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1、药品生产质量管理工程提纲第1章 概 论1. 药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定适应症或者功能主治、用法和用量的物质。2. 药品的定义有三层意思一、使用范围仅限于人体二、规定了药品必须具有的特征三、界定药品的范围3. 药品的特殊性1. 药品的专属性2. 药品的复杂性3. 药品的两重性4. 药品质量的隐蔽性5. 药品检验的局限性6. 药品的限时性4. 药品分类1. 从工业生产的角度：分为原料药(API)和药物制剂(Preparations)。2. 从时代的发展角度：分为现代药(modern medicines)和传统药(traditional mediciens)。
2、3. 从药品使用管理上：分为处方药(Rx)和非处方药(OTC)。5. 药品管理（drug administration）是指国家综合运用法律、行政和技术手段或措施，对涉及药品研究、生产、经营、使用及其相关活动进行监督管理的行为。6. 药品管理可以分为：药品研究管理、药品生产管理、药品经营管理、药品使用管理和其他涉及药品事务的管理。7. 药品生产是指药品生产企业将一定的资源转换成合格药品的过程。包含了四个方面的基本要素：1、要设立一个药品生产企业；2、要有生产的具体药品；3、要具有生产药品的各种资源及转化成药品的能力；4、生产的药品要符合国家标准。8. 药品生产企业许可证制度：国家实施药品生产企
3、业许可证制度，审批的主体是企业所在地的政府药品监督管理部门；批准性质为，发给药品生产许可证。凭药品生产许可证才能到工商行政部门办理企业登记注册。9. 开办药品生产企业的必备条件：1. 具有依法认定的相应的专业技术人员。2. 具有药品生产向适应的厂房、设备和卫生环境。3. 有对所生产的药品进行质量管理和质量检验的机构，人员以及必要的仪器设备。4. 具有保证药品质量的规则制度。5. 符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策。10. 药品生产企业应当提交12类申请材料（P6）11. 药品注册制度是国家对药品进行管理的基本制度之一，是药品管理的核心内容，也是取得药品生产批准文号的唯一途径。12. 20
4、07年，SFDA以局令第28号文件形式，颁布药品注册管理办法，2007.10.1开始实施。13. 现行注册办法的特点1、强化药品的安全性要求，严把药品上市关；2、整合监管资源，明确职责，强化权力制约机制；A、合理配置监管资源，简化相关程序;B、明确分工，各司其责，多部门协调参与，互为制约；C、明确信息公开，责任追究等制度，健全药品注册责任体系。3、提高审评标准，鼓励创新、限值低水平重复。14. 药品批准文号是药品生产企业从事药品生产的文件，具有唯一性和专有性。15. 药典的重要特点就是它的法定性和体例的规范化。2005年版中国药典分为三部（中药、化学药和生物制品）各自成书。16. 药品注册标准
5、也是国家药品标准的一种形式。中国药典5年修订一次，很多新药和进口药都采用药品注册标准。17. 生产工艺是保障药品质量的关键。企业必需按照SFDA批准的生产工艺进行生产，并有完整准确的记录。18. 药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。19. 从药品不良反应管理角度，将ADR分为两类：1、新的药品不良反应 指药品说明书中未载明的不良反应。2、药品严重不良反应。20. 根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应又可以分为A、B、C三型21. 药品召回是指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照固定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。
6、药品召回制度有利于保护公众用药安全。假药劣药不适用召回程序。（1）药品召回的分类和分级：药品召回分两类、三级。两类是主动召回和责令召回，三级分别是一级、二级、三级召回。（2）药品召回管理办法强化企业责任：要求一级24h内，二级48h内，三级72h内执行。（3）处罚： 对积极召回的企业可减免处罚，但不免除其它应当承担的法律责任。22. 从对国外GMP 的回顾，可以看出国际社会GMP发展的基本趋势主要有四个：（1）国际化（2）标准化（3）动态管理（in operation）（4）参数放行（Parametric Release）23. 实施GMP目的是为了确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册
7、批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染、混淆和差错的风险。24. (1) 认证（Certification）定义：是指由认证机构证明产品、服务、管理体系符合相关技术规范、相关技术规范的强制性要求或者标准的合格评定活动。25. (2)GMP认证：是国家依法对药品生产企业的质量体系及实施GMP状况进行监督、检查和评定，并对合格者颁发认证证书的一种制度。26. 认证后的监督检查:(1) 分类管理，突出重点；(2) 加大跟踪检查力度；(3) 飞行检查，动态管理。27. 工程的定义是：服务于某个特定目的的各项技术工作的总和。28. 系统的定义是：由两个以上相互联系的要素所构
8、成，且具有特定功能、结构、环境的整体。29. 系统工程中的系统具有以下主要特性：（1）目的性（2）集合整体性（3）层级性或阶层性（4）联系性 （5）适应性 30. 系统工程的基本方法：系统分析、系统设计和系统的综合评价（性能、费用和时间等）31. 系统管理是指运用系统工程的原则和方法对制药企业的生产经营活动进行管理。32. 系统管理的基本原则：（1）整体优化的原则（2）环境适应的原则（3）控制原则（4）协调原则33. 质量被定义为“反映实体满足明确或隐含需要的能力的特性总和”。34. 现代质量定义的含义是：（1）实 体+（2）特 性+（3）要 求35. 质量管理（Quality Managem
9、ent，简称QM）的定义：“在质量方面指挥和控制组织的协调的活动”。36. 质量管理经历了：质量检验阶段，统计质量管理阶段和全面质量管理等三个主要发展阶段。37. 要想成功开展全面质量管理（TQM），必须具备三个重要的基础：1. 全面取悦顾客2. 全面调动人的积极性3. 全面运用适宜的科学方法。38. 质量管理的八项原则：原则1：以顾客为中心 原则2：领导作用 原则3：全员参与 原则4：过程方法 原则5：管理的系统方法 原则6：持续改进 原则7：基于事实的决策方法 原则8：互利的供方关系 39. 按照“适用性质量”的要求，药品的质量特性应包括以下5个方面：（1）安全性（2）有效性（3）稳定性（
10、4）均一性（5）经济性 40. 药品生产质量管理工程（PQE）：是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、系统学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，以GMP原则为核心内容，对生产过程中影响药品质量的各种因素进行有效控制的管理方法和实用技术的总和。41. 纵观药品质量管理的发展历程，可以看到四个明显的转变：1）药品质量的内涵由符合性向适用性转变；2）药品质量管理模式有单纯“生产质量管理”向建立企业“质量管理体系”转变；3）对生产工艺和设备的控制由“经验”管理向“验证”管理转变；4）药品放行标准由“成品检验”想“参数放行”转变。第2章 药厂（车间）设计1 药厂(车间)设计的工作阶段：1、
11、设计前期2、设计中期3、设计后期2 具体选择厂址时，应考虑以下因素：（1）环境 （2）供水（3）另外还要考虑公用工程和生活设施等方面有便利条件的地区。3 制药厂的总图布置要满足生产、安全、发展规划等三个方面的要求。4 工艺流程设计的任务主要包括：确定流程的组成，确定载能介质的技术规格和流向，确定生产控制方法，确定“三废”的治理方法，制定安全技术措施，绘制工艺流程图，编写工艺操作方法。5 药厂（车间）工艺流程设计的基本程序：（1）工程分析及处理 （2）绘制工艺流程框图（3）方案的比较与选择 （4）绘制初步设计阶段的带控制点的工艺流程图6 车间一般由生产部分（一般生产区及洁净区）、辅助生产部分和行
12、政-生活部分组成。7 厂房组成形式有集中式和单体式。 8 车间布置设计的基本要求：(1) 满足GMP的要求 (2) 满足工艺要求 (3) 满足建筑要求 (4) 满足安装和检修要求(5) 满足安全和卫生要求 9 药厂洁净车间设计的技术要求 (1) 工艺布置的基本要求(2) 洁净度的基本要求(3) 人净用室的基本要求 (4) 物净用室的基本要求 (5) 净化通道与设施的基本要求(6) 老厂房改造主要的问题10 老厂房改造主要的问题在布置上应作如下考虑：、充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置。、考虑未来生产的特殊性。、以现行的GMP为标准，不应擅自简化或省略相应设施。 11 设备设计要求时，应
13、注意以下几个方面：（1）在制药设备中，设备结构有利于物料的流动及清洗等（2）要着重注意药机的非主要部分结构的设计（3）与药物接触的构件都应是不附着物料的高光洁度 （4）润滑剂、清洗剂等都不得与药物相接触，避免污染（5）制药设备在使用中有不同程度的散尘、散热等，应从设备设计本身加以解决。12 设备材质、外观和安全要求：（1）材质 （2）外观 （3）安全保护功能13 进行管道设计时，应具有如下基础资料：、施工流程图；、设备平、立面布置图；、设备施工图；、物料衡算和热量衡算；、工厂地质情况；、地区气候条件；、其它（如水源、锅炉房蒸汽压力和压缩空气压力等）14 管道设计的内容：1、管径的计算和选择2、
14、地沟断面的决定3、管道的配置4、提出资料5、编写施工说明书15 药品生产环境要求：1. 洁净度分区、GMP所要求的空气洁净级别及换气次数2. 对厂房的要求3. 对人员和物料净化的要求4. 对设施的要求5. 对压差控制的要求6. 对温度和湿度的要求7. 对水池和地漏的要求8. 对微生物和尘埃的要求9. 对风量的要求10. 对建筑与装饰的要求11. 特殊要求16 确定洁净室换气次数，需对各项风量进行比较，取最大值。在实际中，100级换气次数为300400次/h，10000级为5080次/h。17 对压差控制的要求：一般保持洁净室室内为正压，内外静压差大于10Pa。室内既要保持正压，与相邻房间或区域
15、之间又要保持相对负压。18 药厂洁净车间的空调净化系统设计的总原则是：1. 严格区分独立与联合；2. 严格区分直流与循环；3. 严格区分正压与负压；4. 防止污染，有利整洁。19 空调净化系统设计的程序可按下述步骤进行：、洁净室的计算：a、冷负荷计算 计算围护结构，设备、人体、照明及新风负荷等。b、送风量确定。c、新风量确定 。、气流组织设计。、系统控制，如温湿度控制、正压控制、噪声控制等。 20 空气过滤属于介质过滤，分为表面过滤和深层过滤。21 空气过滤器 其性能指标有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量。按其效率分为：初效、中效、高效或亚高效过滤器。22 空气消毒系统 较普遍的消毒灭菌方法归
16、纳起来有以下几种：、紫外灯杀菌 、消毒液气体熏蒸、臭氧消毒23 层流洁净室：按气流方向又可分为垂直层流、水平层流和局部层流。24 局部净化：指使室内工作区域特定的局部空间的空气含尘浓度达到所要求的洁净度基本的净化方式。25 洁净隧道：以两条层流工艺区和中间的乱流操作区组成的隧道形式洁净环境的净化处理方式叫洁净隧道。26 空气净化系统主要由：引风机、前置过滤器、主过滤器（静电除尘器）、臭氧杀菌器、活性碳过滤器、负离子发生器等组成。27 局部净化设备是指在需要净化的区域安装的能滤除粉尘或有毒有害气体等的净化装置。28 粉尘控制和清除的措施为以下四种：物理隔离、就地排除、压差隔离和全新风全排。29
17、实现局部百级有五种方式：大系统敞开式，小系统敞开式，层流罩敞开式，阻漏层送风末端和小室封闭式。A、大系统敞开式优点是噪声可以很小，也不要单设机房，但由于局部100级风量大，使这种房间不是过冷就是过热。产品具强致制敏性等时，纳入大系统并不合适。B、小系统敞开式 该方法使局部100级送回风自成独立系统，可以解决风机压头、风量不匹配问题，但是噪声可能较大。C、层流罩敞开式 可将上侧回风口封死，在贴顶棚按照的层流罩顶部开回风口。D、阻漏层送风末端最新的研究成果和产品，具有减小层高，阻止泄露，对乱流可扩大主流区，风机和过滤器与风口分离，方便安装和维修等特点。E、小室封闭式 小室可以是刚性或柔性围护结构。
18、30 药厂洁净室设计中的节能措施：1. 设计合理的建筑布局2. 设计合理的工艺条件3. 设计合理的工艺装备4. 设计合理的空调净化系统第3章 生产管理1) 现代生产分：物质生产型（制造性生产）和劳动服务型（服务性生产）2) 生产管理就是通过充分利用企业的生产资源、合理组织生产过程各个环节的活动，准时，高质、高效地生产处符合客户要求的产品或服务的过程。3) 生产管理大体可分为：计划、组织和控制三个方面。4) 生产计划系统是一个包括需求计划在内的相关计划职能，并以生产控制信息的迅速反馈连接构成的复杂系统，目的就是要充分利用企业的生产能力和资源，保证按质、按量、按品种、按期限完成订货合同，满足市场需
19、求。5) 企业的生产计划一般可分为战略层计划（长期）、战术层计划（中期）与作业层计划（短期）三个层次。6) 生产能力一般指企业在一定的时间内能生产出的最大产品数量。生产能力必须与生产任务大致匹配。7) 扩大生产能力最直接的方法就是采取新建、扩建设施的方法，其他方法包括改变劳动力数量、加班，利用库存调节、转包、外购等。8) 制订计划的一般步骤为：1. 确定目标，2. 评估当前条件，3. 预测未来环境与条件，4. 确定计划方案，5. 实施计划评价结果。9) 制定物料需求计划有两种方法：一种是订货点法（order point，简称OP），另一种是物料需求计划系统（material requireme
20、nt planning ，简称MRP），10) 订货点法：该法优点：简便、易于掌握，合适物料需求量和需求时间相对连续、稳定的生产过程。该法缺点：只能根据历史或预测的统计数据来确定物料的采购数量和实践，导致生产有一定的盲目性，从而造成库存积压。11) MRP有三个主要的输入部分：产品出产计划，物料清单和库存信息。12) 采购的作用体现在成本控制，生产，产品质量管理和新产品开发等方面。13) 企业采购的职能一般分为三个层次：1、企业的最高管理层，负责制定采购方针、正常和采购运行程序，授予采购部门权力和职责，评估采购绩效和决定主要投资决策；2、中层采购层，负责审核和批准供应商，确定于供应商的合作协议
21、，制定采购改进项目，实施合作开发项目等；3、运作执行层，负责按合同、协议和计划开具订单，跟踪采购物料的使用情况，协调收验货及退换货，跟踪供应商表现并向供应商反馈有关考评结果，各种发票及款项事宜等。14) 库存是指在转化过程中处于闲置状态的物料。15) 维护库存的重要原因在于以下几方面：1、可缩短客户订货的提前期；2、可起到稳定生产和供货的作用；3、可分担订货费用。16) 库存管理中经常进行周期盘点和ABC分析法对库存进行管理。17) 现代企业生产运作模式：1. 准时生产（just-in-time，简称JIT）2. 精益生产（Lean production，简称 LP）3. 敏捷制造（agile
22、 manufacturing，简称AM）4. 计算机集成制造系统（computer integrated manufacturing system，简称CIMS）18) 设备是指企业有形的固定资产，是企业可供长期使用，并在使用过程中基本保持原有实物形态，且价值在一定限额以上的劳动资料和其他物质资料的统称。19) 设备维修方式是指实现设备维修的形式，它经历了事后维修、预防性维修、生产维修、维护预防和设备综合管理等阶段。20) 全面生产维修制是在综合管理工程学的基础加以发展，提出了“三全”的核心概念。“三全”是指“全效益”、“全系统”和“全员参与”。21) 现代企业设备管理包括：研究与设计、选择与
23、购买、安装与调试、使用与维护、更新与改造五个具有时间序列特点的内容。22) 一般把前三个阶段称为设备的前期管理，后两个阶段称为设备的后期管理。23) 在组织设备安装时，应考虑的主要因素：1、设备的安装与生产工艺的要求相符合；2、方便工件的存放、运输和清理；3、满足空间的要求；4、满足设备安装、维修及操作安全方面的要求；5、满足动力供应和劳动保护的要求等。24) 设备维护是减少设备磨损，降低故障率的重要手段对于制药企业来讲，一般才采用三种设备维护方式：定期维修、视情维修和事后维修。25) 设备的更新有原型更新和新型更新两种方式。26) 设备的技术资料应有设备管理部门指定专人负责，设置档案室。新设
24、备移交使用时，要移交技术资料，整理归档。27) 设备的技术资料应进行分类、编号，做到统一规范，分类存档，建立目录等。28) 生产指令一般是由计划部门或物料部门下达给生产部门，生产指令的下达以批生产记录或批包装记录的发放为形式，批生产记录或批包装记录上应明确所要生产产品的名称、规格、代号、批量、批号等信息。29) 为了体现每批药品的可追溯性，药品的批号应具备专有性和唯一性，30) 名称、代号及批号是物料标识的三个最主要的组成部分。31) 采购部门必须从经质量部门批准的供应商采购所有的生产性物料，不得擅自变更供应商。32) 制药企业一般采用三色标志来区分生产性物料的状态。黄色标签标识物料的留检状态
25、；绿色标签表示物料的合格状态，可以用于生产；红色标签表示不合格的物料，禁止用于生产。33) 原辅料、包装材料的贮存、除了确保按规定的条件贮存外重点是要预防混淆和差错，因此需要符合下列原则要求：1、材料应分品种、规格、批号存放；2、各货位之间应保持一定间距，标明信息，并标明留检或合格状态；3、保证物料的贮存符合规定的条件，并有相关记录；4、标签、说明书应专库专人管理。34) 不合格物料系指质量部门判定的不符合质量标准或GMP规范的原辅料、包装材料、半成品或成品。35) 不合格物料处理的全过程应确保不合格物料不被误用于生产。36) 配料过程是按照品种的配方和批量，按规定的重量、体积或数量配比所有生
26、产涉及的物料。37) 配料步骤是生产工序的第一步，配料阶段的重点是保证物料的正确性和数量的准确性。38) 包装管理的主要内容：包装作业中的包装材料的管理；裸露产品污染的预防；预防操作人员接触裸露产品；有效清场。39) 混药/混批的防止措施：整个制造系统中都要贯穿着混药/混批的预防。（1）人员（所有人员定期接受培训）（2）设备（所有设备应易于清洗）（3）清场（在操作前对生产线进行检查，确保生产安全） 清场人员 清场的要求 清场内容 清场程序(4) 生产过程（生产过程中详细记录每一项数据及参数资料）(5) 返工 （返工包括重新加工、包装和重新贴签等）40) 返工过程分为化学返工和物理返工两种。大容
27、量注射剂由于剂型特殊，一般不允许返工。返工药品需经质量保证部门批准后，方可发放上市。41) 制药企业的生产管理文件可分为两类：一、指令类管理文件，包括生产工艺规程、岗位操作法等；二、记录类文件，包括批生产记录，仪器设备使用维护记录等42) 工艺规程是药品生产和质量控制中非常重要的文件，也是生产某种规格药品所需要原辅料、包装材料及半成品或成品的质量标准以及批生产处方、生产规程、作业方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。43) 标准操作规程，又称为岗位操作法，指规范所有管理行为和生产、检验等操作的规章制度和操作指南。44) 批生产记录可包括药品生产的全过程；有的也分别称为批生产记录、批包装
28、记录和批检验记录，这里的批生产记录仅指制剂成型的阶段。45) 药品生产必须有批生产记录，主要有2方面因素：A、确保整个药品生产过程处于受控状态；B、确保整个药品生产进程的可追溯性。46) 批生产记录是进行产品批评价的重要依据，也可作为企业质量追溯调查及质量改进的工具，又是药监管理部门检查以及药品质量投诉调查的重要依据。47) 人员卫生管理药品生产的洁净环境内，人员被认为是最大的污染源。1）健康要求要求工作人员身体健康，并定期进行检查。2）着装要求不同的洁净等级下，不同的着装要求。3）级区内人员的基本卫生、行为要求 洁净区不能佩戴饰物及使用相关物品等，不能直接接触药品。另外，还需要对洁净区域进行
29、表面微生物监测。48) 表面微生物监测是指监测设备或设备表面的微生物状况。对于平整的表面，可采用接触碟取样法。对于不规则的表面，可采用拭子擦拭法。49) 现代人力资源管理的内容包括：人力资源的吸引与选拔、评价、奖励及发展。50) 人力资源管理的流程包括：获取、维护和发展三个方面。51) 根据药品质量保证的要求，药品生产企业的人员应接收基本培训包括：GMP培训和岗位、操作技能培训。52) 新员工培训也叫入职培训，一般在新员工到岗后13个月内进行，内容包括6个方面。1）企业概况及基本管理制度，包括劳动纪律、行为准则等；2）GMP基本知识培训3）微生物学基础和个人卫生习惯的教育4）岗位培训5）岗位实
30、习6）产品知识培训第4章 质量管理1) 质量管理的发展经历了质量检验时代、统计质量控制阶段和全面质量管理阶段。2) 现代质量管理主要有以下几方面：（1）质量文化新世纪质量战略的基础要素（2）质量创新新世纪质量战略的关键要素（3）不断学习，方能赢得未来（4）科学的质量风险管理体系（5）通过财务指标反映质量绩效（6）顾客满意是质量活动的终结目标3) GMP的管理涉及所有与生产、质量有关的部门，GMP文件体系的组成人员也必须由这些部门的负责人组成。GMP文件的意义概况如下：1、明确质量保证系统的保证作用；2、对于外部质量审计或认证起证明或证据作用；3、用于重大质量事故的及时调查和行动；4、是质量改进
31、的原始依据。4) 管理文件是有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。5) 技术文件主要是根据开发或转让的产品全套资料和本组织具体的人员和设备设施，制定可操作的工艺规程、作业指导、中间过程控制标准，以及原辅料、包装材料和成品的规格标准与检验方法。6) 记录和表格是实际生产活动中用于记录执行管理文件、技术文件的结果，可以反映出生产活动中的很多信息情况。7) 填写记录和表格时应注意以下几点： 1、内容真实，记录及时。2、字迹清晰，不得任意涂改，有涂改需要签名。3、按表格内容填写完整，不得留有空格。4、操作者、复核者应填写全名。5、数据的修约采用舍进机会相同的修约原则。8) 体系也称系
32、统，是由一组有机联系、相互作用的要素所形成的具有特定结构和功能的整体。9) 管理体系是建立方针和目标并实现这些目标的系统。10) 质量管理体系是质量方面指挥和控制组织的管理体系，为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。11) 企业在建立质量管理体系时，必须考虑以下几个方面的问题。（1）企业管理层的领导和承诺（2）必须满足企业和客户的需要（3）必须考虑风险、成本和利益（4）必须结合本企业的情况（5）必须立足现在，展望未来，持续改进12) 制药企业质量管理体系的核心是实施GMP13) 在架构制药企业质量管理体系时应考虑以下原则
33、：1. 综合考虑和整合世界各国GMP的最新要求和发展趋势2. 实现对药品生产全过程的控制，从而保证药品质量3. 建立书面的政策和流程文件，对全过程进行记录4. 有适当的培训和记录，确保符合GMP和法律法规的要求5. 管理系统必须保护对质量管理体系的定期审核制度6. 建立纠偏和预防措施（CAPA），以保持与现行法规要求的一致性14) 药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制（QC）在内的全面的质量保证（QA）系统。15) 质量保证是一个广义的质量系统工程概念，它包含影响产品质量的所有单个因素（子系统）或综合因素。16) 质量保证是指为确保产品符合预定用途、所需质量要求的有组织的、有计划的全部活
34、动的总和。17) 药品生产质量保证系统应确定基本的9个方面（p139）。18) 药品生产企业实施GMP诸要素1. 管理层的职责2. 质量管理机构及职责3. 人员的培训4. 药品生产质量授权人制度5. 药品召回的管理6. 药品批评价和放行规程7. 偏差管理8. 质量投诉的管理9. 上市产品的稳定性考察10. 变更管理11. 供应商的确认和管理12. 实验室管理13. 参数放行19) 管理层的职责主要有以下7个方面：1、管理承诺2、质量政策3、质量计划4、资源管理5、内部沟通6、管理回顾7、外包活动的监控管理20) 召回办法要求企业是药品安全第一责任人。21) 制药企业在制定计划和组织实施时，应考
35、虑以下方面。 企业应立即成立药品召回管理小组，并明确各自的职责。 按照办法规定的调查内容及实际情况，制定调查方案，对可能的安全隐患进行彻底调查。 根据办法规定的评价内容及实际情况，对可能的安全隐患进行科学评价。 对收集的信息进行分析并综合考虑可能存在的安全隐患的药品的调查和评价结果，药品召回管理小组做出是否进行召回的决定及召回分级。 企业在做出召回决定后，应制定召回计划并组织实施。 召回的产品应单独存放在专库中，专人保管，以免混淆。 对召回计划、结果进行评估，决定是否重新召回。 召回完成后，应进行召回效果评价，并提交召回总结报告。 对召回过程有完整、详细的记录，并由管理部门保持。 企业需要经常
36、组织学习，并进行召回流程模拟。22) 偏差是指对批准的程序、指令或建立的标准的偏离。23) 根据偏差严重程度、对产品质量的影响及与法规不符合的程序进行分类：细小偏差、重大偏差和严重偏差。24) 质量投诉一般分为紧急投诉和非紧急投诉。紧急投诉也称为严重投诉，非紧急投诉称为重大投诉和轻微投诉。25) 依据考察目的不同，稳定性考察可分为:1）常规稳定性考察2）刚上市新品的稳定性考察3）特殊性考察。26) 稳定性考察的条件设计（1）考察条件（温度、湿度等范围）（2）考察项目（依据国家标准规定的所有项目进行）（3）考察批次和取样时间点 常规稳定性考察 特殊稳定性考察 新产品稳定性考察（4）稳定性考察时限
37、要求稳定性考察样品的检验通常在一个月内完成，若到期不能完成检验的，应充分说明理由并经QA评价批准。27) 趋势是一类典型的、随着时间变化的数据，可能是线性的也可能是非线性的。趋势分析最少每年一次，并做好报告。28) 变更管理又称为变更控制，是指有书面文件的控制程序，它规定指令性文件、设备、工艺、方法及系统等实施变更时，应当遵循的程序及与此相关的文件的管理。29) 变更管理程序通常应包括以下步骤：（1）提出变更申请（2）变更的审核（3）批准变更申请（4）完成确认试验（5）批准变更的实施（6）变更实施的跟踪30) 供应商的确认和管理主要可分为供应商的筛选、供应商审计、供应商优化业绩这三个步骤。31
38、) GMP对制药企业实验室管理的基本要求包括：1. 实验区域与生产区域分离；2. 具备满足实验要求的检测仪器和设备，并定期校验合格；3. 受过专业培训并拥有资质的实验室人员；4. 合格 的试剂和对照品；5. 验证并批准的检验方法；6. 标准化的操作流程；7. 及时、准备、可追溯的实验记录和结果计算。32) 实施参数放行的意义1）实施参数放行是GMP发展与技术进步的必然结果，体现以过程控制为重点的基本思想。2）实施参数放行将全面提高无菌产品生产企业生产和质量保证体系、验证、过程监控水平。3）实施参数放行是向管理要效益的重要途径。33) 通过实施参数放行，从而建立更科学、更全面、更严格的质量保证体
39、系来保证药品的质量，确保产品的安全性。34) 企业开展GMP自检要求：1）自检员队伍及资质要求2）GMP自检计划制定3）自检实施程序4）实施整改措施5）自检年度总结35) 质量管理体系通常分为内部审核和外部审核，也分为第一方审核、第二方审核和第三方审核。36) 制药企业面临的挑战：1）产业同构化严重，整体运行效率较低。2）经济一体化后，竞争越来越激烈。3）研发新药周期延长，费用增加，市场变化快。4）制药企业普遍面临降价压力。5）法规环境日益严格。6）客户要求和期望越来越高。7）由于产品缺陷或不符合要求而付出的代价昂贵。37) 质量改进对制药企业的现实意义：1）质量持续改进才能源源不断满足客户的
40、需求。2）由于产品缺陷或不符合要求而造成的代价是巨大的。3）产品质量和服务质量将是进入市场的基本条件，市场竞争更是质量竞争。4）质量改进需要全员参与。38) 质量改进的管理必须注意以下四个关键：1、管理层的决心和支持；2、核心骨干队伍的建设和培养；3、让每个员工参与到改进活动中；4、对结果的测量和评定。第5章 验 证1. 不同的GMP版本对验证的定义有不同的表述，但都包含验证的四个基本要素：一是验证文件；二是验证对象；三是验证结果；四是验证活动。2. 验证有4大类：前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。其中前验证是最全面、最复杂的一种验证，包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认及产品验证5
41、个阶段。3. 实施验证的好处：1）满足GMP的要求，提供高质量保证；2）及时纠正偏差，提高企业管理水平；3）减少对中间体和成品的全面深入检验的依赖性；4）提高生产效率，降低生产成本和企业投资风险等。4. 验证的原则要求1）验证起到强化GMP的作用，并按照预定的规程进行；2）验证结果和结论应有记录；3）采用新的生产处方或方法前，应验证其对常规生产的适应性；4）验证应能证明，使用指定物料和设备时，预定的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量要求的产品；5）生产工艺的重大变更，预期相关的都要进行验证；6）关键的工艺和规程应定期进行再验证，确保其仍可达到预期的效果。5. 前验证（prospective v
42、alidation）系指一项工艺、一个产品、一个处方、一个设备、一个系统或一种材料在投入使用前，证明确实能达到预期结果的有文件证明的质量活动。6. 前验证的组织实施一般包括：1 设计确认（design qualification，DQ）；2 安装确认（instalation qualification，IQ）；3 运行确认（operation qualification，OQ）；4 性能确认（performance qualification，PQ）；5 产品验证（product，validation，PV）；7. 运行确认（OQ）是通过按草拟的SOP进行单机或系统地试验（试车），以提供文件证
43、明设施、设备或系统的各项技术参数能达到设定要求。 8. 运行确认应注意以下各点：1、计量器具检定/校准2、功能测试 3、试验或测试4、操作规程及培训9. 性能确认（PQ）是为了证明设施、设备或系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。 10. 同步验证（concurrent validation） 是指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得数据来建立文件化证据，以证明工艺确实达到预计要求的验证。11. 回顾性（retrospective validation） 是指以历史数据的统计分析为基础，得出结论，旨在证实生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。12.
44、采用回顾性实验应具备的必要条件:1）有足够的连续批次的合格数据。2）检验方法经过验证，结构可以用数值表示并可统计分析。3）有完整的批记录、并符合GMP要求及偏差的分析说明。4）工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。13. 回顾性验证包括下列几点：1）收集充分的原始数据资料及相关记录文件。2）制定具体的验证方案。3）回顾性分析和总结，提出建议、得出结论，出具报告。4）批准结论（由相关负责人审查和批准回顾性验证报告）。14. 回顾性验证和同步验证一般适用于非无菌工艺的验证，两者可以结合适用。15. 根据再验证的原则，再验证分为3种类型：1）法规要求的强制性再验证。2）发生变更时的改变性再验证
45、。3）定期再验证。16. 实施验证需要注意以下几个问题：（1）验证前培训 （2）做好验证准备 （3）按批准的验证方案进行验证 （4）做好验证记录 （5）注意偏差处理 17. 确定验证合格标准的前提条件有三条：（1）现实性；（2）可验证性 ；（3）安全性 18. 验证文件（validation documentation）是实施验证的指导性文件，是验证活动的基础和依据，同时也是完成验证，确立生产运行各种标准的客观证据。19. 验证文件主要包括：1 验证总计划（验证规划，validation master plan）2 验证计划（validation plan）3 验证方案（validation protocol）4 验证原始记录、5 验证报告（validation report）6 验证小结（validation summary）7 项目验证总结8 相关文档或资料等。20. 验证总计划，又称作验证规划。一般包括如下内容：1）项目概述 2）目标及合格标准 3）组织机构及其职责 4）原则要求5）范围 6）相关文件 7）进度计划 8）附录 21. 清洗就是从设备、容器、管道等系统清除残留物，保存清洁状态的国内各异过程，以保证它们能够安全、卫生地用于下一步的产品生产。