2012乳腺癌内科治疗进展.ppt

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1、20122012年乳腺癌内科治疗进展年乳腺癌内科治疗进展 贾存东贾存东新疆医科大学肿瘤医院内三科新疆医科大学肿瘤医院内三科Cancer from breastvFrom duct and lobuleInvasive ductal carcinoma(IDC)Invasive lobular carcinomavOthersFrom stroma:sarcoma(Phyllodes)Squamous cell carcinomaLymphomaNormal BreastvA.Breast Duct System vB.Lobules vC.Breast Duct System vD.Nippl

2、e vE.Fat vF.Chest Muscle vG.Ribs vA.Cells lining duct vB.Basement membrane vC.Open central duct Invasive ductal carcinoma(IDC)vA.Breast Duct System vB.Lobules vC.Breast Duct System vD.Nipple vE.Fat vF.Chest Muscle vG.Ribs vA.Cells lining duct vB.Cancer cells,breaking through the basement membrane vC

3、.Basement membrane Ductal carcinoma in situ(DCIS)vA.Breast Duct System vB.Lobules vC.Breast Duct System vD.Nipple vE.Fat vF.Chest Muscle vG.Ribs vA.Cells lining duct vB.Extra cancer like cells,but aaacontained within duct vC.Intact basement membrane vD.Open central duct Invasive lobular carcinoma(IL

4、C)vA.Breast Duct System vB.Lobules vC.Breast Duct System vD.Nipple vE.Fat vF.Chest Muscle vG.Ribs vA.Cells lining lobule vB.Cancer cells,breaking through the basement membrane.vC.Basement membrane 全球乳腺癌发病概况v乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤2002年年,全全球球约约1,151,298新新发发乳乳腺腺癌癌病病例例被被确确诊诊；410,712人人死死于于乳乳腺腺癌

5、癌（每每小时因乳腺癌死亡小时因乳腺癌死亡48人）人）Breast Carcinoma WorldwideJemal et al.CA Cancer J Clin.2011;61:69中国乳腺癌发病概况v每年约有每年约有20多万新发乳腺癌病例多万新发乳腺癌病例2002年全国乳腺癌年龄标化发病率年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率；死亡率:5.5/100,000v发病率：城市发病率：城市农村农村v高发年龄段：高发年龄段：4550岁岁京津沪乳腺癌发病率增长趋势（每100,000人）上海北京天津80年代*21.522.421.290年代*30.127.825.52000年*56

6、.243.842.25*李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26*乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位 首都医药 2005，7：36-8 乳腺癌的乳腺癌的概述概述 乳乳腺腺癌癌是是一一种种全全身身性性的的疾疾病病，即即使使早早期期乳乳腺腺癌癌也也可可能能出出现现全全身身播播散散。因因此此，手手术术范范围围逐逐步步缩缩小，全身治疗越来越受到重视。小，全身治疗越来越受到重视。乳腺癌的发病原因乳腺癌的发病原因v遗传因素遗传因素（5-10%为遗传性）为遗传性）40%遗传性乳腺癌由遗传性乳腺癌由BRCA1和和BRCA2突变引起。突变引起。v乳腺暴露在雌激素的

7、时间延长乳腺暴露在雌激素的时间延长初潮早，绝经晚，绝经后长时间补充雌激素初潮早，绝经晚，绝经后长时间补充雌激素拒绝生育，哺乳，初产年龄拒绝生育，哺乳，初产年龄35岁岁肥胖肥胖高脂饮食高脂饮食v环境因素环境因素接触放射物质，化学致癌物质等。接触放射物质，化学致癌物质等。How Do We Assess Risk in Breast Cancer Patients?ClassicPathologicalCriteriaOncotype DXNewtoolsintheGenomicEraAgeTumor SizeLymph Node StatusER/PRHER2Tumor GradeAdjuvan

8、t!Computer-based model乳腺癌的分型乳腺癌的分型Genomics of Breast Cancer:Breast Cancer is NOT One Disease!LuminalLuminalSubtypeASubtypeALuminalLuminalSubtypeBSubtypeBHER-2+HER-2+BasalBasalSubtypeSubtypeNormalNormalBreastlikeBreastlikeSorlieetal,ProcNatlAcadSci100:8418,2003Sorlieetal,ProcNatlAcadSci100:8418,2003S

9、ubtypesvarywithSubtypesvarywithrespectto:respectto:LikelihoodofLikelihoodofrecurrencerecurrence SitesofSitesofmetastasesmetastases ResponsetoResponsetotreatmenttreatmentFigure 1a.Sorlie T,Tibshirani R,Parker J,et al:Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data se

10、ts.Proc Natl Acad Sci U S A 100:8418-23,2003Sotiriou,C.etal.NEJM,2009.LuminalALuminalBHER2+Basal-likeIntrinsicBreastCancerSubtypesdescribedbyPerouetal.ExpressamountsOfluminalcyto-Keratins&geneticMarkersofluminalEpithelialcellsofNormaltissueExpresslevelsofEGFR,c-kit,&growthfactorslikehepatocytegrowth

11、factorandIGFSubtypes and PrognosisSorlie T et al,PNAS 2001The 21-gene Recurrence Score:Oncotype DXLevelsofGeneExpressionDetermineRecurrenceScore21-gene assay=16 outcome-related genes+5 reference genesHigherexpressionlevelsof“favorable”genes=RSHigherexpressionlevelsof“unfavorable”genes=RSAriskscoreis

12、calculatedfrom0-100CutoffpointschosenbasedonResultsofNSABPtrialB-20Sparano,J&Paik,S.JCO,2008.ProspectiveValidationStudyof21-GeneAssayAnalyzed tumor blocks of 668 patients on NSABP trial B-14 study that were randomized to tamoxifenRS was significantly correlated with relapse free interval&OS(p0.001)R

13、ate of distant recurrence at 10 years:Low risk 6.8%Intermediate risk 14.3%High risk 30.5%(similar risk to LN+patients)Nodistantrecurrence(lowrisk)=93.2%Nodistantrecurrence(highrisk)=69.5%p0.001Paik,S.JCO,2004.RecurrenceScore403530252015105005101520253035404550RecurrenceScoreRateofDistantRecurrenceat

14、10years95%C.I.RecurrenceRateLowRS18Rec.Rate=6.8%C.I.=4.0%-9.6%IntermediateRS18-31Rec.Rate=14.3%C.I.=8.3%-20.3%HighRS 31Rec.Rate=30.5%C.I.=23.6%-37.4%PaikS.et al.N Engl J Med 2004;351:2817-26OtherEndPointsRSpredicteddistantrecurrenceindependentofage&tumorsizeThelikelihoodofdistantrecurrencecontinuous

15、lyastheRSMultivariateCoxAnalysisDistantRecurrenceasaFunctionofRSPaik,S.JCO,2004.Kaplan-MeierPlotsforDistantRecurrenceAll patientsLow Risk RS 18Intermediate Risk RS 18-30High Risk RS 3188%60%92.2%87.7%Paik,S.JCO,2006.乳癌的综合治疗治疗手段乳癌的综合治疗治疗手段放射治疗放射治疗外科手术外科手术内分泌治疗内分泌治疗化学治疗化学治疗分子靶向治疗分子靶向治疗各期乳腺癌治疗原则vI期：手术治

16、疗（改良根治或保乳手术），目期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗疗vII期：先手术，术后化疗，选择性放疗。期：先手术，术后化疗，选择性放疗。vIII期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。疗。以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗束后给予内分泌治疗vIV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗一、乳腺癌化学药物治疗Outcomes of Adjuvant Chemotherapy

17、in Breast CancerWalgrenetal.JCO2005;23:7342-7349卫生部卫生部 医政司医政司乳腺癌的术后辅助化疗乳腺癌的术后辅助化疗v适应症：适应症：v（1）腋淋巴结阳性）腋淋巴结阳性v（2）淋巴结转移数目较少（）淋巴结转移数目较少（1-3个）的绝经后患者，如果具个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、有受体阳性、HER-2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级阴性、肿瘤较小、肿瘤分级级等其他级等其他多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，可多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，可考虑单用内分泌治疗。否则应考虑辅助化疗。考虑单用内分泌治疗。否则应考虑辅助化疗。

18、v（3 3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（年龄有高危复发风险因素的患者（年龄352 cm、淋巴结阳性、激素受体阴性、HER2阳性、以及组织学分级为3级。1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的进展乳腺癌辅助化疗的进展 v非蒽环类的联合化疗CMF,CMFVPv含蒽环类方案含蒽环类方案联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF序贯和替代治疗(Milan A&B)剂量强度,剂量密度,HDCTv紫杉类紫杉类(泰素泰素/多西他赛多西他赛)序贯治疗:A T C or AC T 联合化疗:TA,

19、TACv生物反应调节剂生物反应调节剂(曲妥珠单抗曲妥珠单抗)与化疗策略结合表表1乳腺癌术后复发风险的分组乳腺癌术后复发风险的分组危险度危险度判别要点判别要点转移淋巴结转移淋巴结其他其他低度低度阴性阴性同时具备以下同时具备以下5条条:pT2cm,；病理病理分级为分级为1级；级；未侵犯肿瘤周围血管；未侵犯肿瘤周围血管；无无Her-2/neu基因过度表达或扩增；基因过度表达或扩增；年龄年龄35岁岁中度中度并具备以下并具备以下5条至少具备条至少具备1条条:pT2cm；病理分级病理分级23级；级；有肿瘤有肿瘤周围血管侵犯；周围血管侵犯；Her-2/neu基因过基因过度表达或扩增；度表达或扩增；年龄年龄3

20、5岁岁13个阳性个阳性无无Her-2过度表达和扩增过度表达和扩增高度高度Her-2过度表达和扩增。过度表达和扩增。4个阳性个阳性危险级危险级ER/PgR阳性阳性内分泌治疗反应不确定内分泌治疗反应不确定ER和和PgR阴性阴性低危低危内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗不适用内分泌治疗不适用内分泌治疗中危中危单用内分泌治疗或化疗单用内分泌治疗或化疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗高危高危化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗内分泌治内分泌治化疗化疗2005.St.Gallen表表2乳腺癌术后全身辅助治疗的选择乳腺癌术后全身辅助治疗的选择浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌常用的术后辅

21、助化疗方案常用的术后辅助化疗方案不含曲妥珠单抗的化疗方案不含曲妥珠单抗的化疗方案(所有所有1类类)：推荐辅助化疗方案推荐辅助化疗方案TAC (多西他赛多西他赛/多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)密集密集AC（之后使用紫杉醇每两周一次）（之后使用紫杉醇每两周一次）AC(多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)之后每周使用紫杉醇之后每周使用紫杉醇TC（多西他赛多西他赛/环磷酰胺）环磷酰胺）AC（多柔比星多柔比星/环磷酰胺）环磷酰胺）其他方案其他方案FAC/CAF(氟尿嘧啶氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)FEC/CEF（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶/表柔比星表柔比星/环磷酰胺）环磷酰胺）CMF（环

22、磷酰胺（环磷酰胺/甲氨蝶呤甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）氟尿嘧啶）AC后每三周使用一次紫杉醇后每三周使用一次紫杉醇AC后每三周使用一次多西他赛后每三周使用一次多西他赛EC（表柔比星（表柔比星/环磷酰胺）环磷酰胺）ATC(多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)，每，每两周方案两周方案，同时非格司亭支持，同时非格司亭支持FECT含曲妥珠单抗的化疗方案（所有含曲妥珠单抗的化疗方案（所有1类）：类）：推荐辅助治疗方案推荐辅助治疗方案ACT同时加曲妥珠单抗（多柔比星同时加曲妥珠单抗（多柔比星/环磷酰胺序贯紫环磷酰胺序贯紫杉醇杉醇+曲妥珠单抗）曲妥珠单抗）TCH(多西他赛，卡陪他滨，曲妥珠单

23、抗多西他赛，卡陪他滨，曲妥珠单抗)其他辅助治疗方案其他辅助治疗方案多西他赛多西他赛+曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗序贯FEC化疗后继续使用曲妥珠单抗化疗后继续使用曲妥珠单抗AC后序贯使用多西他赛后序贯使用多西他赛+曲妥珠单抗曲妥珠单抗新辅助治疗新辅助治疗T+曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗序贯CEF+曲妥珠单抗曲妥珠单抗CMF方案方案l环磷酰胺环磷酰胺500mg/m2IVd1,d8l氨甲喋呤氨甲喋呤50mg/m2IVd1,d8l5-FU500mg/m2IVd1,d828天为天为1个周期，共个周期，共6个周期个周期AC方案方案l多柔比星多柔比星60mg/m2IVd1l环磷酰胺环磷酰胺600mg/m2IVd12

24、1天为天为1个周期，共个周期，共4个周期个周期CE方案方案l表柔比星表柔比星100mg/m2IVd1l环磷酰胺环磷酰胺600mg/m2IVd121天为天为1个周期，共个周期，共46个周期个周期CAF方案方案l环磷酰胺环磷酰胺500mg/m2IVdll5-FU500mg/m2IVd1,d8l多柔比星多柔比星50mg/m2IVdl28天为天为1个周期，共个周期，共6个周期个周期FEC方案方案-1l环磷酰胺环磷酰胺500mg/m2IVd1l表柔比星表柔比星60mg/m2IVd1,d8l5-FU500mg/m2IVd1,d828天为天为1个周期，共个周期，共6个周期个周期FEC方案方案-2l环磷酰胺环

25、磷酰胺500mg/m2dll表柔比星表柔比星100mg/m2IVd1l5-FU500mg/m2IVd1,d821天为天为1个周期，共个周期，共6个周期个周期TAC方案方案l多西他赛多西他赛 75 mg/m2 IV dll多柔比星多柔比星 50 mg/m2 IV dll环磷酰胺环磷酰胺 500 mg/m2 IV dl 21天为天为1个周期，共个周期，共6个周期个周期 (所有周期均用所有周期均用G-CSF支持支持)TC方案方案l多西他赛多西他赛 75 mg/m2 IV dll环磷酰胺环磷酰胺 600 mg/m2 IV dl 21天为天为1个周期，共个周期，共4个周期个周期浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌术

26、后辅助化疗的代表方案术后辅助化疗的代表方案乳腺癌乳腺癌术后辅助化疗的时机术后辅助化疗的时机 最好术后先作化疗。其理由是：最好术后先作化疗。其理由是：乳乳腺腺癌癌是是容容易易转转移移的的疾疾病病，早早期期可可有有亚亚临临床床灶灶的的转转移移，因因而而早期给予化疗可能杀灭或清除亚临床型的转移灶。早期给予化疗可能杀灭或清除亚临床型的转移灶。在在原原发发肿肿瘤瘤切切除除后后，若若有有微微小小转转移移灶灶，由由于于负负反反馈馈作作用用，使使静静止止期期细细胞胞迅迅速速进进入入增增殖殖周周期期，此此时时对对化化疗疗最最为为敏敏感感，因因而而术后辅助化疗宜及早开始。术后辅助化疗宜及早开始。先先放放疗疗后后化

27、化疗疗，因因放放疗疗后后的的纤纤维维化化引引起起血血管管闭闭塞塞,使使化化疗疗药药物很难进入，疗效较差。物很难进入，疗效较差。手手术术和和放放疗疗均均为为局局部部治治疗疗手手段段，若若手手术术后后先先行行放放疗疗，则则延延误误全身治疗的时间，不能有效地防止全身转移。全身治疗的时间，不能有效地防止全身转移。乳腺癌新辅助化学治疗乳腺癌新辅助化学治疗 1982 1982年年FreiFrei提出新辅助化疗的概念。一般是在提出新辅助化疗的概念。一般是在手术前给予手术前给予2 24 4周期化疗，以后再手术或放疗。周期化疗，以后再手术或放疗。乳腺癌乳腺癌新辅助化疗优点新辅助化疗优点1.1.化化疗疗后后临临床

28、床和和病病理理上上的的反反应应情情况况可可判判断断预预后后，并并为为进进一一步选择合适的治疗方法提供依据。步选择合适的治疗方法提供依据。2.2.降降低低肿肿瘤瘤细细胞胞的的活活力力，减减少少远远处处播播散散的的机机会会。新新辅辅助助化化疗疗的的最最大大缺缺点点是是，如如果果治治疗疗无无效效，则则可可能能延延误误患患者者的的手手术治疗时间。缩小肿瘤，便于手术。术治疗时间。缩小肿瘤，便于手术。3.3.虽虽然然新新辅辅助助化化疗疗的的初初步步结结果果令令人人鼓鼓舞舞，但但尚尚无无严严格格的的前前瞻性随机分组研究。瞻性随机分组研究。4.4.消灭微小转移灶。消灭微小转移灶。5.5.有可能防止耐药细胞株的

29、形成。有可能防止耐药细胞株的形成。卫生部卫生部 医政司医政司乳腺癌的新辅助化疗乳腺癌的新辅助化疗v适应症：适应症：v（1）临床分期为）临床分期为AA（不含（不含T3N1M0T3N1M0）、）、BB 、CC 。v（2）临床分期为）临床分期为AA、BB、AA（仅（仅T3N1M0T3N1M0），除了肿瘤），除了肿瘤大小外，符合保乳手术的其他适应症。大小外，符合保乳手术的其他适应症。卫生部卫生部 医政司医政司乳腺癌的新辅助化疗乳腺癌的新辅助化疗v化疗方案：化疗方案：v（1）蒽环类方案：）蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FECv（2）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方

30、案:A(E)T、TACv（3）蒽环类与紫杉类药物序贯方案：）蒽环类与紫杉类药物序贯方案：ACTv（4）其他可能对乳腺癌有效的化疗方案）其他可能对乳腺癌有效的化疗方案v（5）HER-2阳性患者化疗时可考虑联合曲妥珠单抗阳性患者化疗时可考虑联合曲妥珠单抗卫生部卫生部 医政司医政司乳腺癌的新辅助化疗乳腺癌的新辅助化疗v注意事项：注意事项：v（1）化疗前必须对乳腺原发灶行空心针活检以明确病理及）化疗前必须对乳腺原发灶行空心针活检以明确病理及免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断。免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断。v（2）明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗）明确病理组织学诊断后实施

31、新辅助化疗v（3）不建议）不建议期患者选择新辅助化疗期患者选择新辅助化疗v（4）一般周期数为）一般周期数为4-8周期周期卫生部卫生部 医政司医政司乳腺癌的新辅助化疗乳腺癌的新辅助化疗v注意事项：注意事项：v（5）应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋淋巴）应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋淋巴结转移灶疗效，按结转移灶疗效，按RICIST或或WHO评价疗效。评价疗效。v（6）无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其）无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其他全身治疗措施（更改化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）。他全身治疗措施（更改化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）。卫生部卫生

32、部 医政司医政司乳腺癌的新辅助化疗乳腺癌的新辅助化疗v注意事项：注意事项：v（7）新辅助化疗后根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺）新辅助化疗后根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术。癌改良根治术或保留乳房手术。v（8）术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及）术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。术后病理检查结果确定治疗方案。有保乳意向空芯针活检肿瘤，为将来的手术治疗进行瘤床定位临床腋窝淋巴结阴性患者需考虑前哨淋巴结活检临床腋窝淋巴结阳性则考虑空芯针活检或细针穿刺检测；如细针穿刺或/空芯针活检结果阴性则考虑前哨淋巴结检测术前化疗

33、（绝经后的激素受体阳性患者可考虑单用内分泌治疗）治疗34周期后未缓解或疾病进展部分缓解，无法行肿块切除术部分缓解，可行肿块切除术或完全缓解无保乳意向见I期和II期乳腺癌的局部治疗考 虑 全乳切除考 虑 改变 化 疗方案见 全 乳切 除 流程图见保乳手术流程图治疗34周期后未缓解或疾病进展部分缓解，无法行肿块切除术完全缓解或部分缓解，可行肿块切除术浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌IIA/IIB/IIIA期术前化疗指南期术前化疗指南注：此处注：此处IIIA仅仅包括包括T3,NI,M0复发或转移性乳癌治疗复发或转移性乳癌治疗目的：提高患者生活质量、延长患者生存时间。目的：提高患者生活质量、延长患者生存时间。

34、v治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗。考虑手术或放射治疗。首选单药首选单药l蒽环类蒽环类多柔比星多柔比星表柔比星表柔比星脂质体多柔比星脂质体多柔比星l紫杉类紫杉类紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛白蛋白结合的紫杉醇白蛋白结合的紫杉醇l抗代谢药抗代谢药卡培他滨卡培他滨吉西他滨吉西他滨l微管蛋白抑制剂微管蛋白抑制剂长春瑞滨长春瑞滨其他可选药物其他可选药物l顺铂顺铂l环磷酰胺环磷酰胺l鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙(口服口服)l长春花碱长春花碱l氟尿嘧啶持续静滴氟尿嘧啶持续静滴l米托蒽醌米托蒽醌l伊沙匹隆伊沙匹隆推荐单药联合贝伐单抗推荐单药联合贝伐单抗l紫

35、杉醇紫杉醇首选联合用药方案首选联合用药方案CMF(环磷酰胺环磷酰胺/氨甲蝶呤氨甲蝶呤/氟尿嘧啶氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)FEC/CEF(环磷酰胺环磷酰胺/表柔比星表柔比星/氟尿嘧啶氟尿嘧啶)AC(多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)EC(表柔比星表柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)AT(多柔比星多柔比星/多西他赛，多柔比星多西他赛，多柔比星/紫杉醇紫杉醇)GT(吉西他滨吉西他滨/紫杉醇紫杉醇)XT(卡培他滨卡培他滨/多西他赛多西他赛)其他可选联合用药方案其他可选联合用药方案伊沙匹隆伊沙匹隆+卡培他滨卡培他滨推荐用于推荐用于HER2阳性的方案阳性的方

36、案曲妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合l紫杉醇紫杉醇 卡培他滨卡培他滨l多西他赛多西他赛l长春瑞滨长春瑞滨l卡培他滨卡培他滨推荐用于曲妥珠单抗推荐用于曲妥珠单抗HER2阳性的方案阳性的方案l拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨l曲妥珠单抗曲妥珠单抗+其他一线治疗药物其他一线治疗药物l曲妥珠单抗曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨l曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼(非细胞毒性治疗非细胞毒性治疗)浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌复发或转移性乳腺癌首选化疗方案复发或转移性乳腺癌首选化疗方案二、乳腺癌内分泌内分泌治疗治疗起源，19世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽Mr.Thomas Beatsonv开展的卵巢切除术超过其在柳叶

37、刀杂志上所报告的v报告了30%的缓解率乳腺癌乳腺癌内分泌治疗内分泌治疗 各种内分泌药物的不仅疗效有所差别，而其副作用差别各种内分泌药物的不仅疗效有所差别，而其副作用差别明显。例如，新一代芳香化酶抑制剂来曲唑的副作用明显明显。例如，新一代芳香化酶抑制剂来曲唑的副作用明显低于第一代药物低于第一代药物AGAG。内分泌治疗的疗效与受体状况明显相关内分泌治疗的疗效与受体状况明显相关。ERER与与PRPR均阳性均阳性者有效率为者有效率为60607070，ERER或或PRPR阳性为阳性为3030左右，两者均左右，两者均阴性一有效率小于阴性一有效率小于1010。乳癌内分泌药物特点乳癌内分泌药物特点 1.ER1

38、.ER阳性患者，单用疗效与化疗相当。阳性患者，单用疗效与化疗相当。2.2.治治疗疗毒毒副副反反应应较较轻轻、较较少少，易易于于长长期期辅辅助助治治疗疗和和巩巩固治疗。固治疗。3.3.患者的生活质量较高。患者的生活质量较高。肿瘤的内分泌治疗中，乳癌是研究得最早，也是最有成效的。肿瘤的内分泌治疗中，乳癌是研究得最早，也是最有成效的。乳癌内分泌治疗的历史，可以追溯到乳癌内分泌治疗的历史，可以追溯到100100多年前，其发展过程多年前，其发展过程如下：如下：内分泌治疗发展过程：内分泌治疗发展过程：18961896年年 卵巢切除术卵巢切除术19221922年年 放疗卵巢去势放疗卵巢去势19391939年

39、年 雄性激素雄性激素19441944年年 人工合成雌激素人工合成雌激素19511951年年 孕激素孕激素19521952年年 脑垂体放疗脑垂体放疗19531953年年 肾上腺切除肾上腺切除/下丘脑切除下丘脑切除 19711971年年 雌激素受体（雌激素受体（ERER）19731973年年 三苯氧胺三苯氧胺19811981年年 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗作用机理作用机理下丘脑下丘脑 垂垂 体体 卵巢卵巢（绝经前）（绝经前）LHRH雄雄 激激 素素LHLHFSHFSH戈舍瑞林戈舍瑞林 肾上腺肾上腺 （绝经后）（绝经后）芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雌雌 激激 素素三

40、苯氧胺三苯氧胺芳香化酶芳香化酶激素对乳腺的作用激素对乳腺的作用乳腺癌内分泌治疗的主要药物乳腺癌内分泌治疗的主要药物1 1、雄性激素类、雄性激素类2 2、抗雌激素类、抗雌激素类 三苯氧胺（三苯氧胺（TamoxifenTamoxifen,TAM,TAM,他莫昔芬他莫昔芬),),氟维司群氟维司群3 3、孕激素、孕激素4 4、LHLHRHRH类似物类似物 戈舌瑞林戈舌瑞林(goserrlingoserrlin,诺雷德诺雷德 ZoladexZoladex）5 5、芳香化酶抑制剂、芳香化酶抑制剂（1 1）氨鲁米特（氨基导眠能）氨鲁米特（氨基导眠能,AG,AG）（2 2）兰他隆（）兰他隆（LentaronL

41、entaron）（3 3）瑞宁德）瑞宁德(ArimidexArimidex）,依西美坦依西美坦（Exemestane),来曲唑（来曲唑（LetrozoleLetrozole）2011 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险EBCTCG.Lancet 2011;378:771-784.复发(N=10645)(100%ER+,44%N+,51%化疗)乳腺癌死亡(N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%复发率

42、(%)33.1%乳腺癌死亡率(%)RR=0.61;95%CI=0.57-0.65Log-rank 2p0.00001RR=0.70;95%CI=0.64-0.75Log-rank 2p0.00001对照组他莫昔芬5年组+13.2%+9.2%激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素1995年 St.Gallen全球专家共识他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物Goldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:1441-1445.其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阴性其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阳性多年来St.Gallen全球专家共识对他莫昔

43、芬的推荐与变化1998St.Gallen全球专家共识2001St.Gallen全球专家共识2003St.Gallen全球专家共识20052011St.Gallen全球专家共识绝经前绝经后推荐的内分泌治疗药物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推荐用于无法接受他莫昔芬治疗的患者他莫昔芬AIGoldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1601-1608.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2001;19:3817-3827.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2003;21:3357-3365.G

44、oldhirsch A,et al.Ann Oncol 2005;16:15691583.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2007;18:1133-1144.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.2012NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗1.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.2.NC

45、CN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2008年第一版.3.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.2012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题v他莫昔芬不良反应的预防与处理子宫内膜癌、肺栓

46、塞、卒中v预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物CYP 450 2D6基因表型v他莫昔芬耐药后的治疗策略后续内分泌治疗药物的选择Chlebowski R,et al.Breast 2009;18(s2):s1-s11.戈舍瑞林成为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要选择戈舍瑞林ICI118,630促黄体激素释放激素激动剂LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调LHRH受体促性腺激素(FSH+LH)多年来St.Gallen全球专家共识对LHRHa的推荐与变化年份说明或推荐2001年轻的激素受体阳性女性单纯辅助化疗是不够的，可能的原因是化疗无法有效地抑制该年龄段女性的卵巢功能；内分泌治疗，包括

47、GnRHa与他莫昔芬至少与化疗等效2003药物取代手术成为首选的去势方法在绝经后激素受体阳性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合或不联合他莫昔芬至少与单纯CMF化疗的疗效相当在患者接受化疗的情况下，他莫昔芬联合GnRHa较GnRHa单药更有效对于淋巴结阴性患者，CMF后序贯戈舍瑞林好于单纯CMF或戈舍瑞林单药2005绝经前激素受体敏感型/未知型患者，无论低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治疗2009他莫昔芬或他莫昔芬联合卵巢功能抑制是标准的准的内分泌治疗2011他莫昔芬单药或联合卵巢功能抑制是合理的合理的选择Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2001;19:381

48、7-3827.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2003;21:3357-3365.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2005;16:15691583.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.从2005年开始NCCN乳腺癌临床实践指南LHRHa用于绝经前乳腺癌1.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast C

49、ancer v.1.2005.2.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.3.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.LHRHa在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题v卵巢功能抑制的作用？vLHRHa的最佳用药时间？vLHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？患者：放疗后8个月内仍维持绝经前状态，或接受他莫昔芬单药治疗足够分层接受化疗未接受化疗他莫昔芬5年OFS+他莫昔芬5年OFS+依西

50、美坦5年OFS(卵巢功能抑制)=曲普瑞林5年，卵巢切除术或卵巢放疗SOFT*IBCSG 24-02,BIG 2-02 绝经前，ER 和/或 PgR10%R*将于2013/2014年报告ATACIES031BIG1.98TAMOXIFENAIPLACEBOARNOITAMA-17NSABPB33EXEM027TEAMEXEMAI在辅助治疗中的研究设计在辅助治疗中的研究设计多年来St.Gallen全球专家共识对AI的推荐与变化年份说明或推荐2003ASCO技术评估报告推荐推荐AI只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，专家组也支持这一立场2005ASCO技术评估更新版总结认为