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1、心脏心脏(xnzng)(xnzng)的内分泌功的内分泌功能能讲授讲授(jingshu)(jingshu)人人:许建平副教许建平副教授授中南大学基础中南大学基础(jch)医学院生理学系医学院生理学系2004年年4月月第一页，共四十页。研究研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)简史简史1956年年Disch电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊(tsh)的颗粒的颗粒1979年年DeBold实验证明实验证明:心房心房(xnfng)细胞提取物具有强大细胞提取物具有强大的利的利Na+、利尿作用、利尿作用1981年年提纯数十个氨基酸组成的多肽，提纯数十个氨基酸组成的多肽，命
2、名为心房利命名为心房利尿多肽尿多肽（atrialnatriureticpolypeptide,ANP)1964年年Palade发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒1976年年Marie发现其与钠水负荷有关发现其与钠水负荷有关1984年年克隆克隆ANP的的cDNA19871989年年克隆其克隆其受体受体cDNA，表达受体，分离出，表达受体，分离出ANP家族其家族其他成员他成员第二页，共四十页。后来发现后来发现：心肌细胞还能合成(hchng)分泌RAS心内膜内皮细胞：心内膜内皮细胞：内皮素、血管加压素、5HT、ATP新近发现：新近发现：ECRF（NO)、延长心肌收缩因子
3、（Endocardin）第三页，共四十页。1988年，年，Sudoh从猪脑组织中分从猪脑组织中分离离脑利尿肽脑利尿肽（BrainNatriureticPeptide，BNP），），后来证实人类心肌组织中后来证实人类心肌组织中也存在也存在BNP，主要存在心室，主要存在心室，心房只心房只含有少量含有少量(sholing)BNP。与。与ANP相似，相似，有有低分子量低分子量BNP-32和高分子量和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期长）半衰期长23分钟分钟第四页，共四十页。一、心房一、心房(xnfng)(xnfng)肽肽第五页，共四十页。（一）名称（一）名称心房肽心房肽atriopeptin心房
4、利尿心房利尿(lnio)钠肽钠肽atrialnatriureticpeptideANP心房钠尿肽、心房钠尿肽、心房利钠肽心房利钠肽心钠素心钠素cardionatrin心房利钠多肽心房利钠多肽atrialnatriureticpolypeptideANP心房利钠因子心房利钠因子atrialnatriureticfactorANF第六页，共四十页。人的人的ANP生物学特征生物学特征-ANP3KD28AA短短（3分钟）分钟）-ANP5KD56AA中中-ANP13KD126AA长长种类种类分子量分子量氨基酸残基氨基酸残基半衰期半衰期第七页，共四十页。心房心房(xnfng)肌细胞主要含肌细胞主要含-AN
5、P-ANP-ANP膜蛋白酶无活性氨基无活性氨基(nj)端片端片段段-ANP特定条件下第八页，共四十页。-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-SS-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-GlyGlyGlyGlyGlyPheArgArgMetAspIleAlaGlnSerLeuN端端C端端（二）结构（二）结构(jigu)(jigu)（人（人 ANPANP）17AA环环N末端越长，排末端越长，排Na利尿效果越好利尿效果越好C末端末端Phe-Arg为血管松弛为血管松弛(snch)效应必须效应必须片段片段第九页，共四十页。ANP基因基因(jyn)定位：定位：1号染色体号染色
6、体（1p36）3个外显子个外显子2个内含子个内含子第十页，共四十页。（三）（三）ANP含量含量(hnling)与释放与释放 1.ANP含量含量心房肌细胞心房肌细胞：含含ANP分泌颗粒分泌颗粒600细胞细胞(xbo)、直径、直径0.3 m右房右房左房左房2.5倍倍大鼠心房大鼠心房(xnfng)总量约为总量约为20 g左房左房：5.70.5 g右房右房：13.31.3 g我国汤健等我国汤健等：心房心房大鼠：大鼠：0.320.05pmol/mg蛋白质蛋白质人：人：0.20.8pmol/mg蛋白质蛋白质血浆血浆大鼠：大鼠：501200pg/ml人：人：10.03.1pg/ml50862pg/ml第十一
7、页，共四十页。部位部位(bwi)ANP（nmol/g）右心房右心房40.33.5左心房左心房22.41.9右心室右心室0.290.06左心室左心室0.170.03室间隔室间隔0.120.02心脏心脏(xnzng)不同部位不同部位ANP的含的含量量第十二页，共四十页。部位部位(bwi)ANP（pmol/g)右上叶右上叶1.20.3右中叶右中叶0.90.1右下叶右下叶0.90.1左上叶左上叶0.90.1左下叶左下叶0.60.1肺不同肺不同(btn)部位部位ANP含量含量第十三页，共四十页。不同不同(btn)体液中体液中ANP含量含量ANP(pg/ml)种类(zhngli)血液50150、腹腔液0.
8、52.4脑脊液2.33.6第十四页，共四十页。2.2.引起引起ANPANP释放释放(shfng)(shfng)(shfng)(shfng)的因素：的因素：机械性因素：机械性因素：扩张右心房或右心房，灌流(unli)(unli)速度增加体液因素：体液因素：ACh、NA、Vasopressin、高血、高血K、糖皮质激素、甲状腺素、糖皮质激素、甲状腺素、Adr第十五页，共四十页。3.ANP3.ANP的合成的合成(hchng)(hchng)：前肽原12425129145152信号肽活性肽25129145152SSSS活性肽152AA128AA2ArgANP或或 ANP第十六页，共四十页。不同不同(b
9、tn)ANP前肽原的前肽原的AA残基数不残基数不同同(b tn)ANP：116150ANP：120150ANP：120149ANP：126150第十七页，共四十页。ANP受体受体A、B型受体（高亲和力）型受体（高亲和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布脑组织，cDNA为2895bp，一个亚单位组成，Mr120kD，通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用，降低细胞内钙降低细胞内钙排钠、利尿(lnio)、舒张血管C型受体（低亲和力）型受体（低亲和力）：主要分布于肾脏，cDNA为1500bp，由496AA组成(zchn)的受体蛋白，二个亚单位组成(zchn)，每个亚单位Mr为65KD，不能通过鸟苷酸环
10、化酶、cGMP发挥作用；介导介导ANP的清除的清除（四）（四）ANP受体受体第十八页，共四十页。ANPRA、BANPRC作用形式作用形式与与GC偶联偶联不与不与GC偶联偶联结构结构单体单体二聚体二聚体分子量分子量120KD65KD 2结合结合ANPANP降解(jinji)片段cGMP产率产率高低分布分布肾上腺肾小球血小板肾小球内皮血管平滑肌内皮血管平滑肌功能功能利钠利钠舒血管舒血管调节调节ANP抑制醛固酮抑制醛固酮第十九页，共四十页。ANP的清除的清除(qngch)(qngch)机制机制1.1.与清除受体与清除受体与清除受体与清除受体ANPR-CANPR-C结合结合结合结合(jih)(jih)
11、内在化内在化内在化内在化溶酶体溶酶体溶酶体溶酶体水解水解水解水解ANPR-CANPR-C再循环。再循环。再循环。再循环。2.酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对肽酶）对ANP降解。降解。降解速度：肾降解速度：肾 肝肝 肺肺 血浆血浆3.3.通过尿、胆汁排泄通过尿、胆汁排泄通过尿、胆汁排泄通过尿、胆汁排泄第二十页，共四十页。（五）（五）ANPANP生物学作用生物学作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)1.1.对心血对心血管系统的作用管系统的作用ANP1.舒张血管舒张血管(xugun)2.降低心输出量降低心输出量3.抑制抑制
12、RAAS4.对抗对抗NE5.刺激迷走神经、激活心化学感受刺激迷走神经、激活心化学感受器器6.促激肽释放酶释放、活化激肽促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶激肽系统释放酶激肽系统BP第二十一页，共四十页。ANPANP鸟苷酸环鸟苷酸环化酶化酶GTPcGMPPLC磷脂磷脂(lnzh)IP3VSM内质网内质网钙释放钙释放(shfng)胞浆胞浆钙钙Ca2+ATPaseCa2+泵出泵出移入内质网移入内质网胞浆胞浆钙钙cGMP依赖依赖(yli)式蛋式蛋白激酶激活白激酶激活肌球蛋白轻肌球蛋白轻链脱磷酸化链脱磷酸化血血管管舒舒张张第二十二页，共四十页。ANP心肺心肺(xnfi)感感受器受器迷走N心血管心血管中枢中枢
13、(zhngsh)HRHRSVSV第二十三页，共四十页。ANP原发性或继发性出球A收缩(shusu)入球A舒张(shzhng)肾小球Cap压肾小球滤过(lu)系数破坏球管平衡GFR冲蚀内髓内髓渗透压舒张血管RPFRAAS集合管Na重吸收排排钠钠利利尿尿2.2.对肾脏的作用对肾脏的作用第二十四页，共四十页。3.ANP对其它容量(rngling)调节激素的作用抑制醛固酮合成抑制醛固酮合成：抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成，拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。抑制肾素分泌抑制肾素分泌：ANP入球A扩张(kuzhng)牵张刺激近球细胞
14、抑制肾素分泌减少;ANPGFR增加小管液Na+增高致密斑感受器抑制肾素分泌减少;此外,ANP可直接抑制近球细胞抑制垂体后叶血管升压素释放抑制垂体后叶血管升压素释放第二十五页，共四十页。4.ANP在体液在体液(ty)和电解质调节中的作用和电解质调节中的作用ANPV回流(huli)CVP细胞外液心房(xnfng)牵张心房牵张感受器兴奋ANP释放心肺感受器迷走N传入VP释放减少水排泄交感N传出血管舒张RAAS活动肾排Na+容量感受器感受刺激第二十六页，共四十页。5.ANP对神经系统对神经系统(shnjngxtng)的的作用作用抑制下丘脑抑制下丘脑DA及其代及其代谢产物谢产物(chnw)的生成的生成抑
15、制脑脊液生成抑制脑脊液生成第二十七页，共四十页。（六）ANP与临床(lnchun)第二十八页，共四十页。1.1.纠纠 碱碱ANPGFRGFRHCO3-滤过滤过(lu)纠正纠正(jizhng)慢性代慢性代谢性碱中毒谢性碱中毒第二十九页，共四十页。2.调节调节(tioji)(tioji)电解质代谢电解质代谢ANP慢性慢性(mnxng)肾衰肾衰钠水潴留钠水潴留(zhli)临床上强利尿剂失钾,ANP利尿利钠不失钾ANP+抗菌素抗菌素+化学制剂化学制剂合用减轻肾毒性第三十页，共四十页。3.ANP对高血压的影响对高血压的影响(yngxing)原发性高血压合并心功能不全者原发性高血压合并心功能不全者ANP受
16、受体数体数受体亲和力受体亲和力，对对ANP反应性降低反应性降低(jingd)，血浆血浆ANP升高升高大剂量大剂量(jling)ANP利利Na、利尿、利尿、舒张血管舒张血管降低心脏前、降低心脏前、后负荷后负荷改善心功能改善心功能第三十一页，共四十页。二、心肌细胞内二、心肌细胞内RAS1.肾素：肾素：20世纪世纪70年代发现年代发现(fxin)狗心肌细胞含肾狗心肌细胞含肾素，素，肾素肾素mRNA，右心房最高、心室其次、左右心房最高、心室其次、左房最低房最低2.Angiotensinogen：心肌细胞含心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多，比肾素含量多，其其mRNA与肝脏相同（大多
17、数与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出动物心肌中可检测出ANG和和ANG）3.血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACE）：）：离体心脏能将离体心脏能将ANGI转换成转换成ANGII4.ANGIIR：有高亲和力和低亲和力两种有高亲和力和低亲和力两种第三十二页，共四十页。交感交感(jion)N+肾血流肾血流血血Na+球旁球旁细胞细胞(xbo)肾素肾素肝肝肝肝AngiotensinogenAngiotensinACEAngiotensin微微A收缩收缩(shusu)微微V收缩收缩BP血量血量血管紧张素酶AAngiotensin肾上腺皮肾上腺皮质球状带质球状带保保Na+水排水排Kaldosteron
18、e第三十三页，共四十页。心肌细胞内心肌细胞内RAS作用作用(zuyng)：1.1.正性肌力正性肌力正性肌力正性肌力(jl)(jl)作作作作用用用用心肌(xnj)ANGII自分泌心肌收缩力旁分泌促交感N末梢NE释放第三十四页，共四十页。2.2.诱发心肌诱发心肌诱发心肌诱发心肌(xnj)(xnj)肥厚肥厚肥厚肥厚动物动物(dngw)慢性给慢性给ANGII心肌心肌(xnj)肥肥大大心肌心肌RNA和蛋白质合成和蛋白质合成ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚第三十五页，共四十页。3.心肌缺血心肌缺血心内ANGII诱发诱发(yuf)加加重心肌缺血重心肌缺血再灌损伤再
19、灌损伤(snshng)缺血性心律失常缺血性心律失常(xnlshchn)第三十六页，共四十页。心肌细胞内心肌细胞内RAS的调控的调控(diokn)(diokn)肾素活性及其肾素活性及其mRNA1Na+摄入量摄入量第三十七页，共四十页。三、心内膜内皮分泌三、心内膜内皮分泌(fnm)物物质质1.舒血管物质舒血管物质(wzh)：ECRF（NO）2.Endocardin（延长心肌收缩因子）（延长心肌收缩因子）3.内皮素、血管加压素、内皮素、血管加压素、5HT、ATP第三十八页，共四十页。再见再见(zijin)(zijin)(zijin)(zijin)第三十九页，共四十页。内容(nirng)总结心脏的内分泌功能。19871989年 克隆其受体cDNA，表达受体，分离出ANP家族其他成员。心房钠尿肽、心房利钠肽。扩张右心房或右心房，灌流速度增加。不同ANP前肽原的AA残基数不同。酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对ANP降解。（五）ANP生物学作用1.对心血管系统的作用。ANP GFR增加小管液Na+增高致密斑感受器抑制(yzh)肾素分泌减少。ANP+抗菌素+化学制剂。再见第四十页，共四十页。