将材料粉碎，用甲醇甲醇或1 1乙醇乙醚乙醇乙醚混合液，加热加热搅拌13小时，也可用石油醚脱脂石油醚脱脂。动物材料可用丙酮脱脂丙酮脱脂、脱水脱水处理。多糖的提取方法多糖的提取方法1、难溶于冷水、热水，可溶于稀碱液者、难溶于冷水、热水，可溶于稀碱液者n 这一类多糖主要是不溶性胶类，如木聚精、这一类多糖主要是不溶性胶类，如木聚精、半乳聚糖等。用冷水浸润材料后用半乳聚糖等。用冷水浸润材料后用0.5molL NaOH提取，提取液用盐酸中和、浓缩后，加提取，提取液用盐酸中和、浓缩后，加乙醇沉淀得多糖。乙醇沉淀得多糖。n 如在稀碱中仍不易溶出者，可加入硼砂，如在稀碱中仍不易溶出者，可加入硼砂，对
7、甘露聚糖、半乳聚糖等能形成硼酸络合物的对甘露聚糖、半乳聚糖等能形成硼酸络合物的多糖，此法可得相当纯的物质。多糖，此法可得相当纯的物质。多糖的提取方法多糖的提取方法n2、易溶于温水、难溶于冷水和乙醇者、易溶于温水、难溶于冷水和乙醇者n 材料用冷水浸过，用热水热水提取，必要时可加热至8090搅拌提取。n提取液用正丁醇与氯仿正丁醇与氯仿混合液除去杂蛋白（或用三氯乙酸三氯乙酸除杂蛋白），离心除去杂蛋白后的清液，透析透析后用乙醇沉淀乙醇沉淀得多糖。多糖的提取方法多糖的提取方法n 3、粘多糖、粘多糖 n因大部粘多糖与蛋白质结合于细胞中，因此需用酶解法酶解法或碱解法碱解法使糖-白质间的结合键断裂，促使多糖释
8、放多糖释放。n（1）碱解法）碱解法 多糖与蛋白质结合的糖肽键糖肽键对碱不稳定，故可用碱解法使糖与蛋白质分开。多糖的提取方法多糖的提取方法3、粘多糖、粘多糖（2）酶解法）酶解法 蛋白酶水解法已逐步取代碱提取法而成为提蛋白酶水解法已逐步取代碱提取法而成为提取多糖的最常用方法。取多糖的最常用方法。鉴于蛋白酶不能断裂糖肽键及其附近的肽键，鉴于蛋白酶不能断裂糖肽键及其附近的肽键，为除去长肽段，常与碱解法合用。为除去长肽段，常与碱解法合用。n 常用的酶制剂有胰蛋白酶、木瓜蛋白酶和链常用的酶制剂有胰蛋白酶、木瓜蛋白酶和链霉菌蛋白酶及枯草杆菌蛋白酶。霉菌蛋白酶及枯草杆菌蛋白酶。多糖的提取方法多糖的提取方法（二
9、）多糖的纯化（二）多糖的纯化（1）乙醇沉淀法）乙醇沉淀法 乙醇沉淀法是制备粘多乙醇沉淀法是制备粘多糖的最常用手段。乙醇的加人，改变了糖的最常用手段。乙醇的加人，改变了溶液的极性，导致糖溶解度下降。溶液的极性，导致糖溶解度下降。向溶液中加入一定浓度的盐，如醋酸向溶液中加入一定浓度的盐，如醋酸钠，醋酸钾、醋酸铵或氯化钠有助于使钠，醋酸钾、醋酸铵或氯化钠有助于使粘多糖从溶液中析出，盐的最终浓度粘多糖从溶液中析出，盐的最终浓度5即足够即足够 多糖的提取方法多糖的提取方法n多次乙醇沉淀法脱盐多次乙醇沉淀法脱盐，也可以用超滤法超滤法或分子筛法分子筛法（SephadexG-10或G-15）进行多糖脱盐多糖脱
10、盐。n沉淀物可用无水乙醇无水乙醇、丙酮丙酮、乙醚乙醚脱水，真空干燥真空干燥即可得疏松粉末状产品。多糖的提取方法多糖的提取方法n（2）分级沉淀法）分级沉淀法 不同多糖在不同浓度的甲醇、乙醇或丙酮中的溶解度溶解度不同，因此可用不同浓度的有机溶剂分级沉淀分级沉淀分子大小不同的粘多糖。n 在Ca2+、Zn2+等等二价金属离子的存在下，采用乙醇分级分离粘多糖可以获得最佳效果。多糖的提取方法多糖的提取方法（3）季胺盐络合法）季胺盐络合法 粘多糖粘多糖与一些阳离子表面活性剂如十十六烷基三甲基溴化铵（六烷基三甲基溴化铵（CTAB）和十六烷十六烷基氯化砒啶（基氯化砒啶（CPC）等能形成季胺盐络络合物合物。络合物
11、在低离子强度的水溶液中不溶解，在离子强度大时，络合物可以解离溶解释放多糖的提取方法多糖的提取方法（4）离子交换层析法）离子交换层析法 粘多糖由于具有酸性基团酸性基团如糖醛酸糖醛酸和各种硫酸基硫酸基，在溶液中以聚阴离子形式存在聚阴离子形式存在，因而可用阴离子交换剂阴离子交换剂进行交换吸附。吸附时可以使用低盐浓度样液，洗脱时可以逐步提高盐浓度逐步提高盐浓度如梯度洗脱梯度洗脱或分步阶梯洗脱分步阶梯洗脱。可以依次分离透明质酸、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和硫酸皮肤素与硫酸角质素和肝素。三三 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备n一、一、D-甘露醇（甘露醇（D-Mannitol）n（一）结构与性质（一）结构
12、与性质n甘露醇又名己六醇己六醇n甘露醇为白色针状结晶，无臭，略有甜略有甜味味，不潮解不潮解。易溶于水易溶于水，溶于热乙醇溶于热乙醇，微溶于低级醇类、低级胺类、吡啶吡啶，不不溶于有机溶剂溶于有机溶剂。三三 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备n（二）生产工艺（二）生产工艺n 甘露醇在海藻、海带中含量较高海藻、海带中含量较高。n 以葡萄糖葡萄糖为原料，经电解电解、脱盐，精制即可制得三三 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备n1、提取法、提取法 n（1）工艺路线）工艺路线三三 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备二、肝素二、肝素（一）结构与性质（一）结构与性质 肝素是天然抗凝剂天然抗凝剂，是一种含有
13、硫酸基的酸性粘多糖。肝素分子量不均一，由低、中、低、中、高高三类不同分子量组成，分子量从3000到37500。肝素及其钠盐为白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，易溶于水易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、乙醇、丙酮、二氧六环二氧六环等有机溶剂，其游离酸游离酸在乙醚中有一定溶解性。三 重要糖类药物的制备n（二）生产工艺（二）生产工艺n 肝素肝素系广泛分布于哺乳动物的肝、肺、心、肝、肺、心、脾、肾、胸腺、肠粘膜、脾、肾、胸腺、肠粘膜、肌肉和血液里。因此肝素可由猪肠粘膜、牛肺、猪肺提取。n生产工艺主要有盐解盐解-季胺盐沉淀法季胺盐沉淀法，盐解盐解-离子交换法离子交换法和酶解酶解-离子交换法离子交换法。肝素在组织内和其他粘多糖一起与蛋白质结合成复合物蛋白质结合成复合物，因此肝素制备过程包括肝素蛋白质复合物的提肝素蛋白质复合物的提取取、解离解离和肝素的分离纯化分离纯化两个步骤。三三 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备n1、盐解、盐解-离子交换生产工艺离子交换生产工艺n（1）工艺路线：）工艺路线：三三 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备n2、酶解、酶解-离子交换生产工艺离子交换生产工艺 n（1）工艺路线：）工艺路线：