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1、2022遗传性耳聋的产前诊断（全文）耳聋是常见致残性疾病，是我国的重大公共卫生问题。据2012年 的残疾人调查结果显示，我国因聋致残者多达2 054万人。新生儿耳 聋发生率为0.1%0.3% ,即每年新生23万例耳聋患儿1,这一数 字提示，我国的防聋治聋工作任务艰巨。一、与耳葺相关的基因突变全国性聋病分子流行病学调查显示，我国耳聋群体中60%为遗传 性耳聋2。GJB2基因突变是最常见的致聋因素，我国耳聋患者中 21.6%携带GJB2基因突变，该基因编码缝隙连接蛋白26 ,突变可导 致先天性重、极重度聋。SLC26A4基因突变是第2大致聋因素，占 19.4%，可导致大前庭水管综合征性耳聋。此外，
2、由mtDNA12S rRNA A1 555G和C1494T突变、GJB3基因突变和 Waardenburg综合征 所导致的耳聋分别占1.87%、0.53%和0.98%3。耳聋是严重影响生存质量的疾病，每例耳聋患儿的出生会给社会及家庭带来巨大的经济和精神负担。随着政府和社会对耳聋出生缺陷预 防的日益重视，北京等城市开展了新生儿耳聋基因大规模筛查工作。新生儿耳聋基因筛查和正常听力人群基因筛查结果显示，3.16%的正 常听力人群携带GJB2基因突变，2.75%携带SLC26A4基因突变，这些携带致病基因的高危人群如果有生育需求，迫切希望下一代听力正常。耳聋基因的产前诊（一）我国耳聋基因产前诊断的发展
3、产前诊断是预防耳聋患儿出生的可行方法。2005年，中南大学附 属湘雅医院首次在国内报道了产前诊断SLC26A4基因突变耳聋案例 4o解放军总医院聋病分子诊断中心自2006年起建立了耳聋的标准 化产前诊断流程，主要针对GJB2和SLC26A4这2个中国人群中最 常见的常染色体隐性遗传性耳聋基因，其他罕见耳聋基因如果明确了 致病基因及位点，也可进行产前诊断。自2006年至2014年6月 共实施耳聋基因产前诊断763例次，其中绒毛膜穿刺145例次，羊膜 腔穿刺590例次，脐血穿刺28例次。190例次胎儿的基因型与先证 者相同，理论上会成为遗传性耳聋患儿，孕妇自愿选择终止妊娠。其 余573例次胎儿的基
4、因型与先证者不同，预测发生耳聋的风险等同于 正常人群，随访470例次已出生者，未发现听力异常。（二）耳聋基因产前诊工的注意事项耳聋基因的产前诊断必须严格遵循规范化流程，并有严格的质量控 制作为保障，否则可能造成不可挽回的损失6。耳聋产前诊断涉及耳 鼻咽喉科、超声诊断科和妇产科等多科室合作，如果任何步骤环节出 现客观或主观上的偏差或疏忽，都可能影响最后结果的准确性，因此流程和实验室质量控制显得尤为重要。迄今为止，没有任何临床检查 或检测是100%准确的。同时，由于存在环境致聋因素以及未知致聋 因素，应向受检者强调，耳聋基因产前诊断结果阴性时，不意味着 胎儿出生后听力一定正常，使其对结果有正确认识
5、，避免期望值过高。 对于耳聋基因产前诊断阳性结果，应向受检者说明胎儿有很大可能 是耳聋患者，但要避免给予明确的指向性意见，同时应让患者了解， 由于近年人工耳蜗等听觉辅助技术的发展，患儿可以达到良好的听力 康复效果。如果受检者选择放弃胎儿，应告知终止妊娠对孕妇的风险; 如果受检者选择继续妊娠，应在子代出生后尽早进行临床确诊，并采 取合适的听力康复手段。耳聋基因产前诊制实施实施遗传性耳聋的产前诊断，首先应对受检者家庭进行准确的遗传 学诊断，检出致病耳聋基因，分析该基因的遗传规律，并对该家庭进 行详尽的遗传学咨询。同时，必须要明确先证者与父母的基因型，以 及3者基因型间的对应关系，排除非亲生关系或新
6、生突变6-8。1 .常见耳聋基因的产前诊断：（1 ）双方均为GJB2或SLC26A4基 因突变携带者的夫妇，绝大多数已经生育过先证者患儿，是产前诊断 的主要受众人群，占95.8% ,生育耳聋患儿的风险为25% ,生育基因 突变携带者的风险为50%。如果夫妇一方为GJB2或SLC26A4基因 突变患者，另一方是相同基因突变携带者，这种情况比较罕见，生育 耳聋患儿的风险为50%。与SLC26A4不同，GJB2基因除了 90余种 隐性遗传突变位点以外，还有9种显性遗传突变位点，在产前诊断时 需要加以甄别。另外，GJB2 109G A突变位点在中国人群中检出率 较高，其致病性尚不明确，一般不针对此位点
7、进行产前诊断。（2 ） mtDNAI 2S rRNA A1555G和C1494T突变携带者的遗传方式为母系 遗传，可导致药物性耳聋。如果携带者不使用耳毒性相关药物，能够 很好地保存听力9。因此这类基因突变携带者无需进行产前诊断，只 需严格掌握用药禁忌即可。（3 ） GJB3基因根据不同的突变位点，可 以表现为常染色体显性或隐性遗传2种遗传方式，并且很多基因突变 携带者仅表现为轻中度语后聋或高频感音神经性聋，对患者的生存 质量影响有限。因此针对GJB3基因突变携带者，需具体情况具体分 析。2 .综合征性耳聋及罕见耳聋基因的产前诊断：理论上，只要能够明 确诊断基因突变位点，就能够进行产前诊断。近年
8、来，随着二代测序 和全外显子组测序技术的发展,MITF、PAX3、POU3F4. DFNA5、 C0CH.TMC1和MY01 5A等罕见基因突变的耳聋患者及家庭也能够 得到明确的遗传学诊断。解放军总医院聋病分子诊断中心已成功对1 个TMC1基因突变的耳聋家系进行了产前诊断。罕见耳聋基因的产前诊断需进行大量前期工作，对该基因的遗传方 式和特点进行分析，某些遗传规律尚不明确的基因突变要谨慎地进行 风险控制。例如Waardenburg综合征是临床上最常见的常染色体显 性遗传综合征性耳聋。目前研究发现6个致病基因，其中MITF. PAX3 和SOX10基因突变是其主要病因10-12。基因的外显率不同导
9、致Waardenburg综合征的临床表型有很大差异，并且PAX3基因突变 还可出现生殖细胞嵌合体现象和新生突变13-14。因此，当先证者父 母表型及PAX3基因检查完全正常时，不能将其简单归类为新生突变， 认为其再次生育后代的耳聋风险等同于正常人群，而是应考虑少见的 生殖细胞嵌合体现象，需要对家系患病情况进行具体分析，向患者交 代可能存在的风险，必要时进行产前诊断。3 .孕母外周血游离胎儿 DNA ( cell-free fetal DNA , cffDNA )检 测耳聋基因：孕母外周血cffDNA检测是一种无创技术，但胎儿DNA 混杂在大量母源DNA中，如何诊断胎儿是否携带致病突变，是一直
10、以来的研究重点15。我国已有医疗机构尝试用连接酶检测反应芯片、 大规模平行测序外显子捕获联合单核昔酸多态性(single nucleotide polymorphism ,SNP )单倍体型分析等方式检测孕母外周血cffDNA 的耳聋基因，分别分析母源和胎儿DNA ,并取得了成功。但由于检测 方法繁琐、数据量大、价格昂贵并且未进行大样本的对比验证，目前 尚不能在临床推广。孕母外周血中胎儿DNA的含量占5%7% ,因此也可以利用二代 测序技术，通过增加测序深度对母源突变和胎儿携带的突变进行定量 分析，从而获得胎儿是否携带致病突变的信息。随着二代测序技术成 本的不断降低，这项技术有望真正进入临床，
11、使更多孕妇在妊娠12 周以前能够通过无创手段得到准确的产前诊断。三、耳聋基因的胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis , PGD )遗传性耳聋绝大多数属于遗传异质性很强的单基因疾病，符合 PGD的临床应用指征。尤其是针对耳聋这种非致死性疾病，PGD技 术可很好地解决因妊娠后引产带来的伦理学争议。因此探索我国人群 常见耳聋基因的PGD方法和流程，是目前的重要工作方向。Altarescu 等16研究显示，14对分别为GJB2 235delGs GJB2 167delT和 GJB6/D13S1830杂合突变的携带者夫妇进行PGD ,其中8对成功获 得
12、妊娠。Wu等17为1对SLC26A4 919AG突变携带者夫妇进行 PGD ,成功生育1个表型正常的女婴。随着单细胞全基因组扩增及二 代测序技术的不断发展，诊断的灵敏度和特异度将进一步提高，成本 也将不断降低，耳聋基因PGD有望逐渐取代产前诊断，成为预防耳聋 患儿出生的主要手段。参考文献1戴朴，袁永一.基于基因筛查和诊断的耳聋出生缺陷三级预防几 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2013, 48:973-977.2 Dai P, Yu F, Han B, et al. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic
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