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1、陈家骅陈家骅教授教授 主任医师，硕士生导师主任医师，硕士生导师安徽医科大学第一附属医院疼痛科主任安徽医科大学第一附属医院疼痛科主任安徽省医学会疼痛学分会第一、二届主任委员安徽省医学会疼痛学分会第一、二届主任委员中华医学会疼痛学分会委员中华医学会疼痛学分会委员中国医师协会疼痛医师专业委员会委员中国医师协会疼痛医师专业委员会委员中国疼痛学杂志编委中国疼痛学杂志编委安徽省有突出贡献中青年专家安徽省有突出贡献中青年专家LOGO 中度起始强阿片类药物应用中度起始强阿片类药物应用安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院 陈家骅陈家骅 背景背景背景背景v1986年：年：WHO发布第一版关于缓解癌痛的
2、方法发布第一版关于缓解癌痛的方法v2011年：年：WHO发布缓解癌痛方法发布缓解癌痛方法25周年周年v在过去的在过去的20年里，年里，WHO关于缓解癌痛的方法，即众所周知的关于缓解癌痛的方法，即众所周知的“三三阶梯止痛原则阶梯止痛原则”也存在争议，该方法简单清晰受到了表扬，同时其不也存在争议，该方法简单清晰受到了表扬，同时其不足之处也受到了批评足之处也受到了批评WHOWHO三阶梯镇痛原则三阶梯镇痛原则三阶梯镇痛原则三阶梯镇痛原则1.World Health Organization:Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability.G
3、eneva,Switzerland 1996123无癌痛阿片类药物治疗中重度疼痛 非阿片 辅助用药阿片类药物治疗轻中度疼痛 非阿片 辅助用药非阿片 辅助用药疼痛持续或疼痛增加口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节疼痛持续或疼痛增加癌痛的患病率癌痛的患病率癌痛的患病率癌痛的患病率:对对对对5252项研究进行的项研究进行的项研究进行的项研究进行的Meta-Meta-分析分析分析分析癌症类型癌症类型疼痛疼痛%头头/颈颈70%胃肠道胃肠道59%肺肺/支气管支气管55%乳腺乳腺54%泌尿生殖系统泌尿生殖系统52%妇科妇科60%尽管尽管WHO有明确的治疗推荐，有明确的治疗推荐，癌痛的治疗仍然是个主要问题
4、癌痛的治疗仍然是个主要问题52.Van den Beuken-van Everdingen MH,etc.Ann Oncol.2007 Sep;18(9):1437-49.弱化二阶梯治疗弱化二阶梯治疗弱化二阶梯治疗弱化二阶梯治疗指南推荐中国经验文献分析三大指南提出弱化二阶梯治疗理念三大指南提出弱化二阶梯治疗理念三大指南提出弱化二阶梯治疗理念三大指南提出弱化二阶梯治疗理念ESMO临床实践临床实践指南指南EAPC欧洲姑息治欧洲姑息治疗学会疗学会癌痛管理：癌痛管理：癌痛管理：癌痛管理：ESMOESMO临床实践指南（临床实践指南（临床实践指南（临床实践指南（20122012）v弱阿片药物弱阿片药物(如
5、可待因如可待因 曲马多和二氢可待因曲马多和二氢可待因)应联合非阿片类镇痛药应联合非阿片类镇痛药物治疗轻度至中度疼痛物治疗轻度至中度疼痛v低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物替代药物3.Ripamonti,etc.Annals of Oncology 23(suppl 7)2012曲马多为弱阿片受体激动剂，有去甲肾上腺素和曲马多为弱阿片受体激动剂，有去甲肾上腺素和5-HT5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛疼痛每日最大剂量每日最大剂量400mg400mg只推荐肝肾功能正常的成年
6、患者，老年患者（只推荐肝肾功能正常的成年患者，老年患者（7575岁）或者伴有岁）或者伴有肝肾功能障碍的患者，为避免癫痫的发生，推荐降低每日最大用药剂量肝肾功能障碍的患者，为避免癫痫的发生，推荐降低每日最大用药剂量即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡（即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡（1/101/10）不能与不能与SSRIsSSRIs或三环类抗抑郁药联用或三环类抗抑郁药联用不同阿片类药物口服及肠外给药的等效剂量以及相对效能换算表不同阿片类药物口服及肠外给药的等效剂量以及相对效能换算表删除删除“曲马多曲马多”羟考酮羟考酮20142014年年年年NCCNNCCN指南提示：避免使用
7、曲马多、可待因指南提示：避免使用曲马多、可待因指南提示：避免使用曲马多、可待因指南提示：避免使用曲马多、可待因20142014年年年年NCCNNCCN指南提示：避免使用曲马多、可待因指南提示：避免使用曲马多、可待因指南提示：避免使用曲马多、可待因指南提示：避免使用曲马多、可待因p可待因可待因本身无镇痛作用，只有在本身无镇痛作用，只有在CYP2D6CYP2D6的作用下转化成吗啡，可待因才有镇痛效应的作用下转化成吗啡，可待因才有镇痛效应低低CYP2D6CYP2D6酶活性的患者镇痛无效，但是快代谢型会因为吗啡累积产生毒性反应酶活性的患者镇痛无效，但是快代谢型会因为吗啡累积产生毒性反应肾功能衰竭患者避
8、免使用可待因，因为通过肾脏清除的代谢产物会累积于体内肾功能衰竭患者避免使用可待因，因为通过肾脏清除的代谢产物会累积于体内51%的亚洲人含有的亚洲人含有CYP2D6*10等位基因，会导致代谢不稳定，活性低等位基因，会导致代谢不稳定，活性低Ingelman-Sundberg M.Pharmacogenomics J.2005,5(1):6-13EAPCEAPC阿片类药物治疗癌痛指南（阿片类药物治疗癌痛指南（阿片类药物治疗癌痛指南（阿片类药物治疗癌痛指南（20122012）v对于轻、中度疼痛或者按时口服对乙酰氨基酚或口服非类固醇类抗炎对于轻、中度疼痛或者按时口服对乙酰氨基酚或口服非类固醇类抗炎药（药
9、（NSAID）不能充分控制疼痛者，预计添加第二阶梯口服阿片类）不能充分控制疼痛者，预计添加第二阶梯口服阿片类药物（如可待因、曲马多）可能缓解疼痛且无严重的不良反应，还可药物（如可待因、曲马多）可能缓解疼痛且无严重的不良反应，还可使用小剂量第三阶梯阿片类药物（如吗啡、羟考酮）作为替代药物使用小剂量第三阶梯阿片类药物（如吗啡、羟考酮）作为替代药物5.Lancet Oncol 2012;13:e5868 总结总结总结总结v弱阿片药物弱阿片药物(如可待因如可待因 曲马多和二氢可待因曲马多和二氢可待因)应联合非阿片类镇痛药应联合非阿片类镇痛药物治疗轻度至中度疼痛。物治疗轻度至中度疼痛。v低剂量的强阿片药
10、物联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物替代药物v弱阿片类药物镇痛效果有限，可以避免使用弱阿片类药物镇痛效果有限，可以避免使用v三大癌痛指南都提出弱化二阶梯的治疗理念三大癌痛指南都提出弱化二阶梯的治疗理念弱化二阶梯文献分析弱化二阶梯文献分析弱化二阶梯文献分析弱化二阶梯文献分析vWHOWHO癌痛治疗原则的验证性研究癌痛治疗原则的验证性研究v羟考酮缓释片用于羟考酮缓释片用于NSAIDsNSAIDs治疗无效的慢性疼痛研究治疗无效的慢性疼痛研究v使用强阿片类药物治疗晚期癌痛使用强阿片类药物治疗晚期癌痛WHOWHOWHOWHO癌痛治
11、疗原则的验证性研究癌痛治疗原则的验证性研究癌痛治疗原则的验证性研究癌痛治疗原则的验证性研究关键内容：关键内容：u292名患者采用完整的名患者采用完整的WHO三阶梯治疗。三阶梯治疗。u弱阿片类药物平均用药时间弱阿片类药物平均用药时间28天。天。u采用完整采用完整WHO三阶梯治疗患者三阶梯治疗患者92%由于镇痛效果不佳转换为强阿片类药物。由于镇痛效果不佳转换为强阿片类药物。7.Vlttorlo v,Marcello t,Augusto C,et al.J Cancer.February 5,1987 Vol.59.研究目的和设计研究目的和设计研究目的和设计研究目的和设计v研究目的：了解研究目的：了
12、解WHO三阶梯治疗药物的效果、使用时间及安全性三阶梯治疗药物的效果、使用时间及安全性v研究设计：研究设计：2年时间米兰癌症治疗中心采用三阶梯治疗的患者，回顾年时间米兰癌症治疗中心采用三阶梯治疗的患者，回顾研究研究v研究人群：研究人群：1229名患者，去除采用神经损毁术的名患者，去除采用神经损毁术的358名患者名患者11.1%（97）患者只采用了一阶梯药物，）患者只采用了一阶梯药物，24.1%（210）只采）只采用了二阶梯药物，用了二阶梯药物，26.5%（231）只采用了三阶梯药物，）只采用了三阶梯药物，33.6%（292）按照整个三阶梯治疗）按照整个三阶梯治疗7.Vlttorlo v,Marc
13、ello t,Augusto C,et al.J Cancer.February 5,1987 Vol.59.完整三阶梯治疗患者前完整三阶梯治疗患者前完整三阶梯治疗患者前完整三阶梯治疗患者前8 8周用药情况周用药情况周用药情况周用药情况关键内容：关键内容：u前前8周用药情况，故而不是所有患者都采用三阶梯药物周用药情况，故而不是所有患者都采用三阶梯药物u平均用药时间：平均用药时间：uStep:19.2（天）（天）Step:28（天）（天）Step:46.6（天）（天）u92%的疼痛患者因为镇痛效果不佳而从二阶梯药物改换为三阶梯药物。的疼痛患者因为镇痛效果不佳而从二阶梯药物改换为三阶梯药物。用药时
14、间（周）用药时间（周）患患者者比比例例7.Vlttorlo v,Marcello t,Augusto C,et al.J Cancer.February 5,1987 Vol.59.三阶梯药物安全性良好三阶梯药物安全性良好三阶梯药物安全性良好三阶梯药物安全性良好Step副作用97 名患者（%）210名患者（%）231名患者（%）口干353651瞌睡262846*焦虑221826恶心、呕吐101923便秘132836*胃痛141816出血646出汗81829瘙痒788无副作用393221只采用单一阶梯药物治疗副作用只采用单一阶梯药物治疗副作用*：有显著性差异：有显著性差异关键内容：关键内容：u只
15、有瞌睡和便秘三阶梯药物与一、二阶梯药物有显著性差异。只有瞌睡和便秘三阶梯药物与一、二阶梯药物有显著性差异。研究结论研究结论研究结论研究结论v证实了绝大多数患者会因为镇痛效果不佳而转换为强阿片类药物证实了绝大多数患者会因为镇痛效果不佳而转换为强阿片类药物v证实了强阿片类药物的安全性，仅有瞌睡、便秘与一、二阶梯药物有证实了强阿片类药物的安全性，仅有瞌睡、便秘与一、二阶梯药物有显著性差异显著性差异7.Vlttorlo v,Marcello t,Augusto C,et al.J Cancer.February 5,1987 Vol.59.羟考酮缓释片用于羟考酮缓释片用于羟考酮缓释片用于羟考酮缓释片用
16、于NSAIDsNSAIDs治疗无效的慢性疼痛研究治疗无效的慢性疼痛研究治疗无效的慢性疼痛研究治疗无效的慢性疼痛研究8.L Tessaro,E Bandieri,G Costa,et al.European review for medical and pharmacological sciences.2010;14:113-121.研究目的和设计研究目的和设计研究目的和设计研究目的和设计v研究目的：评价羟考酮缓释片作为研究目的：评价羟考酮缓释片作为NSAIDs治疗慢性癌痛或非癌痛治疗慢性癌痛或非癌痛无效时作为一线药物的疗效和安全性无效时作为一线药物的疗效和安全性v研究设计：研究设计：8中心，开
17、放，前瞻性研究中心，开放，前瞻性研究v研究人群：研究人群：N=309，使用，使用NSAID治疗无效，中至重度（治疗无效，中至重度（NRS:4-10分）慢性癌痛（分）慢性癌痛（55.7%）、非癌痛（）、非癌痛（39.4%）或混合型）或混合型（4.9%）的患者）的患者8.L Tessaro,E Bandieri,G Costa,et al.European review for medical and pharmacological sciences.2010;14:113-121.一阶梯后直接起始羟考酮缓释片大部分患者有效镇痛一阶梯后直接起始羟考酮缓释片大部分患者有效镇痛一阶梯后直接起始羟考酮缓
18、释片大部分患者有效镇痛一阶梯后直接起始羟考酮缓释片大部分患者有效镇痛患患者者比比例例关键内容：关键内容：u用药前超过用药前超过90%患者疼痛控制不佳。患者疼痛控制不佳。u用药用药4周后超过周后超过90%患者疼痛控制良好。患者疼痛控制良好。8.L Tessaro,E Bandieri,G Costa,et al.European review for medical and pharmacological sciences.2010;14:113-121.伴随用药时间和剂量增加患者平均疼痛评分持续减低伴随用药时间和剂量增加患者平均疼痛评分持续减低伴随用药时间和剂量增加患者平均疼痛评分持续减低伴随
19、用药时间和剂量增加患者平均疼痛评分持续减低平平均均疼疼痛痛评评分分平平均均羟羟考考酮酮缓缓释释片片剂剂量量（mg/天天）NRS评分评分羟考酮缓释片剂量（羟考酮缓释片剂量（mg/天）天）8.L Tessaro,E Bandieri,G Costa,et al.European review for medical and pharmacological sciences.2010;14:113-121.生活质量随羟考酮缓释片用药时间延长而不断改善生活质量随羟考酮缓释片用药时间延长而不断改善生活质量随羟考酮缓释片用药时间延长而不断改善生活质量随羟考酮缓释片用药时间延长而不断改善平平均均BPI分分数
20、数睡睡 眠眠 质质 量量运运 动动食食 欲欲自理能力自理能力日常活动日常活动情情 绪绪注注 意意 力力8.L Tessaro,E Bandieri,G Costa,et al.European review for medical and pharmacological sciences.2010;14:113-121.与基线相比羟考酮缓释片疼痛控制更加满意与基线相比羟考酮缓释片疼痛控制更加满意与基线相比羟考酮缓释片疼痛控制更加满意与基线相比羟考酮缓释片疼痛控制更加满意患患者者比比例例非常有效非常有效有有 效效部分有效部分有效无无 效效基线水平基线水平第第28天天8.L Tessaro,E B
21、andieri,G Costa,et al.European review for medical and pharmacological sciences.2010;14:113-121.研究结论研究结论研究结论研究结论v证实了羟考酮缓释片用于不同类型的中至重度慢性疼痛的疗效和安全证实了羟考酮缓释片用于不同类型的中至重度慢性疼痛的疗效和安全性性v证实了从证实了从WHO一阶梯直接到一阶梯直接到WHO三阶梯镇痛方案的可行性及有效三阶梯镇痛方案的可行性及有效性性8.L Tessaro,E Bandieri,G Costa,et al.European review for medical and
22、pharmacological sciences.2010;14:113-121.使用强阿片类药物治疗晚期癌痛使用强阿片类药物治疗晚期癌痛使用强阿片类药物治疗晚期癌痛使用强阿片类药物治疗晚期癌痛9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et al.Journal of Pain and Symptom Management.Vol.27 No.5 May 2004研究目的和设计研究目的和设计研究目的和设计研究目的和设计v研究目的：比较直接起始强阿片类药物治疗与遵循研究目的：比较直接起始强阿片类药物治疗与遵循WHO三阶梯治疗三阶梯治疗之间的有效性和耐受性之间的有效性和耐受性
23、v研究设计：对照研究研究设计：对照研究v研究人群：研究人群：N=100，所有患者均为轻到中度疼痛，所有患者均为轻到中度疼痛9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et al.Journal of Pain and Symptom Management.Vol.27 No.5 May 2004中度疼痛起始强阿片药物镇痛效果优于中度疼痛起始强阿片药物镇痛效果优于WHOWHO三阶梯按阶梯治疗三阶梯按阶梯治疗组A组BP值生活质量评分-16.55-16.05 nsKPS体力状态-24.04-24.28 ns疼痛评分-1.92-2.610.041与基线相比变化与基线相比变化试验结果
24、：试验结果：1.由于癌症的快速进展，与基线相比，患者生活质量由于癌症的快速进展，与基线相比，患者生活质量(QOL)和和KPS体力状态都明显下降。两组之间没有统计学差异；体力状态都明显下降。两组之间没有统计学差异；2.疼痛缓解，强阿片组显著优于按照三阶梯给药组疼痛缓解，强阿片组显著优于按照三阶梯给药组(P=0.041)9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et al.Journal of Pain and Symptom Management.Vol.27 No.5 May 2004中度疼痛起始强阿片药物治疗满意程度优中度疼痛起始强阿片药物治疗满意程度优于于WHOWHO
25、三阶梯按阶梯治疗三阶梯按阶梯治疗累累积积的的治治疗疗周周数数WHO 三三 阶阶 梯梯强阿片类药物强阿片类药物试验结果：试验结果：3.整个随访过程中，累积为整个随访过程中，累积为“满意满意”的周数比例，强阿片组显著优于对的周数比例，强阿片组显著优于对照组照组(85.6%vs 80.5%,P=0.041);4.累积无治疗方案调整周数比例，强阿片组显著优于对照组累积无治疗方案调整周数比例，强阿片组显著优于对照组(48.9%vs 59.3%,p=0.001)9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et al.Journal of Pain and Symptom Managem
26、ent.Vol.27 No.5 May 2004VAS评评分分组组 A组组 B组组 A组组 B前一星期前一星期后一星期后一星期中度疼痛起始强阿片药物治疗患者整体状中度疼痛起始强阿片药物治疗患者整体状况优于况优于WHOWHO三阶梯按阶梯治疗三阶梯按阶梯治疗疼疼 痛痛 程程 度度整整 体体 状状 况况试验结果：试验结果：5.与与治疗方案调整治疗方案调整前比较，一周后的两组患者的疼痛强度前比较，一周后的两组患者的疼痛强度(患者自评患者自评)均均显著降低显著降低(P=0.0001)；与三阶梯治疗组比较，强阿片组疼痛降低程；与三阶梯治疗组比较，强阿片组疼痛降低程度更显著度更显著(P=0.0001);6.
27、与与治疗方案调整治疗方案调整前比较，仅强阿片组显著提高了患者的综合状况前比较，仅强阿片组显著提高了患者的综合状况(P=0.0001)。要点：要点：晚期癌症患者疾病进展较快，在镇痛方面，治疗方案或剂量的调晚期癌症患者疾病进展较快，在镇痛方面，治疗方案或剂量的调整的几率较高，也是影响患者情绪和治疗依从性非常重要的影响因素；整的几率较高，也是影响患者情绪和治疗依从性非常重要的影响因素；三阶梯治疗方案组，三阶梯治疗方案组，49.4%的调整为药物的更换，的调整为药物的更换，50.6%为为同一药物剂量的调整；与之相对应的，强阿片治疗方案，仅同一药物剂量的调整；与之相对应的，强阿片治疗方案，仅3.7%为为药
28、物的更换，药物的更换，96.3%为同一药物剂量的调整；为同一药物剂量的调整；9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et al.Journal of Pain and Symptom Management.Vol.27 No.5 May 2004两种治疗方案的安全性两种治疗方案的安全性两种治疗方案的安全性两种治疗方案的安全性副作用事件数量副作用组A组B恶心315*437呕吐244251便秘13541432胃出血20意识错乱183167*p=0.0001两种治疗方案副作用发生数量两种治疗方案副作用发生数量9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et
29、 al.Journal of Pain and Symptom Management.Vol.27 No.5 May 2004研究结论研究结论研究结论研究结论v证实了轻到中度癌痛患者起始强阿片类药物治疗在镇痛效果、生活质证实了轻到中度癌痛患者起始强阿片类药物治疗在镇痛效果、生活质量提高方面的优势量提高方面的优势v证实了轻到中度癌痛患者起始强阿片类药物治疗的安全性证实了轻到中度癌痛患者起始强阿片类药物治疗的安全性9.Franco M,Alessandra C,Marco L,et al.Journal of Pain and Symptom Management.Vol.27 No.5 May
30、2004总结总结总结总结v弱阿片类药物与非甾体类药物镇痛有效率相似弱阿片类药物与非甾体类药物镇痛有效率相似v绝大多数癌痛患者因为镇痛效果转换为强阿片类药物绝大多数癌痛患者因为镇痛效果转换为强阿片类药物v强阿片类药物有效治疗不同类型的中至重度慢性疼痛强阿片类药物有效治疗不同类型的中至重度慢性疼痛v从从WHO一阶梯直接到一阶梯直接到WHO三阶梯镇痛方案的可行性及有效性三阶梯镇痛方案的可行性及有效性v轻、中度癌痛起始强阿片类药物治疗镇痛效果、生活质量优于轻、中度癌痛起始强阿片类药物治疗镇痛效果、生活质量优于WHO三阶梯治疗三阶梯治疗v中度疼痛起始强阿片类药物安全性良好中度疼痛起始强阿片类药物安全性良好LOGO