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1、第六章个体化给药的理论与方法第六章个体化给药的理论与方法第六章个体化给药的理论与方法第六章个体化给药的理论与方法重点、难点辅导重点、难点辅导重点、难点辅导重点、难点辅导本章主要学习以下内容：本章主要学习以下内容：本章主要学习以下内容：本章主要学习以下内容：一、个体化给药的药动学基础一、个体化给药的药动学基础一、个体化给药的药动学基础一、个体化给药的药动学基础二、治疗药物监测二、治疗药物监测二、治疗药物监测二、治疗药物监测三、个体化给药方案三、个体化给药方案三、个体化给药方案三、个体化给药方案本章学习目标：本章学习目标：本章学习目标：本章学习目标：1 1 1 1、掌握药物动力学的基本内容，掌握治
2、疗药物监测的适用范围和常规需要、掌握药物动力学的基本内容，掌握治疗药物监测的适用范围和常规需要、掌握药物动力学的基本内容，掌握治疗药物监测的适用范围和常规需要、掌握药物动力学的基本内容，掌握治疗药物监测的适用范围和常规需要监测的药物。监测的药物。监测的药物。监测的药物。2 2 2 2、熟悉血药浓度监测的工作程序和注意事项。、熟悉血药浓度监测的工作程序和注意事项。、熟悉血药浓度监测的工作程序和注意事项。、熟悉血药浓度监测的工作程序和注意事项。3 3 3 3、了解个体化给药的方案。、了解个体化给药的方案。、了解个体化给药的方案。、了解个体化给药的方案。重点掌握下列基本概念：重点掌握下列基本概念：重
3、点掌握下列基本概念：重点掌握下列基本概念：1.1.1.1.药物动力学：是应用动力学原理，研究药物体内动态变化规律，并根据速度理药物动力学：是应用动力学原理，研究药物体内动态变化规律，并根据速度理药物动力学：是应用动力学原理，研究药物体内动态变化规律，并根据速度理药物动力学：是应用动力学原理，研究药物体内动态变化规律，并根据速度理论运用数学方程式定量地描述药物体内过程的科学。论运用数学方程式定量地描述药物体内过程的科学。论运用数学方程式定量地描述药物体内过程的科学。论运用数学方程式定量地描述药物体内过程的科学。2.2.2.2.单室模型：药物进入体内后单室模型：药物进入体内后单室模型：药物进入体内
4、后单室模型：药物进入体内后,能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中中中中,然后通过排泄或结构转化消除。这种把整个机体看成药物转运动态平衡的然后通过排泄或结构转化消除。这种把整个机体看成药物转运动态平衡的然后通过排泄或结构转化消除。这种把整个机体看成药物转运动态平衡的然后通过排泄或结构转化消除。这种把整个机体看成药物转运动态平衡的一个一个一个一个“隔室隔室隔室隔室”的模型称为单室模型。的模型称为单室模型。的模型称为单室模型。的模型称为单室模型。3.3.3.3.中央室
5、：在双室模型中中央室：在双室模型中中央室：在双室模型中中央室：在双室模型中,一般将血液以及血流丰富的组织、器官一般将血液以及血流丰富的组织、器官一般将血液以及血流丰富的组织、器官一般将血液以及血流丰富的组织、器官,如心、肝、脾、如心、肝、脾、如心、肝、脾、如心、肝、脾、肺、肾等划分为一个肺、肾等划分为一个肺、肾等划分为一个肺、肾等划分为一个“室室室室”，称为，称为，称为，称为“中央室中央室中央室中央室”。4 4 4 4房室：是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成，同一房室内各房室：是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成，同一房室内各房室：是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组
6、合而成，同一房室内各房室：是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成，同一房室内各部分的药物处于动态平衡。这完全是从药物分布的速度与完成分布所需要的部分的药物处于动态平衡。这完全是从药物分布的速度与完成分布所需要的部分的药物处于动态平衡。这完全是从药物分布的速度与完成分布所需要的部分的药物处于动态平衡。这完全是从药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分的，不具有解剖学的实际意义。时间来划分的，不具有解剖学的实际意义。时间来划分的，不具有解剖学的实际意义。时间来划分的，不具有解剖学的实际意义。5 5 5 5消除速率常数（消除速率常数（消除速率常数（消除速率常数（K K K K）：是指药物在
7、体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比）：是指药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比）：是指药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比）：是指药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比例常数。例常数。例常数。例常数。K K K K值的大小可用来衡量药物从体内消除速度的快慢。值的大小可用来衡量药物从体内消除速度的快慢。值的大小可用来衡量药物从体内消除速度的快慢。值的大小可用来衡量药物从体内消除速度的快慢。6 6表面分布容积（表面分布容积（VdVd）：是指当药物在体内各房室的分布达到动态平衡时，）：是指当药物在体内各房室的分布达到动态平衡时，体内药物按血浆中同样浓度分布所需的体液总容积，
8、即血药浓度与体内药量间的体内药物按血浆中同样浓度分布所需的体液总容积，即血药浓度与体内药量间的比值。比值。7 7治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）：运用现代分析技术，定量分析生物样品中药物及）：运用现代分析技术，定量分析生物样品中药物及其代谢产物的浓度，以探讨患者体内血药浓度与疗效及毒性反应的关系，从而确其代谢产物的浓度，以探讨患者体内血药浓度与疗效及毒性反应的关系，从而确定有效及毒性血药浓度范围。同时以药动学原理和计算方法拟订最佳的给药方案，定有效及毒性血药浓度范围。同时以药动学原理和计算方法拟订最佳的给药方案，以实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生。以实现给药方案个
9、体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生。8 8稳定血药浓度（稳定血药浓度（CssCss）：以一定的时间间隔，相同剂量多次给药，则血药）：以一定的时间间隔，相同剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至维持在一定水平或在一定水平内上下波动，这时药物进入体浓度逐次叠加，直至维持在一定水平或在一定水平内上下波动，这时药物进入体内的速度等于排出的速度，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。内的速度等于排出的速度，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。9 9生物利用度（生物利用度（F F）：指药物从某一制剂吸收进入全身血循环中的速率和相）：指药物从某一制剂吸收进入全身血循环中的速率和相对数量。对数量。1010清除率（清
10、除率（CLCL）：在单位时间内机体能够清除血药量的能力，以血浆容积）：在单位时间内机体能够清除血药量的能力，以血浆容积表示，单位是表示，单位是mL/minmL/min。一、药物动力学基本内容一、药物动力学基本内容药物在人体内从给药到发挥治疗作用必须经过药剂学、药药物在人体内从给药到发挥治疗作用必须经过药剂学、药动学和药效学三个过程。动学和药效学三个过程。本节主要介绍药物动力学中与个体化给药有关的内容。本节主要介绍药物动力学中与个体化给药有关的内容。1、药物动力学（药动学）、药物动力学（药动学）(1)概念：概念：是应用动力学原理，研究药物体内动态变化是应用动力学原理，研究药物体内动态变化是应用动
11、力学原理，研究药物体内动态变化是应用动力学原理，研究药物体内动态变化规律，并根据速度理论运用数学方程式定量地描述药物体内过规律，并根据速度理论运用数学方程式定量地描述药物体内过规律，并根据速度理论运用数学方程式定量地描述药物体内过规律，并根据速度理论运用数学方程式定量地描述药物体内过程的科学。程的科学。程的科学。程的科学。（2）主要用于：）主要用于：建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数；学表达式，并求算出有关药动学参数；应用药物动力学模型、表达式和药动学参数，制定和应用药物动力学模型、表达式和药动学参数，制
12、定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。第一节第一节 个体化给药的药动学基础个体化给药的药动学基础 2 2房室模型房室模型药物动力学中用房室模型来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布药物动力学中用房室模型来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布速度的差异，将机体划分为若干速度的差异，将机体划分为若干“房室房室”或称或称“隔室隔室”。单室模型和双室模型在数学处理上较为简单，应用较广。单室模型和双室模型在数学处理上较为简单，应用较广。单室模型单室模型把整个机体看成药物转运动态平衡的把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元均一单
13、元”即一个即一个“隔室隔室”，药，药物进入体内后，能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后通物进入体内后，能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后通过排泄或结构转化消除。其血药浓度将只受吸收和消除的影响。过排泄或结构转化消除。其血药浓度将只受吸收和消除的影响。双室模型双室模型在双室模型中，一般将血液以及血流丰富的能瞬时分布的组织、器官，在双室模型中，一般将血液以及血流丰富的能瞬时分布的组织、器官，如心、肝、脾、肺、肾等划分为一个如心、肝、脾、肺、肾等划分为一个“室室”，称为，称为“中央室中央室”；将血液供应；将血液供应较少，药物分布缓慢的组织、器官，如骨骼、脂肪、肌肉等划分
14、为较少，药物分布缓慢的组织、器官，如骨骼、脂肪、肌肉等划分为“周边室周边室”或称或称“外室外室”。属于双室模型的药物，其首先在中央室范围内达到快速分。属于双室模型的药物，其首先在中央室范围内达到快速分布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。3 3药物转运的速度过程药物转运的速度过程药物通过各种给药途径进入体内后，体内药量或血药浓度始终处于变化药物通过各种给药途径进入体内后，体内药量或血药浓度始终处于变化状态。
15、在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为如下三种类型。状态。在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为如下三种类型。（1 1）一级速度过程，特点：）一级速度过程，特点：药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。半衰期与剂量无关；半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；时间曲线下面积与剂量成正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。（2 2）零级速度过程，特点：药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。）零级速度过程，特点：药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。（3 3）受酶活力限
16、制的速度过程）受酶活力限制的速度过程:当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程。当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程。二、药物动力学的重要参数二、药物动力学的重要参数1血药浓度时间曲线血药浓度时间曲线2速率常数速率常数3半衰期（半衰期（T1/2）4表观分布容积（表观分布容积（Vd）5清除率（清除率（Cl）6生物利用度（生物利用度（F）7稳态血药浓度稳态血药浓度(Css)：峰浓度（峰浓度（Cmax）达峰时间（达峰时间（Tmax）药时曲线下面积（药时曲线下面积（AUC）吸收速率常数吸收速率常数消除速率常数消除速率常数第二节第二节 治疗药物监测治疗药物监测定义：定义：（一）治疗药物监测的临床
17、意义（一）治疗药物监测的临床意义1 1增强药物治疗作用，降低药物毒性。增强药物治疗作用，降低药物毒性。2 2根据血药浓度调整给药方法。根据血药浓度调整给药方法。3 3解决患者个体差异所造成的用药个体化的困难。解决患者个体差异所造成的用药个体化的困难。（二）治疗药物监测的常用方法（二）治疗药物监测的常用方法 主要有放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、高效液相色谱法、气主要有放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、高效液相色谱法、气相色谱法、微生物测定法、高效毛细管电泳法及液质联用法。相色谱法、微生物测定法、高效毛细管电泳法及液质联用法。（三）合理应用治疗药物监测应考虑的基本因素（三）合理应用治疗药物监测
18、应考虑的基本因素（三）合理应用治疗药物监测应考虑的基本因素（三）合理应用治疗药物监测应考虑的基本因素 1 1药效学原因药效学原因药效学原因药效学原因安全范围窄，治疗指数低的药物安全范围窄，治疗指数低的药物安全范围窄，治疗指数低的药物安全范围窄，治疗指数低的药物以控制疾病发作或复发为目的的用药以控制疾病发作或复发为目的的用药以控制疾病发作或复发为目的的用药以控制疾病发作或复发为目的的用药:如苯妥英钠控制癫痫大发作如苯妥英钠控制癫痫大发作如苯妥英钠控制癫痫大发作如苯妥英钠控制癫痫大发作通过治疗药物监测将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用通过治疗药物监测将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证
19、长期用通过治疗药物监测将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用通过治疗药物监测将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用药的有效性和安全性。药的有效性和安全性。药的有效性和安全性。药的有效性和安全性。不同治疗目的需不同血药浓度不同治疗目的需不同血药浓度不同治疗目的需不同血药浓度不同治疗目的需不同血药浓度:如用地高辛治疗心房扑动或心房纤如用地高辛治疗心房扑动或心房纤如用地高辛治疗心房扑动或心房纤如用地高辛治疗心房扑动或心房纤维性颤动时，大多数患者需血药浓度达维性颤动时，大多数患者需血药浓度达维性颤动时，大多数患者需血药浓度达维性颤动时，大多数患者需血药浓度达2ng/ml2ng/ml左右或更
20、高，而不会出左右或更高，而不会出左右或更高，而不会出左右或更高，而不会出现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少患者将发生严重的心律失常等毒性反应。患者将发生严重的心律失常等毒性反应。患者将发生严重的心律失常等毒性反应。患者将发生严重的心律失常等毒性反应。药物过量中毒：强心苷可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中药物过量中毒：强心苷可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中药物过量中毒：强心苷可用于治疗心
21、衰和某些心律失常，但其中药物过量中毒：强心苷可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中毒也可表现为心衰加重、出现多种心律失常，若仅凭临床表现判断为毒也可表现为心衰加重、出现多种心律失常，若仅凭临床表现判断为毒也可表现为心衰加重、出现多种心律失常，若仅凭临床表现判断为毒也可表现为心衰加重、出现多种心律失常，若仅凭临床表现判断为剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。2药动学原因药动学原因治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式的转换治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式的转换首关消除强及生物利用度
22、差异大的药物首关消除强及生物利用度差异大的药物 存在影响药物体内过程的病理情况存在影响药物体内过程的病理情况需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药特殊情况的需要特殊情况的需要（四）治疗药物监测的适用范围（四）治疗药物监测的适用范围（四）治疗药物监测的适用范围（四）治疗药物监测的适用范围 1 1服用以下药物的患者有必要进行血药浓度监测服用以下药物的患者有必要进行血药浓度监测服用以下药物的患者有必要进行血药浓度监测服用以下药物的患者有必要进行血药浓度监测 。P84P84表表表表6-2-16-2-1 2 2如下特定情况尤其需要进行血药浓度监测。如下特
23、定情况尤其需要进行血药浓度监测。如下特定情况尤其需要进行血药浓度监测。如下特定情况尤其需要进行血药浓度监测。P84P84 3.3.下列患者尤其需要进行血药浓度监测。下列患者尤其需要进行血药浓度监测。下列患者尤其需要进行血药浓度监测。下列患者尤其需要进行血药浓度监测。P84P84（五）血药浓度监测的工作流程（五）血药浓度监测的工作流程申请申请取血取血测定测定数据处理数据处理药师向医师提供结果解释和建议药师向医师提供结果解释和建议医师根据患者临床综合情况进行判断和确定是否需要修改给药方案。医师根据患者临床综合情况进行判断和确定是否需要修改给药方案。第三节个体化给药方案设计（了解）第三节个体化给药方
24、案设计（了解）第三节个体化给药方案设计（了解）第三节个体化给药方案设计（了解）n n个体化给药方案制定步骤：个体化给药方案制定步骤：个体化给药方案制定步骤：个体化给药方案制定步骤：n n首先医生对患者要有一个明确的诊断，根据诊断结果首先医生对患者要有一个明确的诊断，根据诊断结果首先医生对患者要有一个明确的诊断，根据诊断结果首先医生对患者要有一个明确的诊断，根据诊断结果及患者的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给及患者的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给及患者的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给及患者的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径，再由临床医师和临床药师
25、一起拟定出初始给药方药途径，再由临床医师和临床药师一起拟定出初始给药方药途径，再由临床医师和临床药师一起拟定出初始给药方药途径，再由临床医师和临床药师一起拟定出初始给药方案（包括给药时间和间隔等），患者按初始方案用药后，案（包括给药时间和间隔等），患者按初始方案用药后，案（包括给药时间和间隔等），患者按初始方案用药后，案（包括给药时间和间隔等），患者按初始方案用药后，在随时观察临床疗效的同时，按一定时间采取血样标本，在随时观察临床疗效的同时，按一定时间采取血样标本，在随时观察临床疗效的同时，按一定时间采取血样标本，在随时观察临床疗效的同时，按一定时间采取血样标本，测定血药浓度。根据血药浓度的变
26、化，调整给药方案，指测定血药浓度。根据血药浓度的变化，调整给药方案，指测定血药浓度。根据血药浓度的变化，调整给药方案，指测定血药浓度。根据血药浓度的变化，调整给药方案，指导临床用药。导临床用药。导临床用药。导临床用药。本章小结本章小结1 1、药物动力学的相关概念。、药物动力学的相关概念。、药物动力学的相关概念。、药物动力学的相关概念。2 2、药物动力学的重要参数。、药物动力学的重要参数。、药物动力学的重要参数。、药物动力学的重要参数。3 3、治疗药物监测的临床意义、常用方法、适用范围。治疗药物监测的临床意义、常用方法、适用范围。治疗药物监测的临床意义、常用方法、适用范围。治疗药物监测的临床意义、常用方法、适用范围。