《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南（最全版）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南（最全版）.docx（35页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南（最全版）系统性红斑狼疮（SLE ）是一种好发于育龄期女性的自身免疫病。随着诊 治水平的提高，SLE患者的存活率已显著升高，但妊娠仍是SLE患者面临 的重要挑战之一。加强SLE患者生殖与妊娠管理、规范SLE患者围妊娠期 监测与治疗已迫在眉睫。本指南由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、 国家妇产疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组、中国 风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会联合发起，以临床问题为导向，经 过多轮临床、方法学专家论证及遴选，最终形成13条亟待解决的临床问 题，结合循证医学证据及专家意见给出指南推荐意见，旨在提高SLE患者
2、 妊娠成功率，降低母婴病死率。1.SLE患者如何做孕前准备推荐意见1.1 ：SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后,按计划备孕（强推荐，低质量证据）尽管随着诊治水平的提高，SLE患者妊娠成功率日益增高，但与健康女性 比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎风险，仍属于高危妊娠；计划内妊 娠、孕前全面细致的风险评估及危险分层是成功妊娠的关键。计划妊娠的 SLE患者妊娠期间疾病复发率低，即使出现疾病活动，亦以轻度活动为主， 活产率较高，不良妊娠结局发生率较低。美国一项多中心前瞻性研究孕1628周孕2834周孕34周至分娩每4周1次SLE妊娠病情评估量 表I抗SSA抗体和/或抗 SSB抗体
3、阳性者，条 件允许情况下，建议 孕16周始每12周 超声监测胎儿心脏， 评估其有无异常每2周1次SLE妊娠病情评估量 表每周1次 SLE妊娠病情评估量 表或无创胎儿游离DNA检测及超声颈后透明带扫描检测孕2428周筛查妊娠期糖尿病，记录胎心率,孕1824周行彩色多普勒超声筛查胎儿畸形每2周行彩色多普勒 超声检查，评估胎儿 脐动脉、子宫动脉、 胎儿静脉导管、胎儿 大脑中动脉，筛查胎 儿宫内生长受限，根 据母亲（高血压、抗 凝治疗情况）和胎儿 情况决定分娩方式，进行临产和分娩准备相关教育分娩后至产 每13个月SLE病情活动评估量 哺乳宣传教育，产后后6个月 1次 表，静脉血栓预防康复锻炼注：SLE
4、为系统性红斑狼疮目前尚缺乏循证医学证据支持SLE患者的最佳妊娠期监测频率。多项SLE 研究均建议，SLE患者在确定妊娠后，应根据患者的具体情况考虑整个妊 娠期间的随诊频率。推荐妊娠28周前每4周随诊1次，自第28周始每2 周随诊1次。但由于患者在孕28周后病情变化较快，因此随诊间隔应由 风湿免疫科、产科医师根据具体情况确定。在明确妊娠后，需行胎儿彩色 多普勒超声检查，明确胎儿的确切胎龄。产科随访内容包括常规产科检查、血压监测、胎心监测，在妊娠16周后 定期行胎儿彩色多普勒超声检查，以监测胎儿的生长情况及是否发生畸形。 如出现FGR或子痫前期表现，则应缩短随诊间隔；在妊娠28周后，每2 周行1次
5、脐带动脉血流多普勒超声检查，监测胎儿血供情况；自妊娠28 周始，原则上应每2周进行1次胎儿监测。如有异常，可每周行脐带动脉 血流多普勒超声检查和胎儿监测。如抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性，在条件允许情况下，从妊娠16周 始定期行胎儿超声心动图检查，监测胎儿心脏结构及传导情况（见推荐意 见7）。4.妊娠期SLE患者如何应用糖皮质激素、羟氯噬及免疫抑制剂等药物推荐意见4:根据病情活动度和脏器损害程度，选择口服糖皮质激素、羟 氯噬、硫哩噂吟、钙调磷酸酶抑制剂单用或联用以控制妊娠期SLE患者的 病情、治疗疾病复发与进展（弱推荐，低质量证据）；根据病情，尽可能 使用能够控制疾病所需的最低剂量的非含氟
6、糖皮质激素（强推荐，低质量 证据）；若无禁忌或不耐受，建议在妊娠期全程持续服用羟氯11（弱推荐， 低质量证据）。不推荐妊娠期应用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶吟、 来氟米特等药物（强推荐，低质量证据）大多数SLE患者在妊娠期间需要使用药物来维持病情稳定,病情的良好控 制对SLE患者和胎儿的结局至关重要。由于一些药物在备孕期和妊娠期的 使用存在安全性担忧，因此需慎重选择（表4）。表4系统性红斑狼疮患者妊娠期和哺乳期的药物使用糖皮质激可用现有证据未提示 可用，应维持最小药物孕前妊娠期哺乳期素增加致畸风险；在 有效剂量；如剂量妊娠期应维持最 大于每日20 mg , 小有效剂量 需在服药后4 h内 避
7、免哺乳，并将乳 汁弃去，减少婴儿 暴露羟氯瞳可用现有证据未提示 少量进入乳汁，但增加致畸风险，妊 并未损害婴儿娠期全程均可使用硫嘤瞟聆可用现有证据未提示可用增加致畸风险，妊娠期全程均可使用，最大剂量2mg-kg-d1环抱素A 可用现有证据未提示可用增加致畸风险，妊娠期全程均可使用最小有效剂量他克莫司可用现有证据未提示可用增加致畸风险，妊娠期全程均可使用最小有效剂量甲氨蝶聆 孕前需停用至少3存在致畸风险，禁 避免应用个月用环磷酰胺 存在明确致畸风 存在致畸风险，禁 避免应用险，孕前需停用3用个月吗替麦考存在明确致畸风存在致畸风险，禁酚酯险，孕前需停用3用个月来氟米特存在明确致畸风存在致畸风险，禁
8、 避免应用险，由于可经肝肠用循环再吸收入血，建议应用消胆胺清除（8 g , 3次/d,连续11 d）后柳氮磺叱咤停用6个月可用现有证据未提示 增加致畸风险，每 日最大剂量2 g, 需补充叶酸每日5mg哺乳期可用，每日 最大剂量2 g,需 补充叶酸每日5 mg ,避免婴儿叶 酸缺乏；由于早产 儿可能存在葡萄 糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏症，或有明确 葡萄糖-6-磷酸脱 氢酶缺乏症的新 生儿，建议避免使 用静脉注射可用可用可用人免疫球蛋白利妥昔单抗可用现有证据未提示 增加致畸风险，特 殊情况卜孕早期 可使用；孕中晚期 避免使用，以防导 致胎儿B细胞缺乏 等风险贝利尤单可用现有证据未提示避免应用抗增加致
9、畸风险，但由于证据有限，建议妊娠期停用糖皮质激素是控制SLE病情的基础药物，对患者和胎儿的良好妊娠结局至 关重要，有证据支持在妊娠期使用糖皮质激素是安全的。胎盘中11%羟 类固醇脱氢酶可降解不含氟的糖皮质激素，因此，醋酸泼尼松剂量小于20 mg/d时基本不进入胎儿循环。由于糖皮质激素有增加妊娠期高血压、糖 尿病、感染等风险，并有可能导致FGR、胎膜早破等，因此，应尽量使用 最小的可控制病情的剂量,建议维持剂量为泼尼松W15 mg/d （或等效的 其他不含氟的糖皮质激素）。对孕前病情稳定的SLE患者妊娠期间无必要 额外增加糖皮质激素的剂量。现有证据显示，为防止妊娠期SLE复发预防 性加用糖皮质激
10、素或增加糖皮质激素剂量并无获益。 羟氯喋可降低SLE妊娠患者的疾病活动度及复发风险，改善妊娠结局,并 在预防子痫前期及新生儿心脏传导阻滞方面发挥作用，且对新生儿无明确 不良影响。一项美国和加拿大共同组织的免疫性疾病相关妊娠的前瞻性注 册研究，纳入873例自身免疫病妊娠女性，其中279例妊娠期应用羟氯 瞳，结果显示，使用羟氯喽并未显著增加结构性出生缺陷及其他不良事件。SLE患者妊娠期间使用硫嘤瞟岭和钙调磷酸酶抑制剂（环抱素A、他克莫 司）未发现其致胎儿畸形，同时可降低疾病复发的风险，有助于控制病情 并改善胎儿结局，如病情需要，可考虑使用。由于有致畸的可能，女性SLE患者在备孕期应停用沙利度胺、甲
11、氨蝶岭、 吗替麦考酚酯、环磷酰胺、来氟米特等药物，强烈建议在孕前一定时间内 停用这些药物，其中沙利度胺、甲氨蝶岭和吗替麦考酚酯应停用3个月， 环磷酰胺应停用6个月。来氟米特可经肝肠循环被再吸收，停药后2年方 可自然消除，因此建议应用螯合剂消胆胺清除（8 g , 3次/d ,连续11 d ） 后停药6个月方可备孕。一项纳入81例乳腺癌患者孕中晚期接受包含环 磷酰胺的化疗方案治疗的研究显示，环磷酰胺并未显著增加胎儿致畸风险, 在SLE病情重度活动或危及生命且常规治疗效果不佳时，需与患者及其家 属充分沟通后方可考虑应用。目前用于SLE治疗的生物靶向药物，包括贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔 单抗的妊娠期
12、安全性数据有限，因此妊娠期间应尽量避免应用，仅当对患 者的潜在益处大于风险时，在仔细权衡利弊后方可考虑应用。男性SLE患者在备孕期推荐使用的药物包括羟氯嗤和硫嗖瞟岭；基于男性 SLE患者小样本研究显示，条件允许时继续应用甲氨蝶吟、吗替麦考酚酯、 柳氮磺毗咤、来氟米特、钙调磷酸酶抑制剂和非雷体抗炎药。尽管柳氮磺 毗碇可能会可逆性影响精子数量和质量，但目前尚无数据提示存在致畸效 应。如出现受孕困难，建议行精子分析。男性备孕前环磷酰胺至少停用12 周，沙利度胺至少停用4周。尽管利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等 生物制剂在男性生殖方面无相关安全性数据，但考虑到男性精子IgG浓度 仅为外周血IgG浓度
13、的10% ,且母亲接受上述药物治疗时并未发现明确 的致畸效应，因此在临床医生权衡利弊下可考虑继续使用。5.如何处理SLE患者妊娠期出现的疾病复发或进展推荐意见5.1 :SLE患者妊娠期出现疾病复发或进展，应根据疾病与脏器 损害严重程度进行分层治疗（强推荐，低质量证据）。妊娠过程中出现轻 度活动者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素治疗（弱推荐，极低质量 证据）；中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或甲泼尼龙 冲击治疗，必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂治疗（弱推荐，低质量证 据）多项SLE妊娠期评估病情活动的研究均已证实，SLE患者妊娠期及产后3 个月病情复发比例明显增加复发率为25%6
14、5%显著高于非妊娠期SLE 患者。一项纳入37项研究共计1 842例SLE患者的2 751次妊娠的系统 分析显示，妊娠期SLE复发率为25.6%，妊娠使SLE疾病活动的风险显著 增力口（ HR=1.59,95%CI 1.27-1.96 ）。SLE复发可以发生在妊娠的任何 时期，大多数病情复发为轻度，表现为皮疹、关节炎、轻度贫血、轻度血 小板减少、少量尿蛋白、补体轻度减低等。孕前病情控制稳定的情况下, 妊娠期间SLE病情重度活动发生率明显减低，且妊娠期全程应用羟氯瞳能 降低疾病活动风险。SLE患者妊娠期出现病情活动，应根据疾病活动度及受累器官类型和严重 程度制订个体化糖皮质激素及免疫抑制剂治疗方
15、案。病情轻度活动者,推 荐使用小剂量非含氟类糖皮质激素（泼尼松420 mg/d ）,可联用免疫抑 制剂，以减少糖皮质激素妊娠期累积使用剂量，降低发生长期不良反应的 风险。病情中重度活动者，推荐使用相当于泼尼松1 mg kg-1-d-l的非含 氟类糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗，同时联合免疫抑制剂治疗。与糖皮 质激素常规治疗剂量比，大剂量糖皮质激素冲击治疗可使疾病快速获得控 制，而不良反应发生率并未显著升高。使用糖皮质激素和免疫抑制剂时应 根据疾病活动度、妊娠周数等对剂量酌情调整。相当于泼尼松10 mg/d 的糖皮质激素剂量可增加早产、胎膜早破和FGR的风险，病情控制后应尽 快将糖皮质激素减至最小
16、有效剂量。静脉注射人免疫球蛋白（IVIG ）是妊 娠期可以选择应用的治疗方案，可部分改善SLE患者血液系统及肾脏损害。推荐意见5.2 :SLE患者妊娠期出现狼疮肾炎复发，应与妊娠期高血压、子痫前期及子痫进行鉴别（强推荐，极低质量证据）；轻度狼疮肾炎者可 考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素治疗（弱推荐，极低质量证据）；中 重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或糖皮质激素冲击治 疗，必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂（弱推荐，低质量证据）狼疮肾炎是SLE患者最常见的脏器损害之一,妊娠期间发生狼疮肾炎的风 险显著增高，既往存在狼疮肾炎者妊娠期间狼疮肾炎复发风险更高 （OR=2.66,95%CI
17、1.51-4.70 ） 0 一项纳入81例SLE合并狼疮肾炎者的111次妊娠的研究分析显示，妊娠期及产后狼疮肾炎复发率约为30%。另一项研究显示，妊娠期复发的SLE患者中75%者合并狼疮肾炎。健康 人妊娠期由于肾血流增加亦可能出现少量蛋白尿；SLE患者妊娠期尿蛋白 升高可能存在多种原因，需仔细鉴别。由于妊娠中晚期发生的子痫前期/ 子痫与狼疮肾炎复发均可表现为尿蛋白升高、下肢水肿、高血压及肾功能 受损等，因此狼疮肾炎复发与子痫前期的鉴别诊断极具挑战性，甚至只有 在终止妊娠或依据经验性治疗后的治疗反应才能获得结论。补体C3减低、 抗双链DNA抗体水平升高、活动性尿沉渣及其他SLE活动性表现，如皮
18、疹、关节炎及血液系统表现等有助于提示狼疮肾炎活动，同时亦需警惕狼 疮肾炎复发与子痫前期两者同时存在的可能性。轻度狼疮肾炎活动者可考虑应用相当于泼尼松0.5 mg kg-1-d-l的非含 氟类糖皮质激素；对中重度狼疮肾炎活动者，可大剂量口服或静脉输注糖 皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗及IVIG ,同时可予0受体阻断剂、钙离子拮 抗剂控制血压，由于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） /血管紧张素口受（PROMISSE ）随访385例病情稳定的SLE患者，不良妊娠发生率为19.0% （95%CI 15.2%23.2% ），胎儿死亡率4% ,新生儿死亡率1% ,早产率 9% ;妊娠中期、晚期出现重度狼疮活
19、动的发生率分别为2.5%和3.0%。 我国一项前瞻性研究随访了 130例按计划妊娠的SLE患者，妊娠期间38 例（29.2% ）出现SLE活动，其中30例（78.9% ）轻度活动,5例（13.2% ） 中度活动，3例（7.9% ）重度活动,40例（30.8% ,包括28例早产）发 生1种或1种以上不良妊娠结局。所有育龄期SLE患者无论有无生育需求,在计划妊娠前均应采取严格的避 孕措施，以避免非计划妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宫内节育器 （IUD）、工具避孕、口服避孕药及皮下埋植避孕药等。所有SLE患者均 可选择工具避孕，通常单独工具避孕达不到严格避孕的效果，应配合其他 避孕措施共同使用
20、。多项SLE相关血栓风险评估的前瞻性研究显示，病情 稳定的SLE患者服用含雌孕激素的复合口服避孕药并不增加SLE病情复发 风险,迄今为止，尚无证据显示单纯含孕激素的避孕药和IUD能增加SLE 病情复发的风险。但抗磷脂抗体（APLs ）阳性、肾病综合征及既往有血栓 病史的患者不建议口服含雌激素成分的避孕药。推荐意见1.2 :有生育需求的SLE患者行孕前咨询及妊娠风险综合评估, 评估内容包括妊娠风险、分析不良妊娠结局相关因素、妊娠期用药及适当 的妊娠计划等（强推荐，低质量证据）每一位有生育需求的SLE患者均应常规接受孕前咨询及妊娠风险评估（表2 ）。通过全面细致的评估，制订个体化妊娠监测计划及恰当
21、的预防策略， 体拮抗剂（ARB ）类药物可能会导致不可逆性的胎儿肾功能受损、胎儿丢 失及潜在的致畸作用，因此妊娠期禁用。如妊娠接近足月，在治疗狼疮肾 炎的同时，密切监测血压及子痫前期相关症状，必要时终止妊娠以缓解潜 在子痫前期的可能,并尽早启动狼疮肾炎治疗。推荐意见5.3 : SLE患者妊娠期出现血小板减少时，建议结合血小板减少程度与相关临床表现、孕龄、SLE病情活动度及既往药物治疗史综合判断 后予以治疗，可考虑使用非含氟类糖皮质激素、WIG、钙调磷酸酶抑制剂和硫理嘿吟等（弱推荐，低质量证据）血小板减少是SLE患者妊娠期疾病复发的常见临床表现之一。我国一项关 于SLE相关血小板减少的回顾性研究
22、发现，SLE患者妊娠期血小板减少发 生率为23%54% ,且可发生于妊娠的各个时期，包括产后。SLE患者妊 娠期发生血小板减少的病因非常复杂，常见病因包括SLE病情活动、血栓 性微血管病、妊娠期高血压性疾病（子痫前期/子痫、HELLP综合征）、 感染及药物因素等。外周血涂片有助于明确因血小板聚集导致的假性血小 板减少及有无外周破碎红细胞等血栓性微血管病性表现；必要时可完善骨 髓细胞形态学检查,有助于明确骨髓造血异常情况；来自CSTAR的SLE 多中心前瞻性注册研究数据表明，SLE患者白细胞减少、狼疮肾炎、低补 体血症和SLEDAI评分升高为SLE相关血小板减少的独立危险因素。关于SLE合并血小
23、板减少的系统性评价显示，SLE患者APLs阳性或合并APS 患者发生血小板减少的风险显著增加（OR=2.48,95%CI 2.10-2.93 ） 0 妊娠合并子痫前期、HELLP综合征，血小板减少发生率为5%21%。不同原因所致的SLE患者血小板减少的处理原则不同，应仔细鉴别后酌情 处理。值得注意的是，SLE相关血小板减少的治疗目标是,维持安全水平 的血小板计数以防止发生出血，而不是使血小板计数恢复正常。当前SLE 相关血小板减少的治疗策略缺乏高质量循证医学证据及公认的专家共识/ 指南指导，临床中主要参考免疫相关血小板减少症的诊治指南，糖皮质激 素、IVIG可作为一线治疗；IVIG推荐用法为4
24、00 mg kg-1-d-l , 35 d , 如有必要，12周后可重复应用。对重度血小板减低合并严重、危及生命 的出血风险时，可考虑静脉甲泼尼龙冲击治疗，对糖皮质激素依赖或抵抗 者，可考虑应用重组人血小板生成素、或联合钙调磷酸酶抑制剂（环抱素 A、他克莫司）、硫嗖瞟畛等妊娠期可应用的免疫抑制剂。通常血小板计 数50xxl09/L时，经阴道分娩是安全的;在SLE患者临近分娩需硬膜 外麻醉下行剖宫产时，应用标准方案治疗后，如血小板计数仍低于手术指 征，可考虑术前输注血小板。推荐意见5.4 :SLE患者妊娠期间出现肺动脉高压（PAH ）或原有PAH 加重时，建议在孕22周前终止妊娠（弱推荐，极低质
25、量证据）；如继续 妊娠，建议转至专业的肺动脉高压诊治中心进行评估、治疗和密切随访, 可考虑给予前列环素类似物和/或磷酸二酯酶5抑制剂治疗（弱推荐，极 低质量证据）部分SLE患者妊娠期间出现新发PAH ,具体发病机制未明。妊娠期间孕 酮和雌激素水平升高，导致肺血流显著增加，使得右心负荷明显增加。妊 娠后期心脏整体负担进一步加重，分娩期不断升高的腹腔压力及应激状态 使血流动力学发生急剧改变，每一次宫缩导致300500 ml血液从胎盘回 至体循环；胎儿娩出后腹腔压力骤减导致每搏输出量和心输出量显著增加, 因此围产期极易发生心源性休克。因此对妊娠期新发PAH者,建在孕22 周前终止妊娠，如患者坚持妊娠
26、，必须转至有丰富诊治经验的肺动脉高压 诊治中心进行全面评估和密切随访。妊娠期可应用PAH靶向治疗药物， 包括磷酸二酯酶5抑制剂（西地那非、他达拉非）和前列环素类似物（伊 洛前列素、曲前列尼尔）。内皮素受体拮抗剂、鸟苗酸环化酶激动剂等因 有明确致畸风险，不建议妊娠期应用。6 .如何处理合并APLs阳性的SLE患者的妊娠推荐意见6 : APLs阳性的SLE患者妊娠期应根据既往有无病理妊娠史、IIItQ栓史及APLs阳性类型进行分层，制订个体化的治疗方案，推荐使用低剂量阿司匹林和/或低分子肝素进行治疗（强推荐，高等质量证据）；若无禁忌或不耐受，推荐妊娠期全程服用羟氯nt （强推荐，中等质量证据）AP
27、Ls主要包括ACL、抗02糖蛋白I抗体和LAC;约30%的SLE患者合 并APLs阳性,部分患者出现持续中高滴度的APLs且合并复发性流产、 孕210周的妊娠丢失、子痫或子痫前期等病理妊娠，称为产科APS。多项 关于APS相关妊娠转归的研究均证实，APLs持续阳性者妊娠期各类并发 症的发生率均显著升高，但经妥善管理、规范治疗，能显著改善妊娠结局。根据2006年国际血栓止血学会提出的APS悉尼修订分类标准,确定与 APLs相关的病理妊娠主要包括三种：（1） 1次或多次无法解释的形态正 常的胎龄之10周胎儿死亡,必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形 态学正常；（2 ）在妊娠34周前，因重度子痫
28、、子痫前期或严重胎盘功能 不全所致1次或多次形态正常的早产；（3 ）连续3次或3次以上无法解 释的胎龄10周的自然流产，但需除外母亲生殖系统解剖异常、激素水平 异常，因胎儿、母亲或父亲染色体异常等因素所致。临床中有部分患者具 有标准的实验室检测结果，但临床表现未达到2006年悉尼修订的APS分 类标准，如连续2次不明原因流产、3次及以上非连续不明原因流产、晚 发型子痫前期、胎盘早剥、或晚期早产等。这些患者存在再次出现病理妊 娠的风险，且应用产科APS的标准治疗（阿司匹林联合低分子肝素）可以 改善妊娠结局，被归为非标准产科APS。多项APS患者妊娠期干预的研究均证实，阿司匹林和/或肝素在APLs
29、阳 性患者妊娠期间应用能显著改善妊娠结局。一项系统性分析评价了 11项1 672例持续APLs阳性的女性患者,其中包括9项随机对照研究和2项半 随机对照研究，结果显示，妊娠期接受阿司匹林和肝素（普通肝素、低分 子肝素）治疗与安慰剂或单用阿司匹林治疗比,能显著提高活产率（RR=1.27 , 95%CI 1.09-1.49 ）,且未出现严重不良反应及致畸作用。 参考多项国际产科APS诊治指南建议，根据产科临床表现不同，以及既往 有无血栓病史和APLs类型进行分层，制订APLs阳性者的个体化治疗策 略。（1）既往无血栓病史的早期反复流产或晚期妊娠丢失的APLs阳性 SLE患者：建议在尝试受孕时开始应
30、用低剂量阿司匹林治疗（50100 mg/d ）,并在证实宫内孕后开始预防剂量的低分子肝素治疗。APS患者 小样本的研究显示，与单用阿司匹林比，肝素联合阿司匹林能显著降低妊 娠丢失风险，并增加新生儿活产率。（2）既往无血栓病史但出现胎盘功 能不全相关早产的APS患者：建议阿司匹林治疗（50100 mg/d ）,孕 早期开始，并持续整个孕期，建议同时联用预防剂量低分子肝素治疗。当 阿司匹林治疗失败或当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或血管病变和/或 血栓形成时，建议阿司匹林联合治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。（3 ）既 往有血栓病史的APS患者:在妊娠期应接受治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。 如合并病理妊娠史
31、，建议在妊娠期采用治疗剂量低分子肝素联合阿司匹林 治疗。（4 ）临床无相关表现的APLs阳性SLE患者：如何处理尚缺乏高 质量的系统评价及临床研究证据，建议单用阿司匹林治疗（50100 mg/d ）。（ 5 ）难治性产科APS患者：通常指经过规范的阿司匹林联合 低分子肝素抗凝治疗仍发生不良妊娠结局的APS患者，目前尚无高质量的 系统评价及临床研究证实有效的二线治疗方案。建议在妊娠前开始使用阿 司匹林和羟氯嗤联合治疗的基础上，在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量 （10 mg/d ）泼尼松或同等剂量的非含氟类糖皮质激素。有限的APS妊 娠转归的研究结果显示，静脉应用丙种球蛋白、治疗性血浆置换可能为有
32、 效的治疗手段，但尚需大样本、设计良好的临床研究证实。已证实，大剂 量糖皮质激素和其他细胞毒性药物（例如环胞素A等）等对该类人群无效， 且在一些患者中出现副作用。7 .如何识别和防治SLE患者的胎儿心脏损害推荐意见7 :对血清抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE患者，建议 从孕16周始每2周进行1次胎儿超声心动图检查直至孕26-28周，以 期尽早发现胎儿心脏损害（弱推荐，低质量证据）。如无禁忌，推荐孕前 开始使用羟氯噬以预防胎儿发生心脏异常（强推荐，低质量证据）o若胎 儿出现心律失常、瓣膜受损、心肌病或心内膜弹力纤维增生，建议口服地 塞米松治疗（弱推荐，低质量证据）妊娠16周始，抗SSA
33、抗体和/或抗SSB抗体可通过胎盘的主动转运方式 穿透胎盘屏障，发生抗体介导的胎儿心脏损害，不仅限于心脏冲动形成和 传导异常，亦可影响胎儿心肌、心内膜和心脏瓣膜，可表现为心律失常、 心内膜弹力纤维增生、扩张型心肌病和瓣膜损害8L 820胎儿超声心动 图能早期识别并诊断胎儿心脏损害。小样本CTD相关不良妊娠的观察性 研究证实，羟氯唾能在一定程度上预防CHB发生，但针对CHB的有效性 治疗方案仍存在争议，需根据病情及权衡利弊后制订治疗方案。抗SSA抗体和/或抗SSB抗体相关胎儿心脏损害不仅限于SLE、干燥综合 征妊娠患者，亦可见于临床无症状的这些自身抗体携带者。通常抗SSA抗 体和/或抗SSB抗体阳
34、性者首次妊娠发生胎儿心脏损害的概率为1%2% , 合并甲状腺功能减低者更易出现，发生过妊娠期胎儿心脏损害的女性，后 续妊娠期间再次发生胎儿心脏损害的发生率显著增至17%19%。抗SSA 抗体和/或抗SSB抗体相关胎儿心脏损害包括心律失常、心内膜弹力纤维 增生、瓣膜损害、扩张型心肌病等。最常见表现为房室传导阻滞，其中印 度房室传导阻滞预后不良，10%29%的胎儿发生宫内死亡，63%93% 的胎儿出生后需植入永久性心脏起搏器。心室率55次/min是胎儿预后 严重不良的关键因素，胎儿水肿、心胸比例增加、主动脉瓣反流和主动脉 流速减低亦与不良预后相关。部分I度和口度房室传导阻滞治疗后可恢复, 部分可进
35、展至HI度房室传导阻滞。其他心律失常包括窦性或房性心动过缓、 QT间期延长（440 ms ）、预激综合征等。心内膜弹力纤维增生症可单 独发生，亦可合并房室传导阻滞，单纯轻微心内膜弹力纤维增生一般预后 良好，超声表现为腱索、瓣膜和心房壁等部位回声增强；重度心内膜弹力 纤维增生、或合并心律失常或扩张型心肌病则预后不良。迟发性扩张型心 肌病见于约10%的房室传导阻滞患儿，亦可单独发生。抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性孕妇的胎儿均应视为发生心脏异常的高 危胎儿，主动进行筛查、早期识别以期及时干预已获得大部分临床医生的 认同。胎儿超声心动图是目前最常用且有效的筛查方式。通常推荐对抗 SSA抗体和/或抗
36、SSB抗体阳性的孕妇,自妊娠16周起常规行胎儿心脏 超声心动图检查，每2周1次，直至2628周。侧重采用频谱多普勒测 量房室传导时间,即AV间期，如AV间期2140 ms则提示可能出现心脏 传导异常，可考虑给予干预或密切监测，随访间隔缩短至每周行超声心动 图检查如AV间期2150 ms则可诊断为I度房室传导阻滞需积极治疗， 以免进展至DI度房室传导阻滞。同时超声心动图检查亦可对胎儿心腔大小、 心室功能、瓣膜功能等进行评价。孕前开始服用羟氯瞳可降低抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性相关胎儿心 脏损害的发生率及再发生率。一项多中心回顾性队列研究纳入了 257例抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性，且
37、既往发生过NLS心脏异常（如房室传 导阻滞）的孕妇（40例应用羟氯瞳，217例未应用羟氯喋）,结果显示， 在应用羟氯瞳组和未应用羟氯噬组NLS心脏表现（II度、m度房室传导阻 滞或心肌病）的发生率分别为7.5%和21.1% ,应用羟氯唾组新生儿病死 率为0 ,而未应用羟氯喋组NLS心脏事件病死率为22%O多因素分析显 示，羟氯嗤应用可明显降低新生儿心脏异常的再发生率（OR=0.23 ,95%Q 0.06-0.92 ）0 一项多中心前瞻性开放性单臂研究纳入了 54例既往曾有胎 儿心脏损害病史的患者，再次妊娠10周前开始服用羟氯喽每日400 mg , 仅有4例（7.4% ）出现口度或m度房室传导阻
38、滞，1例出现轻度心内膜弹 力纤维增生症。基于此项研究，建议对既往发生胎儿房室传导阻滞的SLE 患者,再次妊娠期间应预防性使用羟氯瞳。对胎儿房室传导阻滞低风险的 SLE患者是否预防性加用羟氯嗟有待进一步循证医学证据支持。对新发现的胎儿房室传导阻滞的有效治疗目前仍存争议，包括地塞米松、 血浆置换、IVIG、0受体激动剂、利妥昔单抗、免疫抑制剂等均有个案报 告但疗效尚待证实。地塞米松由于不能被胎盘U0羟类固醇脱氢酶灭活， 在胎儿体内有较好的生物活性和抗炎作用，因此部分专家推荐使用。一项 前瞻性开放性非随机对照研究（PRIDE ）纳入了 30例接受地塞米松治疗 的患者（房室传导阻滞m度22例，口度6例
39、，I度2例）和10例未接 受地塞米松治疗的患者（房室传导阻滞ID度9例，I度1例），结果显示, 所有HI度房室传导阻滞均不可逆，胎儿最终死亡或植入永久性心脏起搏器。 即使接受地塞米松治疗，工度和H度房室传导阻滞仍有进展为m度的可能 性，少数病例接受地塞米松治疗后出现工度和口度房室传导阻滞逆转。基 于有限的证据，部分专家建议对胎儿超声心动图发现I度房室传导阻滞者 予地塞米松治疗，即地塞米松每日48 mg 口服，12周，如进展为HI 度房室传导阻滞则停用；如恢复窦律或维持稳定，则考虑地塞米松减量至 每日4 mg维持以防病情进展。对HI度房室传导阻滞者，多项关于胎儿房 室传导阻滞的回顾性研究显示，地
40、塞米松治疗无效。一项系统评价纳入了 8项回顾性、小样本观察性研究，总计162例免疫介导的胎儿m度房室传 导阻滞，结果显示，产前应用地塞米松未能逆转田度房室传导阻滞()；不能降低出生后起搏器植入冢OR=1.09 , 95%CI 0.4-3.4 ),并未降低胎儿或新生儿病死率(OR=0.5 , 95%CI 0.92.7 )。但应用地塞米松者，胎儿水肿的发生率显著降低。8 .如何早期识别SLE患者的妊娠期并发症，如早产、FGR、子痫前期/子 痫等推荐意见8:早期识别发生妊娠期并发症相关危险因素，包括狼疮肾炎、SLE病情活动、高血压、APLs阳性和妊娠期间使用大剂量糖皮质激素(强推荐，低质量证据)；妊
41、娠16周前可考虑开始应用阿司匹林以降低SLE患者发生子痫及子痫前期风险(弱推荐，低质量证据)SLE患者的妊娠不良母婴结局发生率均显著高于普通人群，主要妊娠并发症包括胎膜早破、早产、FGR、子痫前期/子痫、产褥感染等。提前预警、 早期识别、及时干预是防治SLE患者妊娠期并发症的关键。 美国一项纳入SLE患者超过13 000次妊娠的调查研究发现，SLE患者妊 娠期并发症较普通人群升高2 4倍，包括感染、血栓事件、血小板减少、 妊娠期糖尿病、高血压、PAH、肾功能受损等并发症均显著高于非SLE患 者，且33.6%的SLE患者需行剖宫产,20.8%的患者出现早产，子痫前期 发生率升至13%35%。早产
42、为SLE患者最常见的妊娠并发症之一，较非SLE患者高6.8倍。美国 一项全国多中心注册研究纳入13 555例SLE妊娠患者,早产发生率为 20.8%。早产导致新生儿感染、坏死性肠炎、呼吸衰竭、脑室出血、新生 儿低血糖、新生儿黄疸和新生儿死亡等不良事件显著增加。胎膜早破是早 产的主要原因狼疮肾炎和SLE病情活动是早产最强的预测因素，高血压、 蛋白尿及aPLs阳性亦与早产相关。FGR在SLE妊娠中很常见，发生率为11%29%，尤其是狼疮肾炎或其他 病情活动的SLE患者。FGR与围产期胎儿病死率、儿童短期和长期神经系 统并发症风险增加相关。FGR主要由胎盘功能不全和胎盘螺旋动脉血管内 皮功能障碍所致
43、。妊娠期长期使用糖皮质激素，可导致胎盘血管收缩增强, 血管阻力增加，进而增加FGR风险。SLE合并妊娠的研究显示，胎儿脐动 脉血流超声检查有助于早期识别FGR和预测转归，但需由经验丰富的超声 科医生结合孕周数解读其临床意义。子痫前期是妊娠20周后新出现的血压140/90 mmHg ( 1 mmHg=0.133 kPa )合并24 h尿蛋白0.3 g ,重度子痫前期包括严重 可显著降低不良妊娠结局的发生风险。PROMISSE研究已证实,SLE妊娠 相关胎儿和孕妇不良事件的主要危险因素包括SLE病情活动或复燃、既往 狼疮肾炎病史、口服大剂量糖皮质激素、孕前6个月病情活动及APLs阳 性等。SLE患
44、者的妊娠风险评估内容除了对所有孕妇均常规需要了解的内 容外，亦应包括如下内容：（1） SLE病情活动度：根据系统性红斑狼疮 妊娠疾病活动指数（systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index , SLEPDAI）和医师对病情整体评估（physician global assessment, PGA ）评估SLE病情活动度；（2 ）脏器损害：主要包括狼 疮肾炎、血液系统、心脏损害、肺动脉高压、肺间质病变、神经精神性狼 疮等重要脏器损害。狼疮肾炎是导致SLE妊娠期并发症显著增加的重要危 险因素,孕前应行全面评估，包括尿常规、
45、尿沉渣、24 h尿蛋白定量、血 清肌酎水平及肾小球滤过率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4 ）自 身抗体：SLE患者孕前检查应包括抗心磷脂抗体（ACL ）、抗02糖蛋白I（P2GP I ）抗体、狼疮抗凝物（LAC ）、抗SSA抗体和抗SSB抗体等; APLs显著增加SLE患者早期反复流产、中晚期胎死宫内、子痫前期及子 痫、HELLP综合征等各种病理妊娠风险；抗SSA抗体和抗SSB抗体用于 评估妊娠期胎儿发生心脏结构异常与传导阻滞的风险；（5）当前用药： 参考多个风湿免疫患者妊娠期安全用药指南建议，备孕期间可用的药物包 括小剂量糖皮质激素、羟氯嗤、硫嗖瞟岭、钙调磷酸酶抑制剂（环抱素A、 他克
46、莫司），建议糖皮质激素用量小于醋酸泼尼松15 mg/d或等效剂量 的非含氟类糖皮质激素；备孕期间需停用的药物包括甲氨蝶吟、来氟米特、 吗替麦考酚酯、环磷酰胺、沙利度胺（见推荐意见4）。高血压（血压160/100 mmHg ），微血管病性溶血伴血小板减少和乳 酸脱氢酶升高，肝酶升高和上腹痛，中枢神经系统缺血导致恶心、呕吐、 视觉改变和卒中、大量尿蛋白和肌酊升高等脏器功能损害表现。当发生癫 痫大发作时则称为子痫。SLE患者发生子痫前期的病因尚未明确，SLE相 关子痫发病机制的研究证实，血管生成因子和补体系统活化参与其中。除 一般易感因素（高龄、子痫前期既往史或家族史、多胎妊娠、慢性高血压、 糖尿病
47、、肥胖、慢性肾功能不全等）外，狼疮肾炎、血小板减少、补体水 平降低、补体调节蛋白基因突变及aPLs均是SLE患者发生子痫前期的危 险因素。挪威一项纳入180例SLE妊娠患者,SLE病情活动性与子痫相关 性研究结果显示，与非SLE患者比5LE病情稳定并未增加子痫前期风险， 而SLE活动导致子痫前期风险显著增加OR=5.33 ,95%CI 2.6310.79 ）0 一项系统评价纳入32 217例妊娠患者，探讨抗血小板治疗预防子痫前期 的疗效，结果显示,子痫前期发病高风险患者妊娠期应用阿司匹林可使子 痫前期风险降低24%。合并上述高危因素的SLE患者,妊娠16周前开始 服用阿司匹林可降低发生子痫前期
48、风险，建议特定情况下（高龄产妇、多 个APLs阳性或LAC阳性、辅助生殖妊娠等），除阿司匹林外亦应使用低 分子肝素，剂量和疗程应根据患者个体情况制订。由于控制病情需要应用免疫抑制剂的SLE患者，因免疫抑制剂而导致免疫 功能下降，因此，SLE患者妊娠期感染风险明显升高。一项关于SLE妊娠 期合并症的系统评价分析显示，SLE患者围产期及产后感染发生率显著增 力口（ RR=4.35 , 95%CI 2.69-7.03 ）。一项SLE相关妊娠的前瞻性队列研 究发现，尽管SLE患者发生绒毛膜羊膜炎风险并未增加，但其在住院分娩 期间发生感染的可能性是非SLE患者的1.7倍(95%CI 1.4-2.0 ),其中 狼疮肾炎患者更易发生感染(RR=3.3 , 95%CI 2.34.7 )。9 .如何确定SLE患者终止妊娠的指征及方式推荐意见9 :SLE患者病情稳定、孕龄满39周且胎儿发育成熟时，建议终止妊娠；如无剖宫产指证，建议采取阴道试产(弱推荐，低质量证据)。出现如下任意情况时，建议尽早终止妊娠：妊娠前3个月即出现明显的SLE病情活动、SLE病情严重危及母体安全、妊娠期监测发现