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1、论返工与重新加工的GMP管理 作者 王素敏 梁 毅摘要目的：对药品生产企业返工和重新加工等相关问题提出处理原则和解决方案。方法：对返工和重新加工的涵义进行辨析和界定，对两者如何进行管理及其规范管理的深层次含义进行探讨。结论与结论：返工与重新加工在实际生产过程中会对产品质量产生一定的影响，必须纳入GMP，进行规范化管理。关键词 返工 重新加工 GMP 质量管理在药品的生产过程中，返工与重新加工等情况时有发生。如何区分返工（reprocessing）与重新加工（reworking），如何进行规范的返工与重新加工，确保药品质量，降低产品质量风险，获得药品监督管理部门和客户的认可，是摆在我国药品生产企
2、业面前一个重要且紧迫的问题。再者，我国现行的药品生产质量管理规范（1998年版）中对此也没有直接的标准要求，这就给药品生产企业处理相关问题带来一定的难度和困惑。本文就此问题进行相应的探讨。1 返工和重新加工的涵义辨析长期以来，国内医药行业对返工、重新加工等的内涵一直存在着不同的看法和争议。在发达国家或有影响力的有关国际组织的GMP中，或多或少地有返工或重新加工的内容。比较有权威的人用药品注册技术要求国际协调会（以下简称ICH）在其技术要求类文件Q7A（活性药物成分（API）的GMP指南）中，对于返工（reprocessing）的定义是：将不符合标准或规格的一个中间产品或原料药返回生产工段，按规
3、定的生产工艺中的某一步骤或其它适当的化学或物理处理步骤（如结晶、蒸馏、过滤、层析、研磨等）重新处理；对于重新加工的定义则是：将不符合规定标准的中间产品或原料药采用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接受的中间产品或原料药(如使用不同的溶剂再结晶)。比较发现，以上两个定义的区别在于，对不合格中间体或原料药的再加工，这一过程“是否不同于规定的生产工艺”，一个或者数个生产工艺规程范围内的加工工艺过程被重复用于一批中间产品或者原料药的加工，那么返工就发生了（工艺规程规定的重复除外）；如果对不合格品采取的加工措施不在工艺规程的规定之内，就应该被视为重新加工。对于药品制剂生产，美国的c
4、GMP关于制剂产品的规定中，没有提及重新加工，只阐明了对返工的要求；欧盟制剂GMP也极少提及重新加工，而对返工做了较大篇幅的论述，且相关条款在涉及到此类问题时，大多从质量风险管理角度出发进行论述并做出要求。制剂的生产与原料药和中间体的生产相比较，允许发生偏差的范围更小，质量的风险更大。因此，不难看出发达国家和有关国际组织的GMP区别对待返工和重新加工的目的是辨别、防止药品生产过程中的质量风险，区分标准是药品生产过程与规定的生产工艺规程的偏离程度，偏离程度越大，潜在的质量风险就越大。一般来说，重新加工的偏离程度要大于返工，其质量风险也大于返工。2 工艺验证与返工和重新加工工艺验证用于证实某一工艺
5、过程能够始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，其目的是考查药品生产工艺的重现性、稳定性；工艺参数设计的合理性、准确性；生产过程控制方法与手段的可靠性；设施、设备与物料的适用性；产品质量的均一性、稳定性1。按照其与正式生产的先后顺序，验证可分为前验证、同步验证、回顾验证和再验证，各国或地区、组织的GMP都规定，用于药品生产的工艺需要经过严格规范的工艺验证，因为工艺验证不仅能证明生产工艺与生产环境和生产线结合良好且能够持续稳定地生产出合格的产品，而且完善的工艺验证是良好的评估和控制风险的手段。返工所采用的工艺过程必定是经过事前的工艺验证的，是在一定程度上可行的；而重新加工所用的工艺，从企业
6、具体生产实际来看，一般情况下没有经过事前的工艺验证，而是在生产过程中临时做出的，没有非常充分的证据证明该处理方法确实能够始终如一地生产出品质稳定的合格的产品。从质量管理的原理出发，没有经过规范验证的工艺过程产生的产品质量风险的概率是比较高的，这也是欧美的制剂GMP慎言重新加工的原因。从发达国家药品生产企业和国内外资药品生产企业的生产实际来看，对于原料药或中间产品，多数批次的产品所经历的工艺与生产工艺规程相符，少数批次需要经历工艺规程列明范围内的返工工艺，极少数批次发生较大偏差，而需要临时制订个别处理方案，进行重新加工。对于制剂，对不合格产品、退货和尾料的首选处理措施是销毁，而不是重新加工，即使
7、是进行重新加工也只限于更换外包装工序2。 3 规范处理返工和重新加工的原则随着医药科技的迅猛发展，医药产品在生产工艺上也向着多样、复杂、多变等方向发展，不同的原料药、不同的制剂产品的质量特性也千差万别，现实生产中返工和重新加工发生时的情况多种多样。返工与重新加工存在的理由就是降低成本，节约资源和减少浪费，但对于药品生产而言，确保产品质量，尽可能降低质量风险是第一位的，为此，药品生产企业在处理返工与重新加工问题时应遵循以下原则。3.1 预防在先无论是进行返工还是重新加工，都是因为之前的操作环节相对于生产工艺运行的正常结果发生了偏差，这样会带来产品的质量风险，而且处理这类问题会给企业造成生产成本的
8、上升，因此应该首先考虑防范措施。引起这类偏差的原因可以分为三种：一是与生产企业相关的硬件水平有关，这主要是受到设施设备及其系统本身性能、生产线内在的稳定性的限制。设备选型不够恰当、日常维护不当、性能参数漂移严重等原因都有可能导致企业的返工或重新加工的发生率超出正常的范围。针对问题原因，应做好设备的设计确认、安装确认、性能确认和运行确认，规范设备设施的日常保养维护。二是与工艺规程本身的优良程度有关。工艺开发阶段应同时进行前验证，前验证应该达到改进工艺的目的，正式生产之初应该进行同步验证，同步验证意在全面考查工艺与生产线结合的情况。我国药品生产企业部分获批品种没有严格经历这两步过程，加之正式生产后
9、回顾性验证又不充分，所以这些企业对自己产品的工艺稳定性掌控不足，没有返工和重新加工正常发生率的相关数据。对于这种情况，企业应该尽快健全和规范相关的验证工作，改进生产工艺。三是与生产企业日常操作的规范性有关。员工的质量意识淡漠，接受的培训不充分，日常操作随意性强，质量管理部门不认真履行监督职能，最终都会增加返工和重新加工的发生率。对此，企业应该多向员工灌输质量意识，做好监督工作。3.2 制定相应文件GMP文件是药品生产企业生产质量管理的依据和管理结果的规范化体现，它应该涵盖企业生产质量活动的各个方面，返工和重新加工既然作为企业生产活动的一部分，就应该对其进行标准的规范化管理。针对具体产品的具体工
10、艺，制定涉及到此类问题的管理文件，它至少应考虑到以下问题：针对该产品的返工或者重新加工的可能有哪些？某个工艺步骤在什么情况下可以进行返工或者重新加工？返工或者重新加工过程中有没有增加控制或检验措施？进行返工和重新加工后的产品按照哪个标准检验或者控制，这个标准是否能够全面地体现内在的质量？返工或重新加工有记录吗？以上这些问题必须形成标准化的管理规程和相应的记录，便于质量改进和追溯。3.3 区别对待根据目前我国药品生产企业的水平和条件，完全避免返工和重新加工几乎是不可能的。产品进行返工和重新加工带来的质量风险是不同的，再者，即使返工产品是通过原工艺路线，也和正常产品一次性通过工艺路线存在差别，质量
11、风险也是不一样的。企业在制订此类GMP文件的时候，应该充分关注具体产品的质量特性、具体产品经历的加工过程的特点，必要的时候按照风险标准对企业内部进行的返工和重新加工进行分级，每级适用于不同的风险控制措施。返工和重新加工，尤其是重新加工应当由生产管理部门和质量管理部门对其方案进行评估，必要时还要进行详尽的同步验证、回顾性验证和再验证，在此基础上分别建立返工和重新加工规程。在实施的过程中，应当有针对性地采取控制措施；对于经历了返工和重新加工的产品，应该有针对性地增加检验项目，格外关注杂质和稳定性的情况。此外，必要时对问题批次前后批次的质量状况也应该予以调查和关注。4 尾料和退货的处理尾料和退货是药
12、品生产企业生产中遇到较多的与返工和重新加工相关的两个问题。尾料是指药品生产企业在生产过程中，由于生产设备的限制，一批正常生产、符合各项中间控制质量标准的产品在某一特定生产工段无法全部加工完的剩余产品，如压片机料斗内少量的剩余颗粒，如继续压片，则片重和片重差异无法控制在规定限度内2。药品生产企业的退货指下游加工者、经销者或使用者由于各种原因退回的产品（也有可能是半成品）。处理好这两类问题对药品生产企业相当重要。4.1 尾料的处理 对于原料药企业，尾料一般是以该企业最终产品的形式存在。在我国，由于不少医药中间体或原料药生产企业在厂房设施和设备建设过程中就没有经过准确测算和验证，再加上产品不断更换，
13、批的定义混乱，各个工艺环节硬件的生产能力不能很好匹配，导致混批操作过多，各步骤尾料出现频繁。对于尾料的处理，我国的GMP没有规定，Q7A允许多个批次形成的尾料混合在一起作为新的一批产品，但是前提是每一批产品都是合格的，且不能将尾料简单地合并成一个批，而是必须按制定的工艺规程返回“总混”工序进行返工，尾料混合形成的批次的有效期以最早生产的一批为准。而对于制剂的生产，以成品形式存在的尾料可以做“合箱”处理，但要建立“合箱”规程与记录。以中间产品存在的尾料，如压片机料斗余料较少时，不能保证片重差异合格，通常希望放入下一批次进行返工。鉴于制剂生产的复杂性，如果要进行返工应注意以下几个问题：一是这些尾料
14、务必符合中间产品的控制标准；二是前一批次的物料生产的产品符合质量标准；三是被工艺验证证明是可行的；四是这些尾料进入返工前的储存状态应该受到控制并达到标准。如果不能满足这些条件，尾料应作销毁处理。4.2 退货的处理退货相对于尾料出现的情况较少，但是一旦遇到退货，企业可能承受较大的损失，即便如此，药品生产企业在对待此类问题时也应该谨慎客观。原料药企业遇到退货时，首先应该以储存合格产品的条件把退货产品封存起来，然后对其在离开本企业后到被封存之前这段时间内的储存和运输状况进行调查，如果客观认定期间的储存和运输会对产品的内在质量造成负面影响，则作销毁处理；如果根据调查的结果确认没有受到负面影响，而且有足
15、够证据证明对退货产品在一定范围内实施返工或者重新加工（如纯度不够，可以再返回精制工序）不会对质量产生负面的影响，则可以考虑返工或者重新加工。对于制剂产品，如确认被退回时无内在质量问题，除重新销售之外，可接受的重新利用方式仅限于外包装的更换。5 结语通过以上的讨论可以看出，返工与重新加工有共性也有差别，两者在一定程度上都是对正常生产工艺的偏离，这种“偏离”的出现都源于药品生产企业生产过程中的偏差。实行返工和重新加工需要根据潜在风险的大小增加充足的评估和控制措施。实际情况中，药品生产企业遇到的相关情况千差万别，一方面需要遵循一定的处理原则，另一方面应该充分关注各自具体的过程，毕竟最了解产品质量特性和工艺特点的还是企业自身。总之，药品生产企业应该采取客观严谨的态度处理相关情况，科学合理地解决问题，保证消费者的用药安全。参考文献 1 梁毅.药品生产企业GMP实务M.北京:军事医学科学出版社,2004:112-127.2 颛孙燕,刘伟强,张 华,等.国内制药企业返工和尾料回收情况的调研及探讨J.中国医药工业杂志,2007, 38(7):A71-A78.